CN113804805B - 一种普瑞巴林中间体杂质化合物ii及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普瑞巴林中间体杂质化合物II及其制备方法，本发明制备方法以反应原料为溶媒，反应过程中不使用有机溶剂及催化剂，本发明首次提供了一种无溶剂、无催化剂制备高纯度、高收率的普瑞巴林中间体杂质的方法，该方法反应过程简单易操作，符合现代绿色化学环保要求，同时，本发明制备得到的普瑞巴林中间体杂质，纯度99％以上，可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种普瑞巴林中间体杂质化合物II及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林，英文名称(Pregabalin)，化学名称为3-氨甲基-5-甲基己酸。普瑞巴林结构式如下所示：
普瑞巴林为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，其结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性，可用于糖尿病周围神经病变的神经痛和疱疹后遗神经痛、癫痫发作的辅助治疗、焦虑症等。
在药物研究和开发过程中，对于杂质的研究和控制是非常关键且必不可少的一个环节，对于关键中间体合成反应中的杂质研究具有重要意义。同时，在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质作为对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量，因此，制备出合格的杂质对照品，并将其控制在合理安全的限度范围之内，对药品的质量控制及安全性具有重要意义。
化合物III是制备普瑞巴林的关键中间体化合物，由化合物IV与尿素反应制备而成，而化合物IV来源于化合物III与R-苯乙胺拆分后的母液经处理所得，化合物IV中少量R-苯乙胺与尿素反应形成化合物II。该杂质化合物II参与后续的化学反应，衍生成新杂质且衍生杂质通过常规的萃取、洗涤，调碱、结晶等操作方式去除效果较差，影响成品质量，因此在化合物III制备过程中需对化合物II进行控制，确保最终产品质量稳定。
发明内容
一方面，本发明提供了一种控制普瑞巴林质量的方法，其通过控制所述式II化合物在普瑞巴林或式III化合物中的质量含量不高于0.5％。
一方面，本发明提供式II化合物在控制普瑞巴林质量中的用途，所述式II化合物作为标准品或对照品用于普瑞巴林的质量控制。
一方面，本发明提供了式II化合物的制备方法，其包括以下反应：
所述反应无需添加溶剂和/或无需添加催化剂。
作为优选的技术方案，所述反应无需添加溶剂和无需添加催化剂。
作为优选的技术方案，所述反应中以反应原料苯乙胺做为溶媒。
进一步地，作为优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：反应容器中加入尿素和苯乙胺，升温反应，反应结束，降温，过滤，得粗品。
更进一步地，作为优选的技术方案，所述的反应中苯乙胺与尿素的摩尔比为1：1.0～1：10，优选1：2.0～1：3。
更进一步地，作为优选的技术方案，所述升温反应的反应温度90℃～150℃，反应时间0.5h～24h，优选反应温度110℃～120℃，反应时间3h～5h。
进一步地，作为优选的技术方案，所述制备方法包括方法进一步包括以下纯化步骤：向粗品中加入有机溶剂，升温溶清，降温析晶，过滤，烘干得到高纯度的式II杂质化合物。
更进一步地，作为优选的技术方案，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙醇、甲醇或乙腈中的一种，优选乙酸乙酯。
更进一步地，作为优选的技术方案，所述粗品与有机溶剂体积的重量体积比g/ml为1:1～1:5，优选1:3～1:5。
更进一步地，作为优选的技术方案，所述的升温溶清温度为20℃～80℃，溶清时间为0.5h～15h，溶清温度优选50℃～60℃，溶清时间优选4h～6h。
本发明普瑞巴林中间体杂质式II化合物的制备，无溶剂，无催化剂，该制备方法简单易操作，绿色环保，收率高，纯度高。
本发明制备得到的普瑞巴林中间体杂质式II化合物，纯度99％以上，可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。
