CN115141181A - 一种新型小分子化合物及其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,特别是一种新型小分子化合物及其制备方法及用途。
背景技术
胶质瘤是中枢神经***内最常见、最具侵袭力的原发肿瘤。目前,脑胶质瘤患者的标准治疗方案包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗。然而尽管有这些治疗方法,神经胶质瘤患者的预后和治疗仍然很差。高度浸润型胶质母细胞瘤(四级胶质瘤)的总生存期仅为12-15个月,5年生存率<5%。2016年世界卫生组织(WHO)对神经胶质瘤诊断的中枢神经***肿瘤进行分类,可实现更精确的患者分层。此前,多种分子标记物,包括异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)和表皮生长因子受体,已被用于评估预后和治疗反应。然而,目前还没有达到分子生物标记物与靶向治疗相结合以实现精确个体化治疗的阶段。因此,需要进一步的研究来确定胶质瘤发生、进展和复发的确切分子机制,以提供有价值的预后生物标志物和治疗靶点。
受体酪氨酸激酶(RTK)是作为生长因子受体起作用的跨膜蛋白,每个受体都具有细胞外配体结合结构域和细胞质酪氨酸激酶结构域。RTK超家族由多个家族组成,包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族、RET家族、和间变性淋巴瘤激酶(ALK)家族。其中,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路参与许多生理过程,并参与细胞增殖、分化和存活的调节。FGFR通路的过度激活在某些癌症的发展和进展中起着关键作用,主要治疗的适应症是肺癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。在此基础上,FGFR是抗癌小分子治疗剂的一个有吸引力的靶点。
上皮-间充质转化(EMT)是一个生物学过程,在这个过程中,极化的上皮细胞被诱导经历许多生化变化;这导致了间充质表型,其定义为迁移能力增强和对基因毒性药物的抗性增强。EMT对于伤口愈合,胚胎发育和组织重塑是不可或缺的。作为一种病理过程,EMT还可以诱导上皮性肿瘤细胞的迁移和侵袭能力,而不丧失细胞活性。EMT的过程包括肿瘤细胞从基底膜上脱离。尽管中枢神经***(CNS)缺乏这种关键的组织成分,但关键的侵袭机制在CNS癌症和其他癌症类型之间存在重叠。在其他癌症中诱导EMT的因素也可能激活胶质瘤的间充质特征。此外,EMT是癌症干细胞表型的重要诱导剂。胶质母细胞瘤(GBM)的间充质亚型通常表达神经干细胞标志物,并与侵袭性表型相关。
综上所述,市场需要一种络氨酸抑制剂能够抑制EMT过程,能够有效抑制脑胶质母细胞瘤的增殖活性,抑制脑胶质瘤母细胞的侵袭转移,并且能够通过血脑屏障,从而达到对体外脑原位移植瘤和皮下移植瘤抑制。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种新型小分子化合物及其制备方法及用途,新化合物能够有效抑制脑胶质母细胞瘤的增殖活性,抑制脑胶质瘤母细胞的侵袭转移,并且能够通过血脑屏障,从而达到对体外脑原位移植瘤和皮下移植瘤抑制,从而达到好的治疗效果且安全性高。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种新型小分子化合物,其特征在于,化合物结构式为:
一种新型小分子化合物的制备方法,包括如下步骤:
前述的一种新型小分子化合物的制备方法,步骤一的具体内容为:将1.0mmol的2,4-二氯-5-甲基嘧啶和2.0mmol的N,N-二异丙基乙胺在4mL的DMF溶解,N2保护下于0℃充分搅拌,将2.0mmol的6-氨基吲唑于2mL DMF中溶解后逐滴加入,1h后升温至室温,TLC监测反应进程;反应结束后混合物用20mL水稀释,水层用3×10mL EtOAc萃取后与有机层合并,合并的有机层用30mL饱和食盐水洗涤,经无水MgSO4干燥后过滤并减压浓缩,混合物通过硅胶色谱法纯化,得到淡黄色化合物1。
前述的一种新型小分子化合物的制备方法,步骤二的具体内容为:将1.0mmol的2-氟-5-硝基苯甲醚和1.1mmol的N-甲基哌嗪于4mL的二甲基亚砜中溶解,加入3.0mmol无水碳酸钾,80℃加热回流,TLC监测反应进程,4h反应结束后再将混合物倒入100mL冰水中结晶析出,抽滤得淡黄色固体化合物2。
前述的一种新型小分子化合物的制备方法,步骤三的具体内容为:将化合物21.0mmol溶于甲醇(4mL),加入0.2mmol催化剂Pd/C,在H2保护下于室温反应,TLC监测反应进程,1h反应完成后在漏斗中加入硅藻土抽滤得澄清溶液,减压浓缩后得黑色油状化合物3。
前述的一种新型小分子化合物的用途,新型小分子化合物对脑胶质瘤增殖具有活性抑制作用。
前述的一种新型小分子化合物的用途,新型小分子化合物通过血脑屏障用于抑制U87细胞脑原位移植瘤的增殖。
