CN112807310B - 一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用 - Google Patents

一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二胺基取代‑5‑甲基嘧啶类小分子化合物的应用，该2,4‑二胺基取代‑5‑甲基嘧啶类小分子化合物对PDGFRα和PDGFRβ激酶具有高效的抑制活性，而对其他激酶抑制活性较弱，因而具有很高的选择性，可以作为一种潜在的抗肿瘤或缓解眼科疾病湿性黄斑变性或葡萄膜炎的药物。

Description

一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用。
背景技术
血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)共有PDGFRα和PDGFRβ两个亚型，它们在生物体的生长、发育、血管形成和组织创伤修复的过程中发挥着重要作用。正常生理条件下，除了在发育过程和组织创伤修复过程中，PDGFRs信号通路在成体中一般处于静息状态。PDGFRs过表达、基因突变和基因重排会导致PDGFRs介导的信号通路的异常激活，并导致一系列疾病如纤维化疾病、肿瘤和各种眼科疾病，如湿性黄斑变性(AMD)以及葡萄膜炎等，因此PDGFRs已经成为治疗这些疾病的重要药物靶点。
目前报道的针对PDGFRs选择性的抑制剂包括伊马替尼、CP-673451等，这些抑制剂通常存在激酶抑制活性差、多靶点抑制导致的毒副作用大以及易导致耐药等多种缺陷。因此，有必要提供一类选择性抑制PDGFRα或PDGFRβ、以及双靶向于PDGFRα和PDGFRβ的抑制剂，以便为精准靶向医疗提供研究基础。
发明内容
本发明的发明人经过实验，发现了一种选择性PDGFRs的抑制剂，该抑制剂可以有效缓解PDGFRs基因高表达的肿瘤及各类眼科疾病。
本发明的技术方案如下：
一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用，所述的,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物用于制备PDGFRs抑制剂；
所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物为式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物、前药中的一种；
Figure BDA0002934802900000021
作为优选，所述的PDGFRs抑制剂能高效抑制PDGFRα和PDGFRβ，而对其他激酶抑制活性较弱。
作为优选，所述的嘧啶类小分子化合物用于制备抗肿瘤药物。
作为优选，所述的抗肿瘤药物用于抑制骨肉瘤细胞。
作为优选，所述的嘧啶类小分子化合物用于制备治疗眼科疾病的药物。
作为优选，所述的药物用于抑制眼底血管增生，进而缓解眼科疾病湿性黄斑变性或葡萄膜炎。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物对PDGFRα和PDGFRβ激酶具有高效的抑制活性，而对其他激酶抑制活性中等或较弱，因而具有很高的选择性；
(2)本发明的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物具有更好的抗骨肉瘤效果，是一种潜在的抗肿瘤药物；
(3)本发明的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物能有效抑制眼底血管增生，进而缓解眼科疾病湿性黄斑变性或葡萄膜炎。
具体实施方式
实施例1：目标化合物的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002934802900000022
具体合成方法如下：
(1)将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(516.96mg，4mmol)溶解在DMF(4mL)中并冷却至0℃。再向混合液中逐滴加入溶于DMF(2mL)中的6-氨基吲唑(266.3mg，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌约1小时。接下来，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应，将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到中间产物。以二氯甲烷：甲醇＝16：1为洗脱剂，得到中间产物黄色固体。
(2)将步骤(1)的中间产物(259.7mg，1mmol)和4-(4-甲基哌嗪)苯胺(191.27mg，1mmol)溶解在4ml甲醇中，再加入TFA(148.56μL，2mmol)，升温至80℃，并通过TLC监测反应。反应完成后冷却至室温，将所得混合物用饱和碳酸氢钠调PH至中性，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩,通过硅胶柱层析得到产物。
化合物的结构和表征数据如下：
Figure BDA0002934802900000031
N4-(1氢-吲唑-6-基)-5-甲基-N2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
黄色固体,63.5％yield.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.79(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝10.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),2.89(s,4H),2.24(s,4H),2.13(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.18,158.18,155.68,151.27,141.79,138.04,133.23,128.59,119.80,119.04,117.21,109.64,108.10,105.94,105.47,101.78,54.28,47.96,45.47,13.51；ESI-MS m/z:415.3(M﹢H)﹢.
实施例2：对比化合物IV-1的合成
(1)将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(516.96mg，4mmol)溶解在DMF(4mL)中并冷却至0℃。再向混合液中逐滴加入溶于DMF(2mL)中的6-氨基吲唑(266.3mg，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌约1小时。接下来，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌，并在通过TLC监测反应，将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩,通过硅胶柱层析得到中间化合物。
