CN112812062A - 一种托伐普坦杂质及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托伐普坦新杂质，其结构式如式(I)所示，本发明还公开了该杂质的制备方法和应用。该杂质结构新颖，有助于托伐普坦原料药的质量控制，所得样品纯度较高、对药品的质量控制起到至关重要的作用，可应用于对照品研究等，同时，该杂质的制备方法操作简便，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种托伐普坦杂质及其制备和应用。
背景技术
托伐普坦(Tolvaptan)，化学名为(±)-4'-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-N-邻-甲苯酰基-间-甲苯胺，其结构式如下：
托伐普坦是一种特异性拮抗精氨酸加压素，由日本大冢制药公司开发。主要作用于拮抗血管加压素的V2受体，抑制肾小管对水的重吸收，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。FDA于2009年5月19日批准托伐普坦片(Tolvaptan，Samsca)用于治疗低钠血症，本品是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝源性水肿，使得肝硬化腹水治疗领域又多了一个新武器。目前托伐普坦已在全球40个国家和地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。
目前报道托伐普坦的合成路线较少，主流的制备方法采用Tf-10与邻甲基苯甲酰氯反应得到Tf-11，然后Tf-11在甲醇中用还原剂还原得到托伐普坦，具体反应式如下所示：
在研发过程中，本发明人发现部分异常批次生产的托伐普坦产品中有未知杂质超标，且各批次杂质含量不稳定，有些批次甚至高达0.42％，且该杂质在纯化过程中较难去除。杂质解析方面该杂质分子离子峰丰度较低，很难单独依靠MS推测杂质结构。且本发明人根据托伐普坦的现有工艺，推测反应过程中有可能产生的杂质及检索目前文献报道关于托伐普坦杂质，发现均同该杂质信息不符。
目前文献报道关于托伐普坦的主要杂质如下：
因此有必要调查清楚该杂质的产生来源，解析出它的结构，并合成该杂质对照品以供后续的质量研究及工艺改进工作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托伐普坦相关的新杂质及其制备方法，用于支持托伐普坦原料药及其制剂的质量控制，该杂质结构新颖，制备方法操作简便，所得样品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
首先本发明提供了一种新的托伐普坦杂质，所述杂质的结构式如下式(I)所示：
通过质谱液相联用(LC-MS)及核磁共振结构表征，确定该托伐普坦杂质结构，并且该杂质未收载在任何官方药典及文献报道中。
根据该杂质质谱图1信息可知，m/z 461.1和m/z 463.1离子峰丰度比为3：1，对应为氯元素同位素峰，后续对该杂质进行1H-NMR、13C-NMR解析，该杂质编号如下所示：
根据1H-NMR、13C-NMR及二维谱进一步获得该杂质的氢谱和碳谱数据发现m/z461.1和m/z 463.1可能是式I化合物脱甲氧基后的分子离子峰，而分子离子峰493.1则丰度较小(仅为461.1的千分之一)，具体1H-NMR、13C-NMR数据如表1所示：
表1杂质I的1H-NMR、13C-NMR数据
本发明的第二方面提供了所述式I托伐普坦杂质的制备方法，其合成反应式如下：
该制备方法包括将式II化合物在有机溶剂中与原甲酸三甲酯，在酸的催化下反应得到式I托伐普坦杂质。
优选地，本发明提供的式I托伐普坦杂质的制备方法，所述有机溶剂选自甲醇、C2-8脂肪醚、卤代烷烃或腈类溶剂中的一种或多种；
进一步优选地，所述的C2-8脂肪醚溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、***及甲基叔丁基醚；所述卤代烷烃选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈类选自乙腈；
更优选地，所述有机溶剂溶剂选自甲醇、四氢呋喃、***、二氯甲烷或乙腈。
优选地，本发明提供的式I托伐普坦杂质的制备方法，所述的酸选自有机酸或无机酸，其中有机酸选自对甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸；无机酸选自硫酸、盐酸；
进一步优选所述酸选自对甲苯磺酸或硫酸。
优选地，本发明提供的式I托伐普坦杂质的制备方法，所述的反应温度为20～60℃，优选为30～50℃；所述的反应时间为2～8H。
优选地，本发明提供的式I托伐普坦杂质的制备方法，所述的式II化合物、原甲酸三甲酯与催化剂酸的摩尔比为1:1:0.01～1:10:0.5，优选为1:1.5:0.05～1:3:0.3。
优选地，本发明提供的式I托伐普坦杂质的制备方法，所述的有机溶剂与式II化合物的体积质量比为20～3:1，优选为10～8:1。
第三方面，本发明提供了上述式I所示杂质作为对照品在托伐普坦有关物质及质量控制中的应用，可用于托伐普坦原料药质量标准中有关物质检测，有利于托伐普坦原料药及制剂的质量控制。
本发明有益的技术效果：
1、本发明提供的式I托伐普坦杂质结构新颖，根据托伐普坦常规制备方法及过程无法推测出式I的形成，且现有技术也没有公开关于该新杂质的任何说明。
2、由于本发明提供的式I托伐普坦杂质在生产中含量容易超标，且又难以去除，给研发人员造成困扰，本发明人将该杂质结构解析并合成出来，确定该杂质产生来源，有利于托伐普坦工艺控制及改进。
3、本发明提供的式I托伐普坦杂质的合成方法，操作简便，所得样品纯度高，可应用于对照品研究，有利于托伐普坦原料药及其制剂的质量控制。
附图说明
图1为式I托伐普坦杂质的质谱谱图；
图2为含式I托伐普坦杂质的托伐普坦HPLC谱图；
图3为式I托伐普坦杂质的HPLC谱图；
图4为式I托伐普坦杂质的核磁共振氢谱(600MHz)；
图5为式I托伐普坦杂质的核磁共振碳谱(600MHz)。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步阐述，但是以下实例不对本发明构成任何限制。