前述的一种新型小分子化合物的用途,新型小分子化合物用于抑制U87脑胶质母细胞瘤的皮下移植瘤。
前述的一种新型小分子化合物的用途,新型小分子化合物通过调控FGFR1用于抑制细胞的侵袭转移。
前述的一种新型小分子化合物的用途,新型小分子化合物对如下蛋白具有激酶活性:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、C-Kit、EGFR、KDR、FLT1、IGF1R、BTK、CDK4/CyCD3、MET。
采用上述技术方案后,本发明的有益之处在于:
本发明将新型小分子化合物命名为:化合物Cyy292。
化合物Cyy292对多种蛋白具有激酶活性;
化合物Cyy292对脑胶质瘤增殖抑制的活性好于市场上已有的阳性化合物AZD4547和PD173074;
化合物Cyy292可以通过血脑屏障达到抑制U87细胞脑原位移植瘤的增殖,可以抑制U87脑胶质母细胞瘤的皮下移植瘤;
化合物Cyy292安全性高,对体重以及组织无明显毒副作用。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明:
图1为本发明的化合物Cyy292的核磁共振图谱;
图2为本发明的化合物Cyy292与阳性化合物AZD4547(CAS:1035270-39-3和PD173074(CAS:219580-11-7)的增殖实验结果对比图;
图3为实验注射新化合物14天后,采用磁共振成像(MRI)扫描仪评估小鼠的肿瘤负荷图;
图4为实验注射新化合物14天后,存活裸鼠的生存曲线图;
图5为生物安全实验中小鼠持续给药的体重和肝脏转氨酶的变化曲线图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
按照如下合成步骤合成本发明的新化合物:
步骤a:
将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.0mmol)在DMF(4mL)溶解,N2保护下于0℃充分搅拌,将6-氨基吲唑(2.0mmol)于DMF(2mL)中溶解后逐滴加入,1h后升温至室温,TLC监测反应进程。反应结束后混合物用水(20mL)稀释,水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤,经无水MgSO4干燥后过滤并减压浓缩。混合物通过硅胶色谱法纯化,得到淡黄色化合物1。
步骤b:
将2-氟-5-硝基苯甲醚(1.0mmol)和N-甲基哌嗪(1.1mmol)于二甲基亚砜(DMSO)(4mL)中溶解,加入无水碳酸钾(3.0mmol),80℃加热回流,TLC监测反应进程,4h反应结束后再将混合物倒入100mL冰水中结晶析出,抽滤得淡黄色固体化合物2。
步骤c:
将化合物2即1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.0mmol)溶于甲醇(4mL),加入催化剂Pd/C(0.2mmol),在H2保护下于室温反应,TLC监测反应进程,1h反应完成后在漏斗中加入硅藻土抽滤得澄清溶液,减压浓缩后得黑色油状化合物3。
步骤d:
将化合物1(1.0mmol)和化合物3(1.5mmol)于甲醇(4mL)中,超声将其充分溶解,滴加三氟乙酸(2.0mmol),120℃加热回流,薄层层析色谱(TLC)监测反应进程,8h后反应结束,混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭,用乙酸乙酯/饱和食盐水萃取,合并有机层,MgSO4干燥、减压浓缩,将混合物通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH=10:1),得淡黄色固体化合物4。
将得到的化合物4进行核磁共振,得到的核磁共振图谱如图1所示;N4-(1H-Indazol-6-yl)-N2-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-methylpyrimidine-2,4-diamine(7l)
Yellow solid,55.9%yield.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J=9.5Hz,1H),6.63(s,1H),3.43(s,3H),2.86(s,4H),2.47(s,4H),2.24(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ160.34,159.26,158.94,156.96,152.38,140.81,137.82,137.03,133.98,133.72,120.42,120.08,118.85,118.26,111.66,106.65,104.43,103.69,55.28,53.37,47.96,42.72,13.98.ESI-HRMS:m/z445.2489[M+H]+(calcd for C24H28N8O,445.2466).HPLC purity 97.3%.
