CN111116477A - 多拉米胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多拉米胺的合成工艺。相对于现有合成工艺路线的反应步骤均在10步以上，本路线反应步数少，每步反应产率高并且操作简便，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种抗肿瘤药物多拉米胺的合成工艺。
背景技术
***癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，2018年全世界约有120万男性被诊断患有***癌，358000人死于该疾病。多拉米胺(Darolutamide)是一种非甾体雄激素受体(AR)拮抗剂，具有独特的化学结构，可以与受体高亲和力结合，具有强烈的拮抗活性，从而抑制受体功能和***癌细胞的生长。2019年7月30日，美国FDA批准BAYER HEALTHCARE公司的多拉米胺片剂(口服，规格300MG，商品名NUBEQA)上市，用于治疗非转移性去势抵抗性***癌。
多拉米胺的分子量为398.85，分子式为C19H19ClN6O2。其结构式如式I所示化合物：
目前多拉米胺的合成工艺仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备多拉米胺的方法。相对于现有合成路线的反应步骤均在10步以上，本路线反应步数少，每步反应产率高并且操作简便，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物多拉米胺的合成工艺方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式7所示化合物与(Boc)2O接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式8所示化合物与(COCl)2接触，以便获得式5所示化合物；
(4)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物，使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与NaBH4接触，以便获得式I所示化合物多拉米胺，
发明人发现，利用本发明的该方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物，其经过氨基保护、卤代反应、酰胺反应、再次卤代反应和NaBH4还原共5步反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物～式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物～式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式7所示化合物、三乙胺、(Boc)2O的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式7所示化合物、三乙胺、(Boc)2O接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌中的二氯甲烷中加入化合物7、三乙胺，缓慢滴加(Boc)2O，升温至40℃下搅拌反应2h。加入10％的柠檬酸溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得式2所示化合物。由此，可以提升化合物7、三乙胺、(Boc)2O接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式7所示化合物、三乙胺、(Boc)2O的摩尔比为1:3:2.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌中的二氯甲烷(30mL)中加入化合物7(2.0g,14.5mmol)、三乙胺(4.4g,43.5mmol)，缓慢滴加(Boc)2O(7.0g,31.9mmol)，升温至40℃下搅拌反应2h。加入10％的柠檬酸溶液(10mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物4.6g，为式2所示化合物，收率92.5％，直接用于下一步。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物1、化合物2、DIPEA的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物1、化合物2、DIPEA接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向DCM中加入化合物1、化合物2、DIPEA，保持在室温搅拌。加入10％的柠檬酸溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。由此，可以提升化合物1、化合物2、DIPEA接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物1、化合物2、DIPEA的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1～2)，优选化合物1、化合物2、DIPEA的摩尔比为1:1:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，化合物1、化合物2、DIPEA接触搅拌的反应时间为3～4h，由此，可以提升化合物1、化合物2、DIPEA接触的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：0℃搅拌下，向DCM(200mL)中加入化合物1(20.4g,0.1mol)、化合物2(33.8g,0.1mol)、DIPEA(15.5g,0.12mol)，保持在室温搅拌3h。加入10％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式3所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物8与(COCl)2的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物8与(COCl)2接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃时，N2保护下，向二氯甲烷中加入化合物8，再滴加干燥的DMF适量，缓慢滴加入(COCl)2，氮气保护下室温下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物8与(COCl)2的摩尔比为1:(2～11)，优选化合物8与(COCl)2的摩尔比为1:10。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃时，N2保护下，向二氯甲烷(15mL)中加入化合物8(1.4g,9.1mmol)，再滴加干燥的DMF适量(2滴)，缓慢滴加入(COCl)2(11.56g,91mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物。式5所示化合物可溶于适量的干燥二氯甲烷中，待用。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式3所示化合物与盐酸的接触方式，以及化合物4、DIPEA、与化合物5的接触方式并不受特别限制。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃下，向化合物3中加入浓度为4M盐酸的二氧六环溶液，室温下搅拌反应1h，减压浓缩得化合物4，化合物4无需纯化，冷却至室温，加入适量DCM搅拌，再保持在0℃下，向化合物4的DCM中，加入DIPEA、化合物5的DCM溶液(化合物5用适量DCM溶解)，搅拌反应3h，反应液加入饱和NaHCO3溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式6所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，化合物3、DIPEA、化合物5的摩尔比为1:3:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(5～30):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃向化合物3(4.0g,8.68mmol)中加入浓度为4M的二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌反应1h，减压浓缩得化合物4(化合物4无需纯化，可直接作为制备化合物6的原料)，冷却至室温，加入DCM(30mL)搅拌，再保持在0℃下，向化合物4的DCM中，加入DIPEA(3.37g,26.0mmol)、化合物5(1.5g,8.68mmol)的DCM溶液(化合物5用适量DCM溶解)，搅拌反应3h，反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式6所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物6与NaBH4的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物6与NaBH4接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：向EtOH中加入化合物6，缓慢加入NaBH4，室温搅拌反应。