(2)将中间化合物(1mmol)和4-(4-甲基哌嗪)苯胺(191.27mg，1mmol)溶解在甲醇(4ml)中，再加入三氟乙酸(TFA)(148.56μL，2mmol)，升温至80℃，并在通过TLC监测反应。反应完成后冷却至室温，将所得混合物用饱和碳酸氢钠调PH至中性，用乙酸乙(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到对比化合物IV-1。
对比化合物IV-1的结构和表征数据如下：
Figure BDA0002934802900000041
N4-(1氢-吲唑-6-基)-5-甲氧基-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.65(s,1H),7.96(s,2H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.55-7.53(m,3H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.01(s,4H),2.45(s,4H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.60,152.26,145.77,138.16,137.40,134.87,134.48,133.77,120.40,119.79,119.69,119.52,117.10,116.54,101.56,57.42,55.25,49.61,46.27。
实施例3：对比化合物IV-2的合成
(1)将2,4-二氯-4-甲基嘧啶(2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(516.96mg，4mmol)溶解在DMF(4mL)中并冷却至0℃。再向混合液中逐滴加入溶于DMF(2mL)中的6-氨基吲唑(266.3mg，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌约1小时。接下来，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌，并在通过TLC监测反应，将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩,通过硅胶柱层析得到中间化合物。
(2)将中间化合物(1mmol)和4-(4-甲基哌嗪)苯胺(191.27mg，1mmol)溶解在甲醇(4ml)中，再加入三氟乙酸(TFA)(148.56μL，2mmol)，升温至80℃，并在通过TLC监测反应。反应完成后冷却至室温，将所得混合物用饱和碳酸氢钠调PH至中性，用乙酸乙(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到对比化合物IV-2。
实施例4：对比化合物IV-3的合成
(1)将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(516.96mg，4mmol)溶解在DMF(4mL)中并冷却至0℃。再向混合液中逐滴加入溶于DMF(2mL)中的5-氨基吲唑(2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌约1小时。接下来，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌，并在通过TLC监测反应。反应完成后将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到中间体。
将中间体(1mmol)和4-(4-甲基哌嗪)苯胺(191.27mg，1mmol)溶解在甲醇(4ml)中，再加入TFA(148.56μL，2mmol)，升温至80℃，并在通过TLC监测反应。反应完成后冷却至室温,将所得混合物用饱和碳酸氢钠调PH至中性，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到终产物IV-3。
Figure BDA0002934802900000061
N4-(1氢-吲唑-5-基)-5-甲基-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Yellow oil,63.5％yield.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.76(d,J＝3.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.96–7.89(m,3H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),3.06–3.00(m,4H),2.48–2.43(m,4H),2.23(s,2H),2.16(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.89,158.64,156.12,148.42,145.85,144.42,138.08,135.19,133.13,128.64,128.28,125.73,121.23,120.85,116.54,115.85,105.27,54.73,48.98,45.76,13.48；ESI-MS m/z:414.3(M﹢H)﹢
实施例5对比化合物IV-4的合成
(1)将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(516.96mg，4mmol)溶解在DMF(4mL)中并冷却至0℃。再向混合液中逐滴加入溶于DMF(2mL)中的6-氨基吲唑(266.3mg，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌约1小时。接下来，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌，并在通过TLC监测反应，将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩,通过硅胶柱层析得到中间化合物。
(2)将中间化合物(1mmol)和4-(哌嗪基)苯胺(191.27mg，1mmol)溶解在甲醇(4ml)中，再加入三氟乙酸(TFA)(148.56μL，2mmol)，升温至80℃，并在通过TLC监测反应。反应完成后冷却至室温，将所得混合物用饱和碳酸氢钠调PH至中性，用乙酸乙(3×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱层析得到对比化合物IV-4。
Figure BDA0002934802900000071
N4-(1H-indazol-6-yl)-5-methyl-N2-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine
N4-(1氢-吲唑-6-基)-5-甲基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-嘧啶-2,4-二胺
Yellow solid,29.4％yield.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝18.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),3.74–3.67(m,4H),3.01–2.92(m,4H),2.13(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.84,156.85,152.41,146.01,140.31,137.43,133.25,132.61,120.52,119.89,119.51,117.78,115.57,105.57,103.16,66.11,49.26,13.41；ESI-MS m/z:401.2(M﹢H)﹢.
实施例6：化合物的激酶抑制试验
实验采用方法为Caliper Mobility Shift Assay，该方法是以微流体芯片技术的迁移率检测技术为核心的检测平台。实验步骤：配置1.25x激酶反应缓冲液(62.5mmol/LHEPES，pH 7.5；0.001875％Brij-35；12.5mmol/LMgCl2；2.5mM DTT)和激酶反应终止液(100mmol/L HEPES，pH 7.5；0.015％Brij-35；0.2％Coating Reagent#3)；在5μl的5x浓度的化合物溶液中(用DMSO溶解，用水稀释10倍)加入10μl的2.5x的激酶溶液(在1.25x激酶反应缓冲液中加激酶)，室温孵育10min后再加入10μl的2.5x底物肽溶液(在1.25x激酶反应缓冲液中加FAM标记肽和ATP)，在28℃下反应特定的时间后加入25μl激酶反应终止液。在Caliper上测试收集数据，对激酶活性的抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100。“max”为未加化合物的DMSO对照，“min”为低对照。测定IC50时每种样品设10个稀释度各2个复孔，3次重复。
表1化合物的化学结构及在100nM浓度下对PDGFRα和PDGFRβ激酶的抑制率(％)
Figure BDA0002934802900000081
表2.目标化合物I对相关激酶抑制的IC50值
Figure BDA0002934802900000082
结果表明，实施例1得到的目标化合物I可以高效抑制激酶PDGFRα和PDGFRβ，而结构进行细微改变的对比化合物IV-1、IV-2、IV-3、IV-4的抑制活性都明显降低。同时，可以看出实施例1得到的目标化合物I对其他激酶抑制活性相对较弱，表明具有良好的激酶选择性。
实施例7活性化合物对骨肉瘤细胞的抑制试验
采用MTT法，将对数期的骨肉瘤细胞以1500cell/孔的细胞浓度接种于96孔板，每孔200μL细胞悬液，培养6h。将样品配成0.5,2.5,5,10,25μmol/L，5个浓度梯度的溶液，每个样品设5个复孔，置于培养箱培养48h(37℃，5％CO2)，加MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)每孔20μL，继续培养4h后，吸弃培养液，每孔加入200μL DMSO，震荡溶解10min后，用多功能酶标仪在490nM处测定各孔的OD值并计算抑制率。IC50值计算方法：利用GraphPad Prism软件通过曲线拟合得到函数计算样品的IC50值。
表3.MTT法测定目标化合物I对四种骨肉瘤细胞的抑制活性(IC50)
Figure BDA0002934802900000091
结果表明，活性化合物I相对于三个阳性药物均具有强烈的抑制四种骨肉瘤瘤细胞株增殖的活性。表明具有优异的抗骨肉瘤效果。
实施例8活性化合物I对两种人新生血管细胞的抑制活性试验
采用与实施例7相同的MTT法，测定目标化合物对两种视网膜细胞的抑制活性。
表4.MTT法测定活性化合物对两种视人新生血管细胞的抑制活性(IC50)
Figure BDA0002934802900000092
结果表明，活性化合物I相对于阳性药物均具有强烈的抑制人永生化人脑微血管内皮细胞(HCMEC/D3)和人脑血管周细胞(HBVP)的活性，而低浓度下对人的正常视网膜细胞ARPE-19几乎无抑制活性，表明活性化合物可以有效抑制眼底血管增生，进而缓解眼科疾病湿性黄斑变性或葡萄膜炎，且毒性较低。

Claims (6)

1.一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用，其特征在于，所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物用于制备抗肿瘤药物；
所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物为式（I）所示的化合物、其盐中的一种；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）
所述的抗肿瘤药物用于抑制骨肉瘤细胞。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物作为PDGFRs抑制剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的PDGFRs抑制剂能高效抑制PDGFRα和PDGFRβ，而对其他激酶抑制活性较弱。
4.一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用，其特征在于，所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物用于制备治疗眼科疾病的药物；
所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物为式（I）所示的化合物、其盐中的一种；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（I）
所述的药物用于抑制眼底血管增生，进而缓解眼科疾病湿性黄斑变性或葡萄膜炎。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物作为PDGFRs抑制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的PDGFRs抑制剂能高效抑制PDGFRα和PDGFRβ，而对其他激酶抑制活性较弱。
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陈文斌等.新型ＦＧＦＲ４Ｖ５５０Ｌ 抑制剂的合成、体外抗肿瘤活性及分子对接研究.《中国药物化学杂志》.2020,第３０ 卷(第３ 期),第129-135页. *

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