CN113082292A - 一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料及其制备方法,属于生物瓣膜材料制备技术领域,该方法包括合成带有氨基和两性离子的聚合物,所得聚合物与脱细胞生物瓣膜通过化学键合的方式连接到生物瓣膜上。本发明所制备的生物瓣膜材料为两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料,两性离子聚合物在戊二醛交联前加入或交联后加入。本发明制备得到的生物瓣膜材料不仅可以解决现有生物瓣膜中钙化和凝血的问题,而且还可以延长生物瓣膜的使用寿命。
Description
技术领域
本发明涉及生物瓣膜材料制备技术领域,具体涉及到一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料及其制备方法。
背景技术
传统的外科开胸手术是治疗瓣膜疾病的重要方式,但手术风险高、创伤大,患者恢复时间长。近年来经导管微创介入置换病变的心脏瓣膜已经成为瓣膜疾病的主要治疗方式。然而,微创介入瓣膜置换手术常用经戊二醛交联的生物瓣膜作为瓣叶,瓣膜易发生钙化和凝血等问题,且纯戊二醛交联的生物瓣膜耐久性差,植入一定年限后需要再次更换。因此,如何对戊二醛交联的生物瓣膜材料进一步改性处理,赋予生物瓣膜材料抗凝能力、抗钙化能力和延长生物瓣膜材料的耐久性具有重要的临床意义。
目前生物瓣膜材料改性常通过静电吸附作用和物理填充作用使化合物与生物瓣膜相结合。然而这种非共价键合的结合方式结合力较弱,化合物在生物瓣膜上的停留时间较短,缺乏长期有效性,长期使用存在生物瓣膜钙化和凝血等问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足或缺陷,本发明的目的是提供一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料及其制备方法,旨在解决现有生物瓣膜中钙化和凝血的问题,延长生物瓣膜的使用寿命。
为达上述目的,本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
本发明提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其过程为:使用两性离子聚合物对生物瓣膜进行改性处理,再进行戊二醛交联处理;
或使用戊二醛对生物瓣膜进行交联处理,然后再进行两性离子聚合物改性处理;
或先使用两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理,然后再进行戊二醛交联处理,最后再用两性离子聚合物进一步浸泡处理生物瓣膜;
其中,两性离子聚合物为A类聚合物或B类聚合物,其中,n=2~6,x=5~300,y=5~300;具体化学结构式如下:
进一步地,两性离子聚合物对生物瓣膜改性处理具体过程为:将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为0.1mg/mL~1000mg/mL的两性离子聚合物水溶液中1~24小时;
或将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为0.1mg/mL~1000mg/mL的两性离子聚合物水溶液中1~24小时,然后加入质量浓度为0.1%~25%的缩合剂,于4℃~37℃,pH为2.0~8.0条件下反应6~72小时。
进一步地,戊二醛对生物瓣膜交联处理具体过程为:将生物瓣膜置于质量浓度为0.05%~8%的戊二醛溶液中,于4℃~37℃,pH 2.0~9.0条件下交联1~5天。
进一步地,当用两性离子聚合物改性处理戊二醛交联前的生物瓣膜时,两性离子聚合物的浓度优选为50mg/mL,缩合剂的浓度优选为4.5%,浸泡时间优选为6小时,反应时间优选为24小时,反应温度优选为25℃。
进一步地,当用两性离子聚合物改性处理戊二醛交联后的生物瓣膜时,两性离子聚合物的浓度优选为50mg/mL,缩合剂的质量浓度优选为8%,浸泡时间优选为6小时,反应时间优选为24小时,反应温度优选为25℃,pH优选为5。
进一步地,当在戊二醛交联过程中加入两性离子聚合物进行时,生物瓣膜先浸泡在两性离子聚合物中1~24小时,优选时间为4小时;戊二醛的质量浓度优选为0.8%,pH优选为5。
进一步地,生物瓣膜材料为猪心包或牛心包。
进一步地,缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。
进一步地,将两性离子聚合物键合到生物瓣膜上后用质量浓度为3%~10%的氨基甘油、牛磺酸、葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘露糖胺、氨基葡萄糖、氨基半乳糖、胺基油酸、油酸酰胺或油胺中的一种或多种进一步浸泡处理生物瓣膜,处理时间为20~30小时。
进一步地,两性离子聚合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤(1):将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(Ⅱ)或3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(Ⅲ)、含有N-叔丁氧羰基保护的氨基的功能性单体(Ⅰ)、自由基引发剂和链转移试剂按摩尔比为1:1~2:0.005~0.015:0.02~0.04加入反应容器中,然后加入溶剂,除氧后在氩气保护下,于65℃~80℃条件下,反应20~30小时,制备得到的聚合物(Ⅵ)或聚合物(Ⅴ);
步骤(2):将步骤(1)所得聚合物(Ⅵ)或聚合物(Ⅴ)加入反应容器中,加入溶剂溶解后,在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸处理使氨基脱保护,室温条件下,搅拌3~5小时,然后真空浓缩,经透析和冻干制备得到两性离子聚合物(Ⅵ)或两性离子聚合物(Ⅶ);其中,所加入三氟乙酸与功能性单体(Ⅰ)的摩尔比为10~15:1。
