CN111393454A - 米哚妥林的新晶型及其制备方法 - Google Patents
米哚妥林的新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111393454A CN111393454A CN202010376713.3A CN202010376713A CN111393454A CN 111393454 A CN111393454 A CN 111393454A CN 202010376713 A CN202010376713 A CN 202010376713A CN 111393454 A CN111393454 A CN 111393454A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- midostaurin
- apti
- degrees
- crystalline form
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法，新晶型包括APTI‑I（米哚妥林的N‑甲基吡咯烷酮（NMP）溶剂合物），APTI‑II，APTI‑III（米哚妥林的N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物），APTI‑I和APTI‑III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI‑II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体说是米哚妥林的新晶型及其制备方法。
背景技术
米哚妥林（Midostaurin，商品名Rydapt）是FDA2017年4月28日批准的来自诺华制药的一款与化疗疗法联合用于新确诊的FLT3阳性的急性骨髓性白血病（AML）新药。这是第一款与化疗联用治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法，也是25年来白血病治疗的首个重大突破。
US8198435报道了米哚妥林的晶型II和无定型晶型；US9150589报道了晶型III，晶型IV；WO2018165071报道了米哚妥林的水合物晶型VI以及多种溶剂合物晶型，其中晶型II存在熔点高的问题，不利于制剂使用，晶型III、IV制备困难，制备过程使用超临界CO2作为溶剂，存在着设备要求高，制备工艺复杂成本高的问题。
发明内容
为了克服现有的米哚妥林的晶型所存在的上述不足，本发明提供三种米哚妥林的新晶型，均经过PXRD、HNMR、DSC、IR检测确认，其中，APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI-II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的第一种新晶型APTI-I，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。
经核磁确认新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中可以获得米哚妥林的NMP溶剂合物。摩尔比为1:1，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
米哚妥林的新晶型APTI-I制备方法：
将Midostaurin固体用3-20体积NMP（N-甲基吡咯烷酮）溶解，在5-50℃下，向体系中滴加3-20体积水至有固体析出；或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出，搅拌1-2小时，过滤，得到米哚妥林的NMP溶剂合物（APTI-I）。
本发明提供的新晶型APTI-I及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备米哚妥林的NMP溶剂合物晶型的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大。
本发明提供的第二种新晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。
米哚妥林晶型APTI-II制备方法:
方法1：以米哚妥林APTI-I为原料
将Midostaurin的NMP溶剂合物（APTI-I）固体用3-20体积甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂（体积比是1：0.5-1：2.0）控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到MidostaurinAPTI-II。
方法2：以无定型Midostaurin为原料
将Midostaurin的无定型固体用3-20体积乙醇/水混合溶剂（体积比是1：0.5-1：2.0）控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到Midostaurin APTI-II。
PXRD显示两种方法得到的结构和专利公开报道的均不同。
本发明新晶型APTI-II及制备方法相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备Midostaurin新晶型的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大；
（3）该晶型稳定性好：APTI-II在加速破坏实验45℃ 7天晶型没有变化，高温60℃ 4小时晶型没有变化，25℃，90%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的第二种新晶型APTI-III，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6±0.2o，9.3±0.2o，10.9±0.2o，11.4±0.2o，12.1±0.2o，13.2±0.2o，14.2±0.2o，14.6±0.2o，17.0±0.2o，17.7±0.2o，19.1±0.2o的一处或多处特征峰。
经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物，摩尔比为1：0.8-1：0.9，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
Midostaurin新晶型APTI-III制备方法：
将Midostaurin用2-10体积DMF溶解后，滴入3-20体积乙醇/正庚烷的混合溶剂中（乙醇/正庚烷体积比例是1：0.5-1：2.0），控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，得到Midostaurin的DMF溶剂合物（APTI-III）。此产物经核磁确认结构为Midostaurin和DMF的溶剂合物，摩尔比为1：0.8-1：0.9，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
该方法操作简便，易于放大。
一种药物组合物，包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一种或两种或三种。
更优选地，所述药物组合物包含有米哚妥林的新晶型APTI-II。
通过实施上述技术方案，本发明的有益效果如下：
本发明报道了米哚妥林的三种新晶型：APTI-I（米哚妥林的N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶剂合物），APTI-II，APTI-III（米哚妥林的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶剂合物），APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生产，APTI-II的制备操作简单，成本低，熔点显著低于文献报道晶型II，为制剂开发提供了新的选择。