实施例中所使用的检测仪器如下：
NMR：Bruker 600MHz核磁共振仪
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪
MS：MS6120
其中托伐普坦杂质的高效液相检测色谱条件：
色谱柱：Agilent XDB C18 150×4.6mm 5μm
稀释液：乙腈(供试品浓度：0.3mg/mL)
流动相A：移取1mL浓磷酸到1000mL水中(溶液pH值约为2.2)
流动相B：乙腈
检测波长: 215nm
流速: 1.0mL/min
进样量: 10μL
柱温: 30℃
运行时间: 35min
洗脱方式：梯度
| 时间(min) | 流动相A(％V/V) | 流动相B(％V/V) |
| 0→4 | 55 | 45 |
| 4→20 | 55→5 | 45→95 |
| 20→25 | 5 | 95 |
| 25→26 | 5→55 | 95→45 |
| 26→35 | 55 | 45 |
实施例1：托伐普坦的制备方法(研发异常批次)
称取11g高纯托伐普坦中间体Tf-11(纯度99.8％)，加入110ml甲醇，控制温度≤30℃分批投入硼氢化钠2g，搅拌反应，硼氢化钠加完后继续保持25～35℃反应4～6小时，控制温度低于35℃缓慢滴加滴加3g盐酸和200ml水，滴加完毕，降温到0℃左右，搅拌1小时，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，烘干得到托伐普坦10g，收率90.9％。
取根据实施例1的方法得到的托伐普坦，按照上述的分析方法进行检测，从图2可知，RRT为1.8的杂质为式I托伐普坦杂质，含量达到了0.42％。
实施例2：
向反应瓶中投入10g式II化合物(N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺)(0.022mol)，100ml甲醇，0.43g对甲苯磺酸一水合物(0.002mol)，原甲酸三甲酯4.7g(0.044mol)，升温到40～50℃反应4～6小时，反应毕，缓慢将物料降温到0～10℃，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤。滤饼加入50ml水和50ml二氯甲烷，搅拌洗涤分层，水层用50ml二氯甲烷层再萃取一次，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分层，再用50ml水洗涤一次，二氯甲烷层减压浓缩至30～40ml，20～30℃缓慢加入100ml正己烷，固体析出后，降温到0～10℃搅拌打浆2小时，过滤得到白色固体，烘干得到目标产物8.5g，收率79％，纯度98.5％(纯度图谱见附图3，MS及核磁图谱分别见附图1、4、5)。
实施列3：
向反应瓶中投入10g式II化合物(N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺)(0.022mol)，100ml二氯甲烷，0.2g浓硫酸(0.002mol)，原甲酸三甲酯4.7g(0.044mol)，升温到30～40℃反应4～6小时，反应毕，将物料降温到20～10℃，加入用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分层，二氯甲烷层再用50ml水洗涤一次，二氯甲烷层减压浓缩至30～40ml，20～30℃缓慢加入100ml正己烷，固体析出后，降温到0～10℃搅拌打浆2小时，过滤得到白色固体，烘干得到目标产物9.2g，收率85％，纯度97.8％。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种托伐普坦杂质，其结构式如式I所示：
2.一种根据权利要求1所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将式II化合物在有机溶剂中与原甲酸三甲酯，在酸的催化下反应得到式I托伐普坦杂质，反应式如下所示：
3.根据权利要求2所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、C2-8脂肪醚类、卤代烷烃或腈类溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的酸选自有机酸或无机酸；其中有机酸选自对甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸；无机酸选自硫酸、盐酸。
5.根据权利要求2所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为20～60℃，优选为30～50℃；所述的反应时间为2～8h。
6.根据权利要求2所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物、原甲酸三甲酯与催化剂酸的摩尔比为1:1:0.01～1:10:0.5，优选为1:1.5:0.05～1:3:0.3。
7.根据权利要求2所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与式II化合物的体积质量比为20～3:1，优选为10～8:1。
8.根据权利要求3所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的C2-8脂肪醚类选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、***和甲基叔丁基醚，优选为四氢呋喃或***；所述卤代烷烃选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈类选自乙腈。
9.根据权利要求4所述托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，所述的酸选自对甲苯磺酸或硫酸。
10.一种如权利要求1所述托伐普坦杂质在托伐普坦质量研究中的用途。
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