其中,功能性单体(Ⅰ)为N-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺、N-3-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺、N-4-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺,N-5-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺或N-6-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺。
进一步地,两性离子聚合物制备过程中步骤一和步骤二所用溶剂均为甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、水、N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环中的一种或几种,溶剂浓度为0.1M;自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化乙酰或过氧化苯甲酰;链转移试剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、二硫代苯甲酸苄基酯或二硫代苯甲酸异丙苯基酯。
本发明还提供上述方法制备得到的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料。
综上所述,本发明具有以下优点:
1、本发明通过化学键合的方式将具有超强亲水作用、抗黏附和抗凝性能的两性离子聚合物固定在瓣膜上,与通过静电作用或物理填充作用改性生物瓣膜相比,这种两性离子聚合改性的生物瓣膜具有更好的抗钙化和抗凝能力,有效提高瓣膜使用性能,具有更好的长效性。此外,本发明所提供的生物瓣膜改性方法可以有效封闭生物瓣膜上残留的醛基,有效减少生物瓣膜钙化问题和生物毒性问题;
2、本发明在生物瓣膜内部和表面引入大量两性离子,可以在生物瓣膜表面形成稳定的水合层,减少非特异性蛋白黏附,有效降低血小板黏附,明显降低凝血风险;
3、本发明制备的两性离子聚合物在戊二醛交联瓣膜中引入大量氨基,提高生物瓣膜等电点,有效降低生物瓣膜钙化风险。
附图说明
图1为本发明实施例1中两性聚合物的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例4和对比例1生物瓣膜材料与血小板黏附黏附实验扫描电镜图。
具体实施方式
实施例1
本实施例1提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中3小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(30mg/mL),于25℃,pH为8.0条件下下反应24小时,取出后清洗干净;
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1%的戊二醛溶液中,于25℃下交联处理24小时,取出后用蒸馏水清洗干净;
(4)用质量浓度为5%的氨基甘油进一步处理猪心包膜24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述两性离子聚合物的制备过程如下:
步骤1:将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(Ⅱ)(4.00g,13.56mmol)、N-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺(Ⅰ)(3.65g,16.01mmol)、偶氮二异丁腈(28.18mg,0.17mmol)和4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(120.27mg,0.43mmol),甲醇和四氢呋喃作为混合溶剂(0.1M)加入到厚壁耐压瓶中,通过往溶液里通氩气和抽真空的方式除氧,除氧后在氩气保护下,于70℃条件下反应24小时。反应结束后浓缩液体,用***沉淀,经真空干燥得到聚合物(Ⅵ);
步骤2:将步骤(1)所得聚合物(Ⅵ)加入250mL圆底烧瓶中,加入甲醇和四氢呋喃的混合溶剂溶解后,在冰浴条件下缓慢加入15ml三氟乙酸,室温条件下,搅拌4小时,然后真空浓缩,经透析和冻干制备得到两性离子聚合物(Ⅵ),其核磁氢谱如图1所示。
实施例2
本实施例2提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中3小时,随后加入戊二醛溶液,戊二醛的最终质量浓度为1%,于4℃,pH为2.0条件下,继续浸泡24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净;
(3)用质量浓度为5%的氨基甘油进一步处理猪心包膜24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述两性离子聚合物的制备过程如下:
步骤1:将3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(Ⅱ)(3.78g,13.56mmol)、N-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺(Ⅰ)(3.65g,16.01mmol)、偶氮二异丁腈(28.18mg,0.17mmol)和4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸(120.27mg,0.43mmol),甲醇和四氢呋喃作为混合溶剂(0.1M)加入到厚壁耐压瓶中,通过往溶液里通氩气和抽真空的方式除氧,除氧后在氩气保护下,于70℃条件下反应24小时,反应结束后浓缩液体,用***沉淀,经真空干燥得到聚合物(Ⅵ);
步骤2:将步骤(1)所得聚合物(Ⅵ)加入250mL圆底烧瓶中,加入甲醇和四氢呋喃的混合溶剂溶解后,在冰浴条件下缓慢加入15ml三氟乙酸,室温条件下,搅拌4小时,然后真空浓缩,经透析和冻干制备得到两性离子聚合物(Ⅵ)。化学反应方程式如下:
实施例3
本实施例3提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1%的戊二醛溶液中,于4℃,pH=7.0条件下交联24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净;
(3)将戊二醛交联的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中6小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(30mg/mL),于25℃,pH为5.0条件下下反应24小时,取出后清洗干净;
(4)用质量浓度为5%的氨基甘油进一步处理猪心包膜24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例4
本实施例4提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(25mg/mL)中8小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(24mg/mL),于4℃,pH为8.0条件下条件下反应24小时,取出后清洗干净;
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1%的戊二醛溶液中24小时,取出后用蒸馏水清洗干净;
(4)用质量浓度为3%的精氨酸进一步处理猪心包膜24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例2相同。
实施例5
本实施例5提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中3小时,然后加入戊二醛溶液,戊二醛的最终质量浓度为1%,并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(18mg/mL),于37℃,pH为8.0条件下,继续浸泡24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净;
(3)用质量浓度为5%的氨基甘油进一步处理猪心包膜24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例6
本实施例6提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中3小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(30mg/mL),于25℃,pH为5.0条件下反应24小时,取出后清洗干净;
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为1%的戊二醛溶液中24小时,取出后用蒸馏水清洗干净;
(4)将步骤(3)的猪心包膜进一步浸泡在两性离子聚合物水溶液(50mg/mL)中6小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(20mg/mL),于25℃,pH为7.0条件下反应24小时,取出后清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例7
本实施例7提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(1000mg/mL)中3小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(30mg/mL),于25℃,pH为6.0条件下反应24小时,取出后清洗干净;
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为8%的戊二醛溶液中24小时,取出后用蒸馏水清洗干净;
(4)将步骤(3)的猪心包膜进一步浸泡在两性离子聚合物水溶液(1000mg/mL)中6小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(20mg/mL),于25℃,pH为8.0条件下反应24小时,取出后清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例1相同。
实施例8
本实施例8提供了一种两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净;
(2)将步骤(1)的猪心包膜浸泡在两性离子聚合物水溶液(0.1mg/mL)中3小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(30mg/mL),于25℃,pH为8.0条件下反应24小时,取出后清洗干净;
(3)将步骤(2)的猪心包膜浸泡在质量浓度为0.05%的戊二醛溶液中24小时,取出后用蒸馏水清洗干净;
(4)将步骤(3)的猪心包膜进一步浸泡在两性离子聚合物水溶液(0.1mg/mL)中6小时,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(20mg/mL),于25℃,pH为8.0条件下反应24小时,取出后清洗干净。
上述两性离子聚合物与实施例1相同。
对比例1