附图说明
图1为晶型APTI-I的典型实例的PXRD图谱；
图2为晶型APTI-I的DSC图谱；
图3为晶型APTI-I的HNMR图谱；
图4为晶型APTI-I的IR图谱；
图5为晶型APTI-II的典型实例的PXRD图谱；
图6为晶型APTI-II的DSC图谱；
图7为晶型APTI-II的HNMR图谱；
图8为晶型APTI-II的IR图谱；
图9为晶型APTI-III的典型实例的PXRD图谱；
图10为晶型APTI-III的DSC图谱；
图11为晶型APTI-III的HNMR图谱；
图12为晶型APTI-III的IR图谱；
图13为晶型APTI-II的稳定性实验PXRD图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中，并且以所附的权利要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：制备米哚妥林的晶型APTI-I
取米哚妥林固体1.0g于15~25oC溶解于10ml的NMP中，控温15~25oC向溶液中滴加10ml水，滴毕，15~25oC搅拌2小时，过滤，滤饼干燥至KF<1%，得到米哚妥林NMP溶剂合物APTI-I1.0g。
实施例2：制备米哚妥林的晶型APTI-I
取米哚妥林固体1.0g于15~25oC溶解于5ml的NMP中，控温15~25oC向溶液中滴加10ml水，滴毕，15~25oC搅拌2小时，过滤，滤饼干燥至KF<1%，得到米哚妥林NMP溶剂合物APTI-I1.0g。
实施例3：制备米哚妥林的晶型APTI-II
取米哚妥林APTI-I 1.0g，加入15ml的甲醇/水混合溶剂(v/v=1:1)，于15~25oC打浆5小时，过滤，T<40oC干燥至KF<1%得到米哚妥林APTI-II 0.9g。
实施例4：制备米哚妥林的晶型APTI-II
取米哚妥林APTI-I或者无定型固体1.0g，加入15ml的乙醇/水混合溶剂(v/v=1:1)，于15~25oC打浆15小时，过滤，T<40oC干燥至KF<1%得到米哚妥林APTI-II 0.9g。
对实施例3和4所得米哚妥林的晶型APTI-II的初步稳定性研究：
取APTI-II的样品进行加速破坏实验，实验条件分别为：45℃保温7天，60℃保温4小时，25℃，90%RH 高湿条件下保持48小时，样品均进行PXRD检测，显示PXRD无明显变化，该晶型具有良好的稳定性。
实施例5：制备米哚妥林的晶型APTI-III
取米哚妥林1.0g，加入DMF 2ml，搅拌溶解后，于15~25oC滴入乙醇/正庚烷混合溶剂10ml (v/v=1:1)中，析出固体，搅拌2小时，过滤，干燥，得到米哚妥林APTI-III 0.7g。
Claims (10)
1.米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一处或多处特征峰。
2.根据权利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，所述的新晶型APTI-I为米哚妥林在NMP/水溶剂体系中形成的NMP溶剂合物。
3.如权利要求2所述的米哚妥林的新晶型APTI-I的制备方法：将米哚妥林固体用3-20体积NMP溶解，在5-50℃下，向体系中滴加3-20体积水至有固体析出；或者把3-20体积水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固体析出，搅拌1-2小时，过滤，得到米哚妥林的APTI-I型。
4.米哚妥林的新晶型APTI-II，其特征在于，其PXRD射线粉末衍射在衍射角2θ为4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一处或多处特征峰。
5.如权利要求4所述的米哚妥林的新晶型APTI-II的制备方法，其特征在于，将米哚妥林的NMP溶剂合物固体用3-20体积甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到米哚妥林新晶型APTI-II。
6.如权利要求4所述的米哚妥林的新晶型APTI-II的制备方法，其特征在于，将米哚妥林的无定型固体用3-20体积乙醇/水混合溶剂控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，干燥得到Midostaurin APTI-II。
7.米哚妥林的新晶型APTI-III，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6±0.2o，9.3±0.2o，10.9±0.2o，11.4±0.2o，12.1±0.2o，13.2±0.2o，14.2±0.2o，14.6±0.2o，17.0±0.2o，17.7±0.2o，19.1±0.2o的一处或多处特征峰。
8.根据权利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-III，其特征在于，所述的新晶型APTI-III为米哚妥林和DMF的溶剂合物。
9.如权利要求8所述的米哚妥林的新晶型APTI-III的制备方法，其特征在于，将米哚妥林用2-10体积DMF溶解后，滴入3-20体积乙醇/正庚烷的混合溶剂中，控温0-50℃搅拌1-2小时，过滤，得到米哚妥林的新晶型APTI-III。
10.一种药物组合物，包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一种或两种或三种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010376713.3A CN111393454A (zh) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010376713.3A CN111393454A (zh) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111393454A true CN111393454A (zh) | 2020-07-10 |
Family
ID=71426755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010376713.3A Pending CN111393454A (zh) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111393454A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112812129A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2022199576A1 (zh) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | 扬州联澳生物医药有限公司 | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101010082A (zh) * | 2004-08-31 | 2007-08-01 | 诺瓦提斯公司 | 米哚妥林用于治疗胃肠道基质瘤的用途 |
| CN102627658A (zh) * | 2004-11-05 | 2012-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| CN102639538A (zh) * | 2009-11-30 | 2012-08-15 | 诺瓦提斯公司 | N-苯甲酰基-星孢素的多晶型形式iii和iv |
| WO2019215759A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Alaparthi Lakshmi Prasad | An improved process for preparation of midostaurin |
