CN113288917A - 一种垂体后叶提取液的制备方法 - Google Patents

一种垂体后叶提取液的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，取垂体后叶原液，进行粗滤，得滤出端溶液，为溶液1；将溶液1采用截留分子量为10KD～150KD的滤膜进行超滤，控制溶液1流速为20～60升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；将溶液3继续进行超滤，重复该操作多次，取滤出端溶液，为溶液4；合并溶液2和溶液4，得垂体后叶提取液；本申请除杂效果好，活性成分收率高，产物安全性高，工艺简单。

Description

一种垂体后叶提取液的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种垂体后叶提取液的制备方法。
背景技术
垂体后叶注射液的关键原料是垂体后叶素，由动物脑垂体后叶中提取的水溶性成分，内含升压素(抗利尿激素)和缩宫素(催产素)。升压素能直接收缩小动脉及毛细血管(尤其对内脏血管)，可降低门静脉压和肺循环压力，有利于血管破裂处血栓形成而止血；还能使肾小管和集合管对水分的重吸收增加。催产素小剂量可增强子宫的节律性收缩，大剂量可引起子宫的强直性收缩，使子宫肌层内血管受压迫而起到止血的作用。
垂体后叶提取液即为垂体后叶注射液的原料，在提取垂体后叶中活性成分时，会同时提取出一些分子量较大的有关物质，这些高分子量杂质在药物中无治疗作用，可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害，因此去除此类高分子量杂质尤其关键。
CN201510215900.2公开了一种垂体后叶激素的纯化方法。该方法包括下述步骤：
(1)将垂体后叶激素原液与缓冲液混合，所述的缓冲液的pH值为3.0～5.0；
(2)采用超滤膜进行超滤，收集截留液；
(3)将截留液用水稀释，加入酸调节溶液pH值至1.0～2.0；
(4)采用超滤膜进行反超滤，收集超出液，即可。
该专利除杂的原理是通过加入酸，是蛋白质变性沉淀，然后过滤去除；该方法可以去除垂体后叶提取液中高分子量杂质，制得的产品纯度高，但需进行两次超滤，生产成本较高，生产耗时较长，且需要添加酸调节溶液，在生产过程中引入了新的物质，不利于注射液的质量控制。
CN201510782736.3公开了一种垂体后叶注射液的生产工艺，涉及除杂的工艺主要是将前期得到的提取液用筒式超滤器分两步超滤，滤得垂体后叶溶液，分装保存。其中第一步超滤膜的孔径为0.4-0.5μm的滤膜超滤；第二步超滤膜的孔径为0.2-0.3μm的滤膜超滤；处理后的滤液的保存温度为0-10℃。该方法通过超滤进行除杂，但是孔径较大，除杂效果较差。
为了去除高分子量杂质，目前主要采用透析、凝胶层析或超滤技术，其中通过透析技术得到的垂体后叶提取液浓度大幅度下降，收率较低，且生产周期长，效率低；凝胶层析技术对于高分子量物质和活性成分的分离效果较差，且载量小，成本高，不适合于工业化生产；而超滤技术利用活性成分与杂质之间的分子量差异较大，可有效分离活性成分和高分子量杂质。CN201510215900.2公开的一种垂体后叶激素的纯化方法使用超滤技术解决了高分子量物质问题，但该方法需进行两次超滤，生产成本较高，生产耗时较长，且需要添加酸调节溶液，在生产过程中引入了新的物质，不利于注射液的质量控制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种垂体后叶提取液的制备方法，除杂效果好，活性成分收率高，产物安全性高，工艺简单。
本发明的内容包括一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
取垂体后叶原液，进行粗滤，得滤出端溶液，为溶液1；
将溶液1采用截留分子量为10KD～150KD的滤膜进行超滤，控制溶液1流速为20～60升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
将溶液3继续进行超滤，重复该操作多次，取滤出端溶液，为溶液4；
合并溶液2和溶液4，得垂体后叶提取液。
优选的，粗滤的滤膜孔径为0.2～1.0微米。
优选的，溶液3继续进行超滤，超滤的滤膜的截留分子量为10KD～150KD，流速为20～60升/(平方米·小时)。优选的，对溶液3进行超滤的步骤同对溶液1进行超滤的步骤相同。
优选的，对溶液1或溶液3进行超滤的滤膜为截留分子量为30KD～100KD的滤膜，
优选的，对溶液1或溶液3进行超滤的流速为30～50升/(平方米·小时)。
优选的，溶液1或溶液3采用截留分子量为10KD～20KD的滤膜进行超滤，流速为20～30升/(平方米·小时)。
优选的，溶液3进行超滤的次数为至少5次，更优选的，溶液3进行超滤的次数为5～30，更优选的，溶液3进行超滤的次数为10-20次。
优选的，溶液3继续进行超滤时，在溶液3中加入缓冲液；优选的，质量浓度为0.05％～0.5％的醋酸溶液，优选为质量浓度为0.1％的醋酸溶液。
所述的垂体后叶原液可为本领域常规使用的各种垂体后叶原液，可以采用CN201510215900.2公开的方法，即通过下述步骤制得：脑垂体丙酮浸泡→剥取后叶丙酮浸泡→干燥→粉碎→丙酮处理→干燥→粉碎→酸提取→活性炭脱色→过滤→得垂体后叶原液，本发明的垂体后叶原液为湖南康普制药有限公司提供。
超滤滤膜的材质为聚醚砜或再生纤维素，优选再生纤维素。不同材质滤膜会对垂体后叶提取液中的活性成分(升压素、缩宫素)产生吸附，再生纤维素的吸附性较低。
本发明的有益效果是，采用超滤膜对垂体后叶原液进行超滤，使得高分子量杂质被截留在滤膜内，小分子的活性成分可透过滤膜，收集滤出端的提取液，其高分子量杂质基本可被去除。最后采用一定浓度的缓冲液对不能透过滤膜的提取液进行多次稀释、反超滤，可将90％以上活性成分收集到滤出端。