本对比例1提供了一种戊二醛交联处理的生物瓣膜材料的制备方法,具体包括以下步骤:新鲜的猪心包膜,去除***并进行清洁处理,进一步用蒸馏水清洗干净,随后加入戊二醛溶液,戊二醛的最终质量浓度为1%,继续浸泡24小时,随后取出用蒸馏水清洗干净。
实验例1
为了考察本发明制得的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的性能,将实施例4得到的生物膜材料与对比例1得到的戊二醛交联的生物膜材料剪成1×5cm尺寸大小,与富含血小板的血浆在37度条件下孵育1小时,随后用多聚甲醛固定,干燥后用扫描电镜观察生物膜材料表面血小板的黏附情况,测试结果如图2所示;其中,图2中左侧(A)具体为实施例4得到的生物膜材料的测试结果,图2中右侧(B)具体为对比例1得到的戊二醛交联的生物膜材料的测试结果。
由图2可知,本发明实施例4制得的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料表面黏附的血小板明显少于对比例1的戊二醛交联的生物瓣膜材料,表面两性离子聚合物修饰可以有效提高生物瓣膜材料的抗凝性能,可降低生物瓣膜植入后凝血相关等不良事件发生率,延长生物瓣膜材料使用寿命。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明,所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述两性离子聚合物对生物瓣膜进行改性处理过程为:将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为0.1mg/mL~1000mg/mL的两性离子聚合物水溶液中1~24小时;
或将生物瓣膜或经戊二醛交联处理后的生物瓣膜浸泡在质量浓度为0.1mg/mL~1000mg/mL的两性离子聚合物水溶液中1~24小时,然后加入质量浓度为0.1%~25%的缩合剂,于4℃~37℃,pH为2.0~8.0条件下反应6~72小时。
3.如权利要求2所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述两性离子聚合物的浓度为50mg/mL。
4.如权利要求2所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。
5.如权利要求1或2所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述戊二醛对生物瓣膜交联处理过程为:将生物瓣膜置于质量浓度为0.05%~8%的戊二醛溶液中,于4℃~37℃,pH 2.0~9.0条件下交联1~5天。
6.如权利要求5所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述戊二醛的质量浓度为0.8%。
7.如权利要求1所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述生物瓣膜材料为猪心包或牛心包。
8.如权利要求1所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述两性离子聚合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤(1):将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱Ⅱ或3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐Ⅲ、含有N-叔丁氧羰基保护的氨基的功能性单体Ⅰ、自由基引发剂和链转移试剂按摩尔比为1:1~2:0.005~0.015:0.02~0.04加入反应容器中,然后加入溶剂,除氧后在氩气保护下,于65℃~80℃条件下,反应20~30小时,制备得到聚合物Ⅵ或聚合物Ⅴ;
步骤(2):将步骤(1)所得聚合物Ⅵ或聚合物Ⅴ加入反应容器中,加入溶剂溶解后,在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸处理使氨基脱保护,再于室温条件下,搅拌3~5小时,然后真空浓缩,经透析和冻干制备得到两性离子聚合物(Ⅵ)或两性离子聚合物(Ⅶ);其中,所加入三氟乙酸与功能性单体Ⅰ的摩尔比为10~15:1;功能性单体Ⅰ为N-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺、N-3-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺、N-4-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺,N-5-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺或N-6-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲基丙烯酰胺。
9.如权利要求8所述的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料的制备方法,其特征在于,所述两性离子聚合物的制备方法中所用溶剂均为甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、水、N,N-二甲基甲酰胺和二氧六环中的一种或几种;自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化乙酰或过氧化苯甲酰;链转移试剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、二硫代苯甲酸苄基酯或二硫代苯甲酸异丙苯基酯。
10.权利要求1-9任一项所述方法制备得到的两性离子聚合物修饰的生物瓣膜材料。
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