原料药杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，是药物一致性评价的重要指标。本发明首次提供了一种无溶剂、无催化剂制备高纯度、高收率的普瑞巴林中间体杂质式II化合物的方法，为普瑞巴林研发和生产中杂质定性和定量研究提供可靠的对照品，为普瑞巴林的质量研究提供依据和保障。
具体实施方式
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
本发明采用的HPLC检测方法如下：
1.1色谱条件
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Supelco Discovery RP amide 150×4.6mm，5μm或等效色谱柱
缓冲液：2.3g磷酸二氢铵溶于1000mL水中，用磷酸调pH值至3.5。
流动相A：缓冲液：乙腈＝800：200(％V/V)
流动相B：乙腈
色谱柱温：30℃ 检测波长：210nm
流速：1.0mL/min 运行时间：42min 进样量：20μL
梯度表：
1.2溶液配制
稀释液：流动相A 空白溶液：稀释液
供试品溶液：取100mg供试品，精密称定于20ml容量瓶，用稀释液(流动相A)稀释，溶解，冷却至室温后，稀释液定容至刻度，摇匀。
1.3分析步骤
待***平衡后，进样空白溶液1针，分离度溶液1针，供试品溶液1针，记录整个色谱过程，要求分离度溶液中各不同已知杂质之间的分离度不得小于1.5。
实施例1
向反应瓶中投入10.0g苯乙胺、10.0g尿素，升温至110℃进行反应，反应4h，反应结束后，降温至室温，过滤，得到13.8g白色固体；再向上述13.8g白色固体中加入42ml乙酸乙酯，升温至50℃，搅拌溶清4h，降温至室温，过滤，烘干，得到13.3g式II杂质化合物，HPLC检测纯度为99.91％，收率98.5％。
其核磁共振结构表征数据见下表1，相关的HPLC检测图谱见图1。
表1
| Cδppm | C类型 | C个数 | Hδppm | 峰型 | H个数 | 归属C/H编号 |
| 23.4 | <![CDATA[CH<sub>3</sub>]]> | 1 | 1.30 | d | 3 | 9 |
| 48.5 | CH | 1 | 4.70 | m | 1 | 7 |
| 125.8 | CH | 2 | 7.29 | m | 2 | 2,3 |
| 126.4 | CH | 1 | 7.21 | m | 1 | 6 |
| 128.2 | CH | 2 | 7.31 | m | 2 | 4,5 |
| 145.8 | C | 1 | — | — | — | 1 |
| 157.9 | C | 1 | — | — | — | 10 |
| N-H | — | — | 5.43 | s | 2 | 11 |
| N-H | — | — | 6.43 | d | 1 | 8 |
本发明制备的杂质，通过核磁共振结构表征确定合成产物结构正确，对其核磁共振氢谱、碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：
实施例2
向反应瓶中投入100.0g苯乙胺、120.0g尿素，升温至130℃进行反应，反应3h，反应结束后，降温至室温，过滤，得到136.1g白色固体；再向上述136.1g白色固体中加入680ml甲醇，升温至60℃，搅拌溶清5h，降温至室温，过滤，烘干，得到132.8g式II杂质化合物，HPLC纯度99.96％，收率98.0％。
实施例3
向反应釜中投入2.0kg苯乙胺、2.2kg尿素，升温至120℃进行反应，反应5h，反应结束后，降温至室温，过滤，得到2.73kg白色固体；再向上述2.73kg白色固体中加入11L乙腈，升温至55℃，搅拌3h，降温至室温，过滤，烘干，得到2.67kg式II杂质化合物，HPLC纯度99.91％，收率98.7％。
Claims (1)
1.式II化合物的检测方法，其特征在于，具体检测条件如下：仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器；色谱柱：Supelco Discovery RP amide 150×4.6mm，5μm
缓冲液：2.3g磷酸二氢铵溶于1000mL水中，用磷酸调pH值至3.5；流动相A：缓冲液：乙腈＝800：200(％V/V)；流动相B-乙腈；检测波长：210nm；色谱柱温：30℃，流速：1.0mL/min；进样量：20μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
式II化合物结构式如下：
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