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液，混合液常温浓缩后加入DCM溶液萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物6与NaBH4的摩尔比为1:(1.1～1.5)，优选化合物6与NaBH4的摩尔比为1:1.3。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述柱层析采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂洗脱。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(4.92g,0.13mmol)，室温搅拌反应3h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物。
根据本发明的实施例，式I所示化合物多拉米胺的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的多拉米胺的合成工艺，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物，其经过氨基保护、卤代反应、酰胺反应、再次卤代反应和NaBH4还原共5步反应合成目标分子多拉米胺。相对于现有合成路线的反应步骤均在10步以上，本路线反应步数少，每步反应产率高并且操作简便，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
向搅拌中的二氯甲烷(30mL)中加入化合物7(2.0g,14.5mmol)、三乙胺(4.4g,43.5mmol)，缓慢滴加(Boc)2O(7.0g,31.9mmol)，升温至40℃下搅拌反应2h。加入10％的柠檬酸溶液(10mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物4.6g，为式2所示化合物，收率93.8％，直接用于下一步。
LC-MS(APCI):m/z＝388.3(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
0℃搅拌下，向DCM(200mL)中加入化合物1(20.4g,0.1mol)、化合物2(33.8g,0.1mol)、DIPEA(15.5g,0.12mol)，保持在室温搅拌3h。加入10％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式3所示化合物，得量41.5g，收率90.0％。
LC-MS(APCI):m/z＝461.4(M+1)+。
实施例3式3所示化合物的合成
0℃搅拌下，向DCM(200mL)中加入化合物1(20.4g,0.1mol)、化合物2(37.2g,0.11mol)、DIPEA(12.9g,0.1mol)，保持在室温搅拌3.5h。加入10％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得得式3所示化合物，得量39.3g，收率85.3％。
实施例4式3所示化合物的合成
0℃搅拌下，向DCM(200mL)中加入化合物1(20.4g,0.1mol)、化合物2(44.0g,0.13mol)、DIPEA(25.8g,0.2mol)，保持在室温搅拌4h。加入10％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为20:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得得式3所示化合物，得量40.3g，收率87.5％。
实施例5式5所示化合物的合成
0℃时，N2保护下，向二氯甲烷(15mL)中加入化合物8(1.4g,9.1mmol)，再滴加干燥的DMF(2滴)，缓慢滴加入(COCl)2(11.56g,91mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物。可将式5所示化合物溶于适量的干燥二氯甲烷中，待用。
实施例6式5所示化合物的合成
0℃时，N2保护下，向二氯甲烷(15mL)中加入化合物8(1.4g,9.1mmol)，再滴加干燥的DMF(2滴)，缓慢滴加入(COCl)2(2.31g,18.2mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物，将式5所示化合物溶于适量的干燥二氯甲烷中，待用。
实施例7式5所示化合物的合成
0℃时，N2保护下，向二氯甲烷(15mL)中加入化合物8(1.4g,9.1mmol)，再滴加干燥的DMF(2滴)，缓慢滴加入(COCl)2(12.7g,100mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物，将式5所示化合物溶于适量的干燥二氯甲烷中，待用。
实施例8式6所示化合物的合成
0℃向化合物3(4.0g,8.68mmol)中加入浓度为4M盐酸的二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌反应1h，减压浓缩得化合物4(化合物4无需纯化，可直接作为制备化合物6的原料)，冷却至室温，加入DCM(30mL)搅拌，再保持在0℃下，向化合物4的DCM中，加入DIPEA(3.37g,26.0mmol)、化合物5(1.5g,8.68mmol)的DCM溶液(化合物5用适量DCM溶解)，搅拌反应3h，反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式6所示化合物，得量3.0g，收率87.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝397.3(M+1)+。
实施例9式I所示化合物多拉米胺的合成
0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(4.92g,0.13mmol)，室温搅拌反应3h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物，得量31.7g，收率79.5％，HPLC纯度99.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝399.4(M+1)+。
实施例10式I所示化合物的合成
0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(3.78g,0.1mmol)，室温搅拌反应3h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物，得量25.0g，收率62.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例11式I所示化合物的合成
0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(6.8g,0.18mmol)，室温搅拌反应3.5h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物，得量32.1g，收率80.2％，HPLC纯度99.0％。
实施例12式I所示化合物的合成
0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(4.16g,0.11mmol)，室温搅拌反应3h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物，得量31.1g，收率78.0％，HPLC纯度99.4％。