垂体后叶提取液中的活性成分和高分子量杂质的结构中均有多个氢键，在水中可能形成非共价键导致团聚，而这些团聚，特别是高分子量杂质与活性成分之间的团聚会显著影响超滤效果，故需要通过使用一些手段使高分子量杂质和活性成分之间的非共价键断裂，达到分离纯化的效果。为了去除这种团聚现象，现有技术一般采取加入酸、碱液或者高温处理的方式以使其变性的方式破坏团聚。申请人经初步研究发现，超滤过程中水流的冲击力对于这些非共价键的破坏有一定效果，且此方法不会影响药物本身的稳定性和安全性，成本低、生产可行性高，故超滤过程的提取液的流速、滤膜承受的压力、滤膜材质和孔径的筛选均为该项目的重点研究内容。本发明的原理是通过利用超滤过程中水流的冲击力使高分子量杂质和活性成分分离，从而超滤去除。本发明采用1次超滤方式去除高分子量物质，且在除杂过程中不添加任何其他物质，安全可靠，生产可行性高。
通过研究发现，高分子量杂质与活性成分形成的共价键断裂，主要和流速以及超滤的孔径大小有关，流速过低，药液通过滤膜产生的冲击力太小，不能使高分子量杂质与活性成分形成的共价键断裂，导致去除高分子量杂质时，活性成分随之一同被超滤滤膜截留，产生收率很低；流速过高的话，滤膜过滤的前后压差会增大，有导致滤膜破裂的风险。滤膜孔径越大，为了满足活性成分和杂质分离的最低要求，需要的流速也越大；孔径越小，为了满足活性成分和杂质分离的最低要求，流速相对也越小。
本申请的工艺可行性高，操作简单，能耗低；采用冲击力的方式将杂质与活性成分分离，未添加酸性物质等，得到的制剂安全性更高；杂质水平低，通过该方式可完全去除高分子量物质，且通过多次冲洗截留端溶液，使90％以上活性成分均通过滤膜，收率较高。
具体实施方式
实施例1
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用1.0微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为50KD～100KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为30升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作10次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
实施例2
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.2微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为30KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为20升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作20次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
实施例3
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.8微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为100KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为50升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作15次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
实施例4
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.65微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为10KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为25升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作30次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
实施例5
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.45微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为50KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为60升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作25次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
对比例1
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶提取液，加入醋酸钠-醋酸缓冲液(pH值为3-5)，搅拌混匀。
(2)采用截留分子量为2KDa的超滤膜进行超滤，收集截留液，待超出液体积达到垂体后叶超滤起始体积的90％时，停止超滤。
(3)准确量取(2)中溶液200ml，按照5倍体积加入纯化水，采用2M HCl调节样品pH值至2.0。
(4)采用截留分子量为5KDa的超滤膜，对(3)溶液进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，收集超出液，待超出液体积达到垂体后叶超滤起始体积的90％时，停止超滤。
对比例2
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用2.0微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为5KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为60升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作30次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
