CN113101412A - 一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法，属于生物瓣膜材料制备技术领域，该方法包括合成带有多巴胺和亲水单元的聚合物，所得聚合物与脱细胞生物瓣膜通过化学键合的方式连接到生物瓣膜上，具有良好的稳定性和阻抗蛋白质粘附性能。本发明所制备的生物瓣膜材料为戊二醛交联生物瓣膜材料，聚合物与戊二醛协同交联生物瓣膜材料，可解决现有人工生物瓣膜中存在的抗凝有效时间短和稳定性差的问题，且具有良好生物相容性和抗凝性能。

Description

一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物瓣膜材料制备技术领域，具体涉及到一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法。
背景技术
近些年来，全球心脑血管疾病的发生率和死亡率居高不下，其中心脏瓣膜病已经严重威胁到居民的生命健康。外科开胸置换瓣膜手术和经导管微创瓣膜置换手术是心脏瓣膜疾病常见的治疗方式。然而，不论是通过外科手术还是微创介入手术置换病变瓣膜，患者都需要接受抗凝药物治疗以减少不良事件的发生率。其中外科手术常用机械瓣膜，患者需要终生服用抗凝药。近年来微创介入手术由于创伤小、恢复快等优点逐渐成为瓣膜置换的首选。然而，经导管微创介入的生物瓣膜也存在血栓问题，如何赋予人工生物瓣膜优异的抗凝血性能成为开发新一代人工生物瓣膜的重点和难点。
目前常通过在生物瓣膜制备过程中加入肝素或亲水性化合物以赋予人工生物瓣膜抗凝能力。然而，用非化学键的方式将这些功能分子固定在生物瓣膜上往往有效时间短，生物瓣膜依旧面临发生血栓的风险。另外，通过共价键将肝素修饰到生物瓣膜上严重降低肝素的抗凝效果，难以获得抗凝性能优异的生物瓣膜。此外，交联后的人工生物瓣膜进一步进行表面改性处理，在生物瓣膜的表面制备抗凝涂层也是制备具有抗凝功能的人工生物瓣膜的有效方法，但表面改性也存在涂层稳定性差、有效期短及可能降低人工生物瓣膜力学性能等问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足或缺陷，本发明的目的是提供一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法，旨在解决现有人工生物瓣膜中存在的抗凝有效时间短和稳定性差的问题。
为达上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
本发明提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料及其制备方法，其过程为：使用多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜进行改性处理，再进行戊二醛交联处理；
或使用戊二醛对生物瓣膜进行交联处理，然后再进行多巴胺两性离子聚合物改性处理；
或先使用多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理，然后再进行戊二醛交联处理，最后再用多巴胺两性离子聚合物进一步处理生物瓣膜；
其中，多巴胺两性离子聚合物为聚合物A或聚合物B，x＝10～400，y＝10～500，具体化学结构式如下：
Figure BDA0002958660510000021
进一步地，多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理具体过程为：将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为1mg/mL～500mg/mL的多巴胺两性离子聚合物水溶液中，于4℃～37℃，pH 2.0～8.0条件下反应6～72小时。
进一步地，戊二醛对生物瓣膜交联处理具体过程为：将生物瓣膜置于质量浓度为0.05％～8％的戊二醛溶液中，于4℃～37℃，pH 2.0～9.0条件下交联1～5天。
进一步地，多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理时，多巴胺两性离子聚合物的浓度优选为40mg/mL，反应时间优选为24小时，反应温度优选为20℃。
进一步地，当在戊二醛交联过程中加入多巴胺两性离子聚合物进行时，生物瓣膜先浸泡在多巴胺两性离子聚合物中1～24小时，优选时间为4小时。
进一步地，戊二醛对生物瓣膜交联处理时，戊二醛的质量浓度优选为0.8％。
进一步地，生物瓣膜材料为猪心包或牛心包。
进一步地，将多巴胺两性离子聚合物键合到生物瓣膜上后用质量浓度为2％～10％的氨基甘油、葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、甘露糖胺、氨基葡萄糖或氨基半乳糖中的一种或多种进一步处理生物瓣膜，处理时间为20～30小时。
进一步地，多巴胺两性离子聚合物的制备方法，包括以下过程：
Figure BDA0002958660510000031
将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(式Ⅱ)或3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(式Ⅲ)、甲基丙烯酸多巴胺酯(式Ⅰ)、自由基引发剂和链转移试剂摩尔比为1:1～2:0.005～0.015:0.02～0.04加入反应容器中，然后加入溶剂，在氩气保护下，于65℃～80℃条件下，反应20～30小时，反应结束后，反应溶液经浓缩后滴加到无水***中，收集沉淀物并于20℃～50℃下真空干燥，制备得到多巴胺两性离子聚合物(Ⅳ)或多巴胺两性离子聚合物(Ⅴ)。
进一步地，多巴胺两性离子聚合物制备过程中所用溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、水、N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环中的一种或几种，溶剂浓度为0.1M；自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化乙酰或过氧化苯甲酰；链转移试剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、二硫代苯甲酸苄基酯或二硫代苯甲酸异丙苯基酯。