实施例13式I所示化合物的合成
0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(7.56g,0.2mmol)，室温搅拌反应4h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物，得量30.0g，收率75.2％，HPLC纯度98.3％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种多拉米胺的合成工艺，其特征在于，包括：
(1)使式7所示化合物与(Boc)2O接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式8所示化合物与(COCl)2接触，以便获得式5所示化合物；
(4)使式3所示化合物与盐酸接触，以便获得式4所示化合物，使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与NaBH4接触，以便获得式I所示化合物多拉米胺，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌中的二氯甲烷中加入化合物7、三乙胺，缓慢滴加(Boc)2O，升温至40℃下搅拌反应2h。加入10％的柠檬酸溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得式2所示化合物；
任选地，在步骤(1)中，式7所示化合物、三乙胺、(Boc)2O的摩尔比为1:3:2.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向DCM中加入化合物1、化合物2、DIPEA，保持在室温搅拌。加入10％的柠檬酸溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物；
任选地，在步骤(2)中，化合物1、化合物2、DIPEA的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1～2)，优选化合物1、化合物2、DIPEA的摩尔比为1:1:1.2；
任选地，在步骤(2)中，化合物1、化合物2、DIPEA接触搅拌的反应时间为3～4h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃时，N2保护下，向二氯甲烷中加入化合物8，再滴加干燥的DMF适量，缓慢滴加入(COCl)2，氮气保护下室温下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物8与(COCl)2的摩尔比为1:(2～11)，优选化合物8与(COCl)2的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃下，向化合物3中加入浓度为4M盐酸的二氧六环溶液，室温下搅拌反应1h，减压浓缩得化合物4，化合物4无需纯化，冷却至室温，加入适量DCM搅拌，再保持在0℃下，向化合物4的DCM中，加入DIPEA、化合物5的DCM溶液(化合物5用适量DCM溶解)，搅拌反应3h，反应液加入饱和NaHCO3溶液洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式6所示化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，化合物3、DIPEA、化合物5的摩尔比为1:3:1。
任选地，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(5～30):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，包括如下步骤：向EtOH中加入化合物6，缓慢加入NaBH4，室温搅拌反应。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液，混合液常温浓缩后加入DCM溶液萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，化合物6与NaBH4的摩尔比为1:(1.1～1.5)，优选化合物6与NaBH4的摩尔比为1:1.3。
任选地，在步骤(5)中，所述柱层析采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂洗脱。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：向搅拌中的二氯甲烷(30mL)中加入化合物7(2.0g,14.5mmol)、三乙胺(4.4g,43.5mmol)，缓慢滴加(Boc)2O(7.0g,31.9mmol)，升温至40℃下搅拌反应2h，加入10％的柠檬酸溶液(10mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得褐色油状物4.6g，为式2所示化合物，收率92.5％，直接用于下一步；
所述在步骤(2)中，包括如下步骤：0℃搅拌下，向DCM(200mL)中加入化合物1(20.4g,0.1mol)、化合物2(33.8g,0.1mol)、DIPEA(15.5g,0.12mol)，保持在室温搅拌3h，加入10％的柠檬酸溶液(100mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式3所示化合物；
所述在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃时，N2保护下，向二氯甲烷(15mL)中加入化合物8(1.4g,9.1mmol)，再滴加干燥的DMF适量(2滴)，缓慢滴加入(COCl)2(11.56g,91mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂及多余的(COCl)2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得到式5所示化合物；
所述在步骤(4)中，包括如下步骤：0℃向化合物3(4.0g,8.68mmol)中加入浓度为4M的二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌反应1h，减压浓缩得化合物4(化合物4无需纯化，可直接作为制备化合物6的原料)，冷却至室温，加入DCM(30mL)搅拌，再保持在0℃下，向化合物4的DCM中，加入DIPEA(3.37g,26.0mmol)、化合物5(1.5g,8.68mmol)的DCM溶液(化合物5用适量DCM溶解)，搅拌反应3h，反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂)纯化得式6所示化合物；
所述在步骤(5)中，包括如下步骤：0℃下，向EtOH(400mL)中加入化合物6(39.7g,0.1mmol)，缓慢加入NaBH4(4.92g,0.13mmol)，室温搅拌反应3h。反应液冷却至0℃后缓慢滴加10％的NaHCO3溶液(160mL)，混合液常温浓缩后加入DCM溶液(450mL)萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(采用体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂)纯化得式I所示化合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN113861115A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-31 | 浙江师范大学 | 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US8921378B2 (en) * | 2011-04-21 | 2014-12-30 | Orion Corporation | Androgen receptor modulating carboxamides |
| CN107428695A (zh) * | 2015-04-09 | 2017-12-01 | 奥赖恩公司 | 用于制备雄激素受体拮抗剂及其中间体的方法 |
| CN110590668A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-12-20 | 江苏君若医药有限公司 | N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法 |
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