对比例3
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.65微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为200KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为40升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作20次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
对比例4
一种垂体后叶提取液的制备方法，包括如下步骤，
(1)取垂体后叶原液，采用0.45微米滤膜进行粗滤，取滤出端溶液，为溶液1；
(2)将溶液1采用截留分子量为50KD的滤膜进行超滤，控制滤出端药液流速为10升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
(3)称量溶液3体积，在溶液3中加入等体积缓冲液(质量浓度为0.1％的醋酸溶液)继续进行超滤(超滤步骤同步骤(2))，重复该操作15次，取滤出端溶液，为溶液4。
(4)合并溶液2和溶液4，即得垂体后叶提取液。
对上述实施例和对比例样品的高分子量杂质水平和活性成分收率，结果如下表1所示：
表1不同组别杂质和有效成分收率表
Figure BDA0003062333830000061
高分子量物质采用中国药典2020年版，分子排阻色谱法测定。
分别取核糖核酸酶A(分子量13700)对照品、人胰岛素(分子量5808)对照品、胸腺法新(分子量3108)对照品、生长抑素(分子量1638)对照品各1支，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含1mg的溶液，作为分子量对照溶液。
以亲水改性硅胶为填充剂(TSKgelG2000SWXL柱)；以三氟乙酸-乙腈-水(0.5∶350∶650)为流动相；检测波长为214nm；进样体积20μ1。精密量取垂体后叶提取液，注入液相色谱仪，按面积归一化法计算样品高分子量物质含量。
通过表1可知，实施例4、5的产物收率明显高于其他实施例，说明流速和超滤膜的孔径需要满足较好的匹配关系，才能实现较好的产物收率。
通过对比例1和实施例的数据可以看出，采用常规的超滤方法，产物的收率并不理想，这是因为虽然其有效的去除了高分子量杂质，但是被截留的物质中还含有大量的活性成分，其并没有被有效提取。
从实施例4和对比例2的分析可以看出，即使滤膜的质量好，可以承受在较小孔径时，较高流速的冲击，但是其收率并不理想，其可能的原因为通过水流冲击，可以将一部分活性成分(分子量约1KD)和高分子量杂质分离，但活性成分自身也会有一定的团聚，如果膜的孔径过小，活性成分很难通过。
从对比例3可以看出，采用高截留分子量的滤膜，较高流速进行超滤时，有可能会漏掉高分子量杂质，使其进入产物中.比较实施例4和对比例3可以看出，对比例3虽然具有较高流速，但是由于超滤膜的孔径较大，水流对连接键的冲击较少，难以有效的分离高分子量杂质和活性成分。
从实施例5和对比例4的分析可以看出，在50KD滤膜的情况下，流速为60升/(平方米·小时)时，明显高于较低流速时。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，包括如下步骤，
取垂体后叶原液，进行粗滤，得滤出端溶液，为溶液1；
将溶液1采用截留分子量为10KD～150KD的滤膜进行超滤，控制溶液1流速为20～60升/(平方米·小时)，取滤出端溶液，为溶液2，截留端溶液为溶液3；
将溶液3继续进行超滤，重复该操作多次，取滤出端溶液，为溶液4；
合并溶液2和溶液4，得垂体后叶提取液。
2.如权利要求1所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，粗滤的滤膜孔径为0.2～1.0微米。
3.如权利要求1所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，溶液3继续进行超滤，超滤的滤膜的截留分子量为10KD～150KD，流速为20～60升/(平方米·小时)。
4.如权利要求1所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，对溶液1或溶液3进行超滤的滤膜为截留分子量为30KD～100KD的滤膜。
5.如权利要求1所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，对溶液1或溶液3进行超滤的流速为30～50升/(平方米·小时)。
6.如权利要求1所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，溶液1或溶液3采用截留分子量为10KD～20KD的滤膜进行超滤，流速为20～30升/(平方米·小时)。
7.如权利要求1-5任一项所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，溶液3进行超滤的次数为至少5次。
8.如权利要求6所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，溶液3进行超滤的次数为10-20次。
9.如权利要求6所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，溶液3继续进行超滤时，在溶液3中加入缓冲液。
10.如权利要求9所述的垂体后叶提取液的制备方法，其特征是，所述缓冲液为质量浓度为0.05％～0.5％的醋酸溶液。
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