进一步地，多巴胺两性离子聚合物制备过程中反应温度优选为70℃，反应时间优选为24小时，真空干燥温度优选为40℃。
上述方法制备得到的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明通过化学键合的方式将聚合物固定在瓣膜本体和表面上，不仅不会降低生物瓣膜的力学性能，与通过静电作用或物理填充作用改性生物瓣膜相比，这种聚合物改性的生物瓣膜具有更长效更稳定的抗凝能力，有利于延长生物瓣膜的使用寿命；
2、本发明所提供的生物瓣膜改性方法可以有效减少生物瓣膜上残留的醛基，减少生物瓣膜钙化问题和生物毒性问题；
3、本发明在生物瓣膜本体和表面引入大量亲水基团，可以在生物瓣膜表面形成稳定的水合层，有效降低血小板黏附，降低凝血风险。
附图说明
图1为本发明实施例1和对比例1的生物瓣膜材料与血小板黏附实验的扫描电镜图。
具体实施方式
实施例1
本实施例1提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用生理盐水清洗干净；
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为30mg/mL的聚合物水溶液中，于20℃，pH为8.0条件下反应10小时，取出后清洗干净；
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1％的戊二醛溶液中，于25℃，pH为7.0条件下交联处理24小时，取出后用蒸馏水清洗干净；
(4)用质量浓度为2％的精氨酸进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物的制备过程如下：
Figure BDA0002958660510000051
将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(4.00g,13.56mmol)，甲基丙烯酸多巴胺酯(3.65g,16.01mmol)，偶氮二异丁腈(28.18mg,0.17mmol)，4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(120.27mg,0.43mmol)，10mL甲醇和10mL四氢呋喃加入到厚壁耐压瓶中，通过往溶液里通氩气和抽真空的方式除氧，在氩气保护下，于70℃条件下反应24小时。反应结束后浓缩液体，用***沉淀，经真空干燥得到6.9g多巴胺两性离子聚合物，产率为90.20％。
实施例2
本实施例2提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用生理盐水清洗干净；
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为500mg/mL的聚合物水溶液中，于4℃，pH为2.0条件下10小时，取出后清洗干净；
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为8％的戊二醛溶液中，于25℃，pH 8.0条件下交联处理48小时，取出后用蒸馏水清洗干净；
(4)用质量浓度为5％的氨基甘油进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物的制备过程如下：
将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(5.00g,16.95mmol)，甲基丙烯酸多巴胺酯(4.56g,20.01mmol)和偶氮二异丁腈(72mg,0.44mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入到反应瓶中，在氩气保护下，经过三次冷冻-抽气-融化循环后，在氩气保护下，于70℃条件下反应24小时。反应结束后浓缩液体，用***沉淀，经真空干燥得到8.13g多巴胺两性离子聚合物，产率为85.00％。
实施例3
本实施例3提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用蒸馏水清洗干净；
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1mg/mL的聚合物水溶液中，于20℃，pH为8.0条件下6小时，随后加入戊二醛溶液，戊二醛的最终质量浓度为0.05％，继续于25℃下交联处理24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净；
(3)用质量浓度为3％的精氨酸进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例4
本实施例4提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用蒸馏水清洗干净；
(2)将步骤1的猪心包膜浸泡在质量浓度为5％的戊二醛溶液中，于25℃，pH为5.0条件下下交联处理24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净；
(3)将戊二醛交联的猪心包膜浸泡在质量浓度为200mg/mL的聚合物水溶液中反应24小时，取出后清洗干净；
(4)用质量浓度为2.5％的精氨酸和3％的氨基甘油进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例5
本实施例5提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用蒸馏水清洗干净；
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为25mg/mL的聚合物水溶液中，于37℃，pH 8.0条件下反应24小时，取出后清洗干净；
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为5％的戊二醛溶液中，于25℃，pH 7.0条件下交联处理24小时，取出后用蒸馏水清洗干净；
(4)将步骤(3)的心包膜进一步浸泡在质量浓度为20mg/mL的聚合物水溶液中24小时；
(5)用质量浓度为2％的精氨酸和3％的氨基甘油进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例6
本实施例6提供了一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用蒸馏水清洗干净；