| US20200010481A1 (en) * | 2017-03-06 | 2020-01-09 | Teva Pharmaceutical Works Ltd. | Solid state forms of midostaurin |
-
2020
- 2020-05-07 CN CN202010376713.3A patent/CN111393454A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101010082A (zh) * | 2004-08-31 | 2007-08-01 | 诺瓦提斯公司 | 米哚妥林用于治疗胃肠道基质瘤的用途 |
| CN102627658A (zh) * | 2004-11-05 | 2012-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| CN102993213A (zh) * | 2004-11-05 | 2013-03-27 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| CN102639538A (zh) * | 2009-11-30 | 2012-08-15 | 诺瓦提斯公司 | N-苯甲酰基-星孢素的多晶型形式iii和iv |
| US20120245160A1 (en) * | 2009-11-30 | 2012-09-27 | Ranjit Thakur | Polymorphous forms iii and iv of n-benzoyl - staurosporine |
| US20200010481A1 (en) * | 2017-03-06 | 2020-01-09 | Teva Pharmaceutical Works Ltd. | Solid state forms of midostaurin |
| WO2019215759A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Alaparthi Lakshmi Prasad | An improved process for preparation of midostaurin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吕扬 等: "《晶型药物》", 31 October 2009, 人民卫生出版社 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112812129A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2022142914A1 (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | 浙江海正药业股份有限公司 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2022199576A1 (zh) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | 扬州联澳生物医药有限公司 | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 |
| CN115124551A (zh) * | 2021-03-24 | 2022-09-30 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 |
| CN115124551B (zh) * | 2021-03-24 | 2024-04-30 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111393454A (zh) | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 | |
| CN109867626A (zh) | 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法 | |
| CN112047892B (zh) | 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 | |
| CN112047893B (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
| CN108026091A (zh) | 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN106008529A (zh) | 一种依鲁替尼溶剂化物及其制备方法 | |
| EP3805229B1 (en) | Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof | |
| CN109020997B (zh) | 3-苯并咪唑-6,7-胡椒环-2(1h)-喹啉酮-锌配合物及其制备方法和应用 | |
| CN103172687B (zh) | 一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法 | |
| CN109053738A (zh) | 一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法 | |
| CN108727387A (zh) | 依鲁替尼乙酸异丙酯溶剂化合物及其制备方法 | |
| CN105753733B (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| CN107216314A (zh) | 一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法 | |
| JPH01242582A (ja) | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 | |
| CN105367445B (zh) | 苯偶酰二腙‑n‑单‑（2‑羟基‑4‑二乙氨基‑1‑甲酰基苯）的制备、结构和用途 | |
| CN109970706A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法 | |
| CN116217628B (zh) | 奥沙利铂Pt(IV)配合物的共晶及其制备方法 | |
| WO2015123801A1 (zh) | 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 | |
| CN116063291A (zh) | 一种杂环化合物马来酸盐的晶型 | |
| CN116135859A (zh) | 一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法 | |
| CN115611859B (zh) | 一种金鸡纳碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110372635A (zh) | 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 | |
| CN108752315A (zh) | 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮-镱配合物及其制备方法和应用 | |
| CN112390754B (zh) | 一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200710 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |