CN112812129A - 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112812129A CN202011614974.0A CN202011614974A CN112812129A CN 112812129 A CN112812129 A CN 112812129A CN 202011614974 A CN202011614974 A CN 202011614974A CN 112812129 A CN112812129 A CN 112812129A
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Abstract

本发明涉及米哚妥林的新晶型A、B和C以及它们的制备方法和用途。所述晶型在物理化学稳定性和加工适应性方面均具有优异的性质；本发明结晶工艺简单、便于操作、可实现工业化生产。

Description

米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及米哚妥林的新晶型、新晶型的制备方法以及它们的医药用途。
技术背景
蛋白激酶C(PKC为缩写)，是细胞信号转导途径中的关键酶之一，且其在细胞增殖和分化的控制中具有关键作用。PKC是一个丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。
米哚妥林显示高的抗增殖及抗肿瘤活性，与同样耐受的治疗方案相比，它高度选择性及有效的PKC抑制作用为患者带来更好的临床效果，即延迟或抑制了疾病的发展，这是对癌症治疗极端有用的，尤其对乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及白血病有好的治疗效果。
药物米哚妥林用作抗肿瘤剂，一般而言，米哚妥林的制备在本领域是已知的。但是我们知道相同药物的不同晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异，因此，对于米哚妥林的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。
米哚妥林化学名为：[(9α,10β,11β,13α)-N-(2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-环氧-1h,9H-二吲哚[1',2',3'-gh:3,2,1-1m]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002874625600000011
米哚妥林[国际非专利药品名称]也被称为N-苯甲酰基星苞素或PKC412。
米哚妥林是自然存在的生物碱星苞素的衍生物，且已经在欧洲专利0296110、美国专利5093330中被具体描述。
在CN101048416A中公开了米哚妥林的晶型Ⅱ和无定型。
在CN102639538中公开了米哚妥林的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，晶型Ⅲ熔点为206±10℃，含约3.2％的残留溶剂或水，晶型Ⅳ熔点为215±10℃，含约6.2％的残留溶剂或水，两种晶型的制备方法均为GAS(气体反溶剂)重结晶。
在WO2018165071A中公开了咪哚妥林晶型Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ，共12种晶型，均为溶剂化物，分别为乙酸乙酯溶剂化物、水合物、甲基异丁基酮溶剂化物、4-庚酮溶剂化物、乙酸甲酯溶剂化物、丙酮溶剂化物、甲酸乙酯溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物、碳酸二乙酯溶剂化物、苯甲腈溶剂化物、乙酸丁酯溶剂化物、叔丁醇溶剂化物。
目前市面上所售米哚妥林制剂所用晶型为晶型II，根据其专利描述，其制备过程中须加入晶种来引发析晶，说明其难以自发析晶，其制备技术具有局限性，难以推广。晶型Ⅲ和晶型Ⅳ制备方法为超临界流体法，适用于实验室研究，难以实现工业化操作。而晶型V、VI、VII、Ⅷ、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI等均为溶剂化物，难以应用于制剂中。
发明内容
考虑到现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性均较好的米哚妥林晶型A、B和C，所述晶型在物理及化学稳定性方面具有优异的性质；且本发明晶型的制备方法操作简便，易于工业化生产法。
本发明所述的米哚妥林晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：4.6±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、11.0±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、21.6±0.2°。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型A的X-射线粉末衍射图进一步在以下2θ处有特征峰：9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.1±0.2°、13.2±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、29.2±0.2°。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型A具有如图1所示的基本相同X-射线粉末衍射谱图。
所述X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ和相对强度数据：
表1
Figure BDA0002874625600000031
Figure BDA0002874625600000041
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型A，其熔点仪所测的熔点为196℃。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型A，其具有如图2所示的基本相同TGA谱图。
本发明的另一目的在于提供一种米哚妥林晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将米哚妥林溶于苯甲醇中，升温至40-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液在搅拌下迅速加入不良溶剂，然后降温至0-20℃搅拌析晶，得米哚妥林晶型A。
作为优选，步骤(1)中所述米哚妥林与苯甲醇的重量体积比(g/mL)为1:2-10。
作为优选，步骤(2)中所述不良溶剂为乙醇与水的混合溶剂，所述乙醇与水的体积比(mL/mL)为1:1。
作为优选，所述步骤(1)中的苯甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比(mL/mL)为1:6-50。
作为优选，所述步骤(2)中不良溶剂加入持续时间为5-30min，搅拌析晶时间为1-48h。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型A的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的米哚妥林晶型A，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型A及晶型A的药物组合物用于制备***疾病的药物中的用途，所述肿瘤优选为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或白血病。
本发明所述的米哚妥林晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：4.9±0.2°、6.5±0.2°、7.3±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、15.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型B具有如图3所示的基本相同X-射线粉末衍射谱图。
所述X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ和相对强度数据：
表2
Figure BDA0002874625600000042
Figure BDA0002874625600000051
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型B，其熔点仪所测的熔点为198℃。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型B，具有如图4所示的基本相同TGA谱图。
本发明的另一目的在于提供一种米哚妥林晶型B的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将米哚妥林溶于乙酸和乙醇的混合溶液中，升温至70-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液，搅拌下加入水，析晶，得米哚妥林晶型B。
作为优选，所述步骤(1)中米哚妥林与乙酸和乙醇混合溶液的质量体积比(g/mL)为1:50-100，所述乙酸和乙醇的体积比(mL/mL)为1:15-30。
作为优选，所述步骤(1)中的乙酸和乙醇混合溶液与步骤(2)中水的体积比(mL/mL)为1:1-5。
作为优选，所述步骤(2)中析晶温度为0-20℃，所述析晶时间为1-12h。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型B的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的米哚妥林晶型B，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型B及晶型B的药物组合物用于制备***疾病的药物中的用途，所述肿瘤优选为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或白血病。
本发明所述的米哚妥林晶型C的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：5.4±0.2°、5.9±0.2°、6.3±0.2°、6.9±0.2°、7.4±0.2°、8.6±0.2°、12.4±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型C的X-射线粉末衍射图进一步在以下2θ处有特征峰：3.6±0.2°、4.1±0.2°、13.8±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型C具有如图5所示的基本相同X-射线粉末衍射谱图。
所述X-射线粉末衍射谱图具有如下表3所示的2θ和相对强度数据：
表3
峰编号 2θ(°) 相对强度(％)
1 3.6±0.2° 1.4
2 4.1±0.2° 2.6
3 5.4±0.2° 2.0
4 5.9±0.2° 60.9
5 6.3±0.2° 5.8
6 6.9±0.2° 100
7 7.4±0.2° 1.8
8 8.6±0.2° 14.0
9 12.4±0.2° 13.2
10 13.8±0.2° 11.5
11 16.9±0.2° 18.9
12 17.7±0.2° 9.0
13 18.5±0.2° 16.5
14 19.1±0.2° 12.5
15 19.9±0.2° 8.8
16 22.4±0.2° 11.6
17 23.2±0.2° 13.3
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型C，其熔点仪所测的熔点为127℃。
优选地，本发明所述的米哚妥林晶型C，具有如图6所示的基本相同TGA谱图。
本发明的另一目的在于提供一种米哚妥林晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将米哚妥林溶于苯甲醇中，升温至40-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液降温0-10℃，搅拌下缓慢滴加入不良溶剂，析晶，得米哚妥林晶型C。
作为优选，所述步骤(1)中米哚妥林与苯甲醇的质量体积比(g/mL)为1:2-10。
作为优选，所述步骤(1)中苯甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比(mL/mL)为1:6-50，所述步骤(2)中的不良溶剂为乙醇与水的混合溶液，所述乙醇与水的体积比(mL/mL)为1:1。
作为优选，所述步骤(2)中析晶温度为0-10℃，所述不良溶剂滴加持续时间为3-5h；所述析晶时间为1-12h。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型C的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的米哚妥林晶型C，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有米哚妥林晶型C、及晶型C的药物组合物用于制备***疾病的药物中的用途，所述肿瘤优选为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或白血病。
本发明的发明人经过大量研究发现了米哚妥林新晶型A、晶型B或晶型C，其结晶工艺简单、便于操作、污染小、收率高、可实现工业化生产；本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好的优点。
附图说明
图1为实施例1所得米哚妥林晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得米哚妥林晶型A的TGA图谱。
图3为实施例5所得米哚妥林晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图4为实施例5所得米哚妥林晶型B的TGA图谱。
图5为实施例9所得米哚妥林晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例9所得米哚妥林晶型C的TGA图谱。
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明方法中所使用的米哚妥林粗品可以商购获得，或者按照已知方法，由星苞菌素与苯甲酰氯在碱性条件下反应制得，本发明实施例中的米哚妥林粗品均采用专利CN106083830A反应的方法制备得到。
本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述乙醇可以是市售乙醇，包括工业乙醇、无水乙醇等。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选100-200rpm/min。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的熔点仪型号为：optimelt MPA100。
本发明所涉及的热重分析仪(TGA)及测试条件为：TGA型号为PerkinElmerTGA400；测试条件为升温速率10℃/min，温度范围为30-300℃。
本发明涉及的米哚妥林HPLC的纯度检测条件为：色谱柱：Waters，ACE PFP C184.6×150mm，3μm；流动相A：0.1％磷酸水溶液，流动相B：乙腈：甲醇＝300:200，稀释剂：75％乙腈；检测波长：240nm；流速:1.0mL/min；进样量：10μL；柱温：35℃；检测方法如表4：
表4
Time(min) A％ B％
0 70 30
30 20 80
40 20 80
40.1 70 30
46 70 30
本发明涉及的米哚妥林的溶残(GC)检测条件为：仪器型号：Agilent 6890；检测方法及参数如表5：
表5
Figure BDA0002874625600000091
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
实施例1米哚妥林晶型A制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于4mL苯甲醇中，升温至80℃，溶解，过滤，搅拌下加入50ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，10min内加完，然后降温至0℃搅拌析晶16h，过滤，40℃真空干燥，得0.95g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.72％。
该晶体的X-射线粉末衍射图谱详见图1，TGA图谱见图2，在本发明中将其命名为米哚妥林晶型A。
实施例2米哚妥林晶型A制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于1mL苯甲醇中，升温至80℃，溶解，过滤，搅拌下加入6ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，5min内加完，然后降温至0℃搅拌析晶48h，过滤，40℃真空干燥，得0.47g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.71％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为米哚妥林晶型A。
实施例3米哚妥林晶型A制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于5mL苯甲醇中，升温至40℃，溶解，过滤，搅拌下加入250ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，30min内加完，然后降温至20℃搅拌析晶24h，过滤，40℃真空干燥，得0.47g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.71％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为米哚妥林晶型A。
实施例4米哚妥林晶型A制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于2mL苯甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，搅拌下加入20ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，10min内加完，然后降温至10℃搅拌析晶20h，过滤，40℃真空干燥，得0.46g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.69％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为米哚妥林晶型A。
实施例5米哚妥林晶型B制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于63ml乙酸与乙醇的混合溶液(乙酸与乙醇的体积比1:20)中，升温至70℃，溶解，过滤，搅拌下加入65mL水，20℃析晶12h，过滤，40℃真空干燥，得0.95g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.62％。
该晶体的X-射线粉末衍射图谱详见图3，TGA图谱见图4，在本发明中将其命名为米哚妥林晶型B。
实施例6米哚妥林晶型B制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于25ml乙酸与乙醇的混合溶液(乙酸与乙醇的体积比3:47)中，升温至80℃，溶解，过滤，搅拌下加入125mL水，0℃析晶4h，过滤，40℃真空干燥，得0.46g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.60％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例7米哚妥林晶型B制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于32ml乙酸与乙醇的混合溶液(乙酸与乙醇的体积比1:15)中，升温至70℃，溶解，过滤，搅拌下加入160mL水，10℃析晶10h，过滤，40℃真空干燥，得0.45g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.60％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例8米哚妥林晶型B制备
将米哚妥林粗品0.5g溶于50ml乙酸与乙醇的混合溶液(乙酸与乙醇的体积比1:15)中，升温至80℃，溶解，过滤，搅拌下加入50mL水，0℃析晶8h，过滤，40℃真空干燥，得0.45g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.61％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例9米哚妥林晶型C制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于4mL苯甲醇中，升温至70℃，溶解，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌下缓慢滴加入50ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，约4h滴完，滴完后在10℃搅拌析晶3h，过滤，40℃真空干燥，得0.96g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.80％。该晶体的X-射线粉末衍射图谱详见图5，TGA图谱见图6，在本发明中将其命名为米哚妥林晶型C。
实施例10米哚妥林晶型C制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于2mL苯甲醇中，升温至80℃，溶解，过滤，将滤液降温至0℃，搅拌下缓慢滴加入12ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，约3h滴完，滴完后在0℃搅拌析晶1h，过滤，40℃真空干燥，得0.94g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.74％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例11米哚妥林晶型C制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于10mL苯甲醇中，升温至40℃，溶解，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌下缓慢滴加入100ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，4h滴完，滴完后在10℃搅拌析晶10h，过滤，40℃真空干燥，得0.96g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.76％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例12米哚妥林晶型C制备
将米哚妥林粗品1.0g溶于3mL苯甲醇中，升温至60℃，溶解，过滤，将滤液降温至0℃，搅拌下缓慢滴加入150ml不良溶剂(乙醇与水的体积比1:1)，约5h滴完，滴完后在0℃搅拌析晶12h，过滤，40℃真空干燥，得0.95g晶体，易于过滤，HPLC检测纯度为99.77％。经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
制备例
参照专利CN101048416A实施例3方法制备米哚妥林无定型、实施例5制备米哚妥林晶型II；参照专利CN 102639538A实施例1方法制备米哚妥林晶型Ⅲ、实施例2方法制备米哚妥林晶型Ⅳ；参照专利WO2018165071A实施例3方法制备米哚妥林晶型V、实施例5方法制备米哚妥林晶型Ⅵ、实施例6方法制备米哚妥林晶型Ⅶ、实施例7方法制备米哚妥林晶型Ⅷ、实施例8方法制备米哚妥林晶型Ⅸ、实施例9方法制备米哚妥林晶型Ⅹ、实施例10方法制备米哚妥林晶型Ⅺ、实施例11方法制备米哚妥林晶型Ⅻ、实施例12方法制备米哚妥林晶型ⅩⅢ、实施例13方法制备米哚妥林晶型ⅩⅣ、实施例15方法制备米哚妥林晶型ⅩⅤ、实施例16方法制备米哚妥林晶型ⅩⅥ。
对比例1
对比专利CN101048416A中晶型II制备方法，晶型II的制备需加入晶型II晶种才可稳定得到，说明晶型II难以自发析晶制得，工业化制备中存在一定风险；专利CN102639538A中晶型Ⅲ、Ⅳ的制备需用超临界流体法，无法适用于常规生产，且专利所述晶型III含3.2％的残留溶剂或水，晶型IV含6.2％的残留溶剂或水，经检测所述残留溶剂为溶剂四氢呋喃；专利WO2018165071A中晶型Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ分别为乙酸乙酯溶剂化物、水合物、甲基异丁基酮溶剂化物、4-庚酮溶剂化物、乙酸甲酯溶剂化物、丙酮溶剂化物、甲酸乙酯溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物、碳酸二乙酯溶剂化物、苯甲腈溶剂化物、乙酸丁酯溶剂化物、叔丁醇溶剂化物，除水合物晶型VI外，其他均为溶剂化物，其溶残超标，无法直接应用于制剂。而本发明所述晶型A、B和C制备操作简单，收率高，且均能自发析晶得到，工业化制备难度低，溶残均能达到合格，结果见表6。
表6
Figure BDA0002874625600000121
Figure BDA0002874625600000131
对比例2
取实施例1获得的晶型A、实施例5获得的晶型B、实施例9获得的晶型C和制备例获得的无定型、晶型II和晶型VI，进行40℃条件下放置180天的稳定性实验。检测化合物在放置前后的晶型、HPLC纯度和最大单杂含量，结果见下表7：
表7
Figure BDA0002874625600000141
从上表可知，40℃条件下放置180天的稳定性数据可以看出：晶型A、晶型B和晶型C的HPLC纯度和最大单杂含量均变化较小，晶型未发生变；晶型VI的HPLC纯度有明显下降，最大单杂含量也有明显升高；无定型在180天后出现转晶现象，晶型不稳定；对比结果表明，本发明获得的晶型晶型A、晶型B和晶型C在40℃条件下稳定性优于无定型和晶型VI。
对比例3
参照专利CN 102639538A中所述，米哚妥林具有较差的水溶性，而熔体挤出(应用双螺杆挤出机将治疗化合物与惰性载体混合)可以形成具有改善的溶解度和溶出度的固体分散体，而将双螺杆挤出机加热可使治疗化合物易于与载体混合。米哚妥林晶型II具有相当高的熔点(260℃)，接近其分解温度，这使得其难以应用于为制备药物组合物而进行的熔体挤出。晶型III的熔点(206℃)和晶型IV的熔点(215℃)显著低于晶型II的熔点(260℃)，换言之，对于晶型III和晶型IV，其分解温度显著高于其熔融温度，因此在熔体挤出期间，晶型III和晶型IV与可药用赋形剂的紧密混合能够在较低温度完成而同时减少分解风险；而本发明的晶型A、晶型B和晶型C具有比晶型III、晶型IV更低的熔点，晶型A的熔点为196℃，晶型B的熔点为198℃，晶型C的熔点为127℃，因此在熔体挤出期间，晶型A、晶型B和晶型C与可药用赋形剂的紧密混合能够在比晶型II更低的温度完成而同时减少分解风险。

Claims (31)

1.一种米哚妥林晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.6±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、11.0±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、21.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的米哚妥林晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处具有特征峰：9.3±0.2°、9.8±0.2°、12.1±0.2°、13.2±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、19.6±0.2°、20.0±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、29.2±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的米哚妥林晶型A，其特征在于，其中所述晶型A具有如图1所示的基本相同的X-射线粉末衍射谱图。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的米哚妥林晶型A，其特征在于，其熔点为196℃。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的米哚妥林晶型A，其特征在于，其TGA谱图如图2所示。
6.一种权利要求1-5任一项所述的米哚妥林晶型A的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将米哚妥林溶于苯甲醇中，升温至40-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液在搅拌下迅速加入不良溶剂，然后降温至0-20℃搅拌析晶，得米哚妥林晶型A。
7.如权利要求6所述的米哚妥林晶型A的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中米哚妥林与苯甲醇的重量体积比(g/mL)为1:2-10。
8.如权利要求6所述的米哚妥林晶型A的制备方法，其中所述步骤(2)中的不良溶剂为乙醇与水混合溶剂，所述乙醇与水的体积比(mL/mL)为1:1。
9.如权利要求6所述的米哚妥林晶型A的制备方法，其中所述步骤(1)中的苯甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比(mL/mL)为1:6-50。
10.如权利要求6所述的米哚妥林晶型A的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中不良溶剂加入持续时间为5-30min，搅拌析晶时间为1-48h。
11.一种含有权利要求1-5任何一项所述的米哚妥林晶型A的药物组合物。
12.一种米哚妥林晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.9±0.2°、6.5±0.2°、7.3±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、15.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、20.6±0.2°、21.9±0.2°。
13.根据权利要求12所述的米哚妥林晶型B，其特征在于，其中所述晶型B具有如图3所示的基本相同的X-射线粉末衍射谱图。
14.根据权利要求12或13所述的米哚妥林晶型B，其特征在于，其熔点为198℃。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的米哚妥林晶型B，其特征在于，其TGA谱图如图4所示。
16.一种权利要求12-15中任一项所述的米哚妥林晶型B的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将米哚妥林溶于乙酸和乙醇的混合溶液中，升温至70-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液，搅拌下加入水，析晶，得米哚妥林晶型B。
17.如权利要求16所述的米哚妥林晶型B的制备方法，其特征在于，所述米哚妥林与乙酸和乙醇的混合溶液的质量体积比(g/mL)为1:50-100，所述乙酸和乙醇的体积比(mL/mL)为1:15-30。
18.如权利要求16所述的米哚妥林晶型B的制备方法，其中所述步骤(1)中的乙酸和乙醇混合溶液与步骤(2)中水的体积比为1:1-5。
19.如权利要求16所述的米哚妥林晶型B的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中析晶温度为0-20℃，所述析晶时间为1-12h。
20.一种含有权利要求12-15任何一项所述的米哚妥林晶型B的药物组合物。
21.一种米哚妥林晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.4±0.2°、5.9±0.2°、6.3±0.2°、6.9±0.2°、7.4±0.2°、8.6±0.2°、12.4±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°。
22.根据权利要求1所述的米哚妥林晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处具有特征峰：3.6±0.2°、4.1±0.2°、13.8±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°。
23.根据权利要求21或22所述的米哚妥林晶型C，其特征在于，其中所述晶型C具有如图5所示的基本相同的X-射线粉末衍射谱图。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的米哚妥林晶型C，其特征在于，其熔点为127℃。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的米哚妥林晶型C，其特征在于，其TGA谱图如图6所示。
26.一种权利要求21-25任一项所述的米哚妥林晶型C的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将米哚妥林溶于苯甲醇中，升温至40-80℃溶解，溶清后过滤；
(2)将步骤(1)中所得的滤液降温0-10℃，搅拌下缓慢滴加入不良溶剂，析晶，得米哚妥林晶型C。
27.如权利要求26所述的米哚妥林晶型C的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中米哚妥林与苯甲醇的质量体积比(g/mL)为1:2-10。
28.如权利要求26所述的米哚妥林晶型C的制备方法，所述步骤(1)中苯甲醇与步骤(2)中不良溶剂的体积比(mL/mL)为1:6-50，其中所述步骤(2)中的不良溶剂为乙醇与水混合溶液，所述乙醇与水的体积比(mL/mL)为1:1。
29.如权利要求26所述的米哚妥林晶型C的制备方法，其中所述步骤(2)中析晶温度为0-10℃，所述不良溶剂滴加持续时间为3-5h；析晶时间为1-12h。
30.一种含有权利要求21-25中任何一项所述的米哚妥林晶型C的药物组合物。
31.根据权利要求1-5任何一项所述的米哚妥林晶型A或权利要求12-15任何一项所述的米哚妥林晶型B或权利要求21-25任何一项所述的米哚妥林晶型C或权利要求11所述米哚妥林晶型A的药物组合物或权利要求20所述米哚妥林晶型B的药物组合物或权利要求30所述米哚妥林晶型C的药物组合物用于制备***疾病的药物中的用途，所述肿瘤优选为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或白血病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022142914A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 浙江海正药业股份有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05247055A (ja) * 1992-03-03 1993-09-24 Meiji Seika Kaisha Ltd スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤
WO2019215759A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Alaparthi Lakshmi Prasad An improved process for preparation of midostaurin
CN111393454A (zh) * 2020-05-07 2020-07-10 奥锐特药业(天津)有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法
WO2020200945A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Procos S.P.A. Process for the preparation of midostaurin with high purity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
AU2005279344B2 (en) * 2004-08-31 2009-11-12 Novartis Ag Use of midostaurin for treating gastrointestinal stromal tumors
CN101665498A (zh) * 2004-11-05 2010-03-10 诺瓦提斯公司 有机化合物
EP2327706A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
EP3592749A1 (en) * 2017-03-06 2020-01-15 Teva Pharmaceutical Works Ltd. Solid state forms of midostaurin
WO2020261293A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of midostaurin
CN112812129A (zh) * 2020-12-31 2021-05-18 浙江海正药业股份有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05247055A (ja) * 1992-03-03 1993-09-24 Meiji Seika Kaisha Ltd スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤
WO2019215759A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Alaparthi Lakshmi Prasad An improved process for preparation of midostaurin
WO2020200945A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Procos S.P.A. Process for the preparation of midostaurin with high purity
CN111393454A (zh) * 2020-05-07 2020-07-10 奥锐特药业(天津)有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
*** 等: "PKC-412 卤代衍生物的合成及细胞毒活性研究" *
王金英 等, 人民卫生出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022142914A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 浙江海正药业股份有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途

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