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为30mg/mL的聚合物水溶液中，于4℃，pH为8.0条件下10小时，随后取出用蒸馏水清洗干净；
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1％的戊二醛溶液中，于25℃，pH 7.0条件下交联处理24小时，取出后用蒸馏水清洗干净；
(4)将步骤(3)的心包膜进一步浸泡在质量浓度为20mg/mL的聚合物水溶液中24小时；
(5)用质量浓度为2％的精氨酸和3％的氨基甘油进一步浸泡处理猪心包膜24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述多巴胺两性离子聚合物与实施例1相同。
对比例1
本对比例1提供了一种戊二醛交联处理的生物瓣膜材料的制备方法，具体包括以下步骤：新鲜的猪心包膜，去除***并进行清洁处理，进一步用蒸馏水清洗干净，随后加入戊二醛溶液，戊二醛的最终质量浓度为1％，继续浸泡24小时，随后取出用蒸馏水清洗干净。
实验例1
为了考察本发明制得的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的性能，将实施例1得到的生物膜材料与对比例1得到的戊二醛交联的生物膜材料剪成1×5cm尺寸大小，与富含血小板的血浆在37℃条件下孵育1小时，随后用多聚甲醛固定，干燥后用扫描电镜观察生物膜材料表面血小板的黏附情况，测试结果如图1所示；其中，图1中左侧(A)具体为实施例1得到的生物膜材料的测试结果，图1中右侧(B)具体为对比例1得到的戊二醛交联的生物膜材料的测试结果。
由图1可知，本发明实施例4制得的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料表面黏附的血小板明显少于对比例1的戊二醛交联的生物瓣膜材料，表面两性离子聚合物修饰可以有效提高生物瓣膜材料的抗凝性能，可有效解决现有人工生物瓣膜中存在的抗凝有效时间短和稳定性差的问题。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。

Claims (9)

1.一种长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，使用多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜进行改性处理，再进行戊二醛交联处理；
或使用戊二醛对生物瓣膜进行交联处理，然后再进行多巴胺两性离子聚合物改性处理；
或先使用多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理，然后再进行戊二醛交联处理，最后再用多巴胺两性离子聚合物进一步处理生物瓣膜；
其中，多巴胺两性离子聚合物为聚合物A或聚合物B，x＝10～400，y＝10～500，具体化学结构式如下：
Figure FDA0002958660500000011
2.如权利要求1所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述多巴胺两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理过程为：将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为1mg/mL～500mg/mL的多巴胺两性离子聚合物水溶液中，于4℃～37℃，pH 2.0～8.0条件下反应6～72小时。
3.如权利要求2所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述多巴胺两性离子聚合物的浓度为40mg/mL，反应时间为24小时，反应温度为20℃。
4.如权利要求1所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述戊二醛对生物瓣膜交联处理过程为：将生物瓣膜置于质量浓度为0.05％～8％的戊二醛溶液中，于4℃～37℃，pH 2.0～9.0条件下交联1～5天。
5.如权利要求4所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述戊二醛的质量浓度为0.8％。
6.如权利要求1所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述生物瓣膜材料为猪心包或牛心包。
7.如权利要求1所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述多巴胺两性离子聚合物的制备方法，包括以下过程：
Figure FDA0002958660500000021
将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(式Ⅱ)或3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(式Ⅲ)、甲基丙烯酸多巴胺酯(式Ⅰ)、自由基引发剂和链转移试剂按照摩尔比为1:1～2:0.005～0.015:0.02～0.04加入反应容器中，然后加入溶剂，在氩气保护下，于65℃～80℃条件下，反应20～30小时，制备得到多巴胺两性离子聚合物(Ⅳ)或多巴胺两性离子聚合物(Ⅴ)。
8.如权利要求7所述的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，所述多巴胺两性离子聚合物制备过程中所用溶剂均为甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、水、N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环中的一种或几种；所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化乙酰或过氧化苯甲酰；所述链转移试剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、二硫代苯甲酸苄基酯或二硫代苯甲酸异丙苯基酯。
9.权利要求1-8任一项所述方法制备得到的长效稳定的抗凝生物瓣膜材料。
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