实验一:新化合物Cyy292对多种蛋白的激酶活性的验证实验;
BGJ398(CAS:872511-34-7),Staurosporine(CAS:62996-74-1),Afatin(CAS:850140-72-6),Ninte danib(CAS:656247-17-5),Cabozantinib(CAS:849217-68-1),Palbociclib(CAS:571190-30-2),Ibrutinib(CAS:936563-96-1)和BLU-554(CAS:1707289-21-1)作为阳性对照化合物。在这个实验中,我们利用Mobility shift assay的方法,在18个激酶上进行3个化合物的筛选,测试浓度为1000nM,10倍稀释,5个浓度,单孔或复孔检测;得到的实验结果如表1、2所示。
表1化合物CYY292的激酶活性
Receptor/kinase | CYY292 IC<sub>50</sub>(nM) |
FGFR1 | 28 |
FGFR2 | 28 |
FGFR3 | 78 |
FGFR4 | >1000 |
C-Kit | 67 |
EGFR | 128 |
KDR | 33 |
FLT1 | 36 |
IGF1R | 75 |
BTK | 198 |
CDK4/CyCD3 | 214 |
MET | 396 |
表2对照化合物的激酶活性
Target Assay | QC Element | Average Reference IC50 |
FGFR1 | BGJ398 | 0.29 |
FGFR2 | BGJ398 | 2.38 |
FGFR3 | BGJ398 | 1.34 |
FGFR4 | BLU554 | >1000 |
C-Kit | Staurosporine | 6.45 |
EGFR | Afatinib | 0.29 |
KDR | Nintedanib | 2.96 |
FLT1 | Staurosporine | 3.6 |
IGF1R | Staurosporine | 72.55 |
BTK | lbrutinib | 0.59 |
CDK4/CyCD3 | PaIbociclib | 3.03 |
MET | Cabozantinib | 3.56 |
实验二:新化合物Cyy292与阳性化合物AZD4547(CAS:1035270-39-3和PD173074(CAS:219580-11-7)的增殖实验对比实验;
实验方法:在96孔板中配置100ul的细胞悬液,将培养板在培养箱预先培养24小时(37℃,5%CO2),随后,加入不同的浓度的药物处理一定时间(n=4)加入10μl CCK8,培养1-4h。利用酶标仪测定相应的吸光度,计算药物的细胞存活率:存活率(%):=(加药组细胞平均吸光度-空白培养基平均吸光度值)/(对照组细胞平均吸光度-空白培养基平均吸光度值)×100%。
实验结果如图2所示。结果显示,化合物Cyy292对脑胶质瘤细胞的增殖抑制效果比阳性化合物AZD4547和PD173074抑制作用强,对于正常小胶质细胞,化合物Cyy292与阳性化合物效果相当。
实验三:新化合物Cyy292能够抑制U87原位脑胶质瘤,及裸鼠的生存分析实验:
实验方法:在动物深度麻醉后,在头皮上做一个切口以显示颅骨,并在Bregma坐标前0.5mm和侧1.0mm钻孔。将5μl细胞悬液注入大脑,静置5分钟,然后取出。在该模型中1X106个细胞被立体定向植入小鼠右侧纹状体。随后,连续腹腔注射化合物Cyy292(30mg/kg)和对照组(5%DMS0+生理盐水),注射后14天,采用磁共振成像(MRI)扫描仪评估小鼠的肿瘤负荷,记录存活裸鼠数,采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。
实验结果如图3、4所示,并且可知:化合物Cyy292能够抑制U87原位脑胶质瘤,提高裸鼠的存活率并且生物活性实验安全。
实验四:新化合物Cyy292的生物安全活性实验;
实验方法:连续腹腔注射化合物Cyy292(80mg/kg)14天,实验结果如图5所示。从图中可知:给药组和对照组(5%DMSO+生理盐水)相比,体重没有明显变化;持续给药后,肝脏转氨酶无明显变化;在HE染色中,Cyy292不诱导小鼠Balb/C小鼠其重要器官(如心脏、肝脏、脾脏、肺和肾)组织学改变,其实验结果证明Cyy292治疗小鼠没有毒性。
综上所述,本发明的新化合物Cyy292能够抑制脑胶质瘤细胞的活性,并且对脑胶质瘤细胞株的活性强于阳性化合物AZD4547以及PD173074,相比现有技术具有实质性的特征和意想不到的技术效果。并且在体内实验中,化合物Cyy292能够有效抑制U87细胞皮下移植瘤以及透过血脑屏障抑制原位移植瘤的增殖。生物安全性好。
除上述优选实施例外,本发明还有其他的实施方式,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明权利要求书中所定义的范围。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的一种新型小分子化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一的具体内容为:将1.0mmol的2,4-二氯-5-甲基嘧啶和2.0mmol的N,N-二异丙基乙胺在4mL的DMF溶解,N2保护下于0℃充分搅拌,将2.0mmol的6-氨基吲唑于2mL DMF中溶解后逐滴加入,1h后升温至室温,TLC监测反应进程;反应结束后混合物用20mL水稀释,水层用3×10mLEtOAc萃取后与有机层合并,合并的有机层用30mL饱和食盐水洗涤,经无水MgSO4干燥后过滤并减压浓缩,混合物通过硅胶色谱法纯化,得到淡黄色化合物1。
4.根据权利要求2所述的一种新型小分子化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤二的具体内容为:将1.0mmol的2-氟-5-硝基苯甲醚和1.1mmol的N-甲基哌嗪于4mL的二甲基亚砜中溶解,加入3.0mmol无水碳酸钾,80℃加热回流,TLC监测反应进程,4h反应结束后再将混合物倒入100mL冰水中结晶析出,抽滤得淡黄色固体化合物2。
5.根据权利要求2所述的一种新型小分子化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤三的具体内容为:将化合物2 1.0mmol溶于甲醇(4mL),加入0.2mmol催化剂Pd/C,在H2保护下于室温反应,TLC监测反应进程,1h反应完成后在漏斗中加入硅藻土抽滤得澄清溶液,减压浓缩后得黑色油状化合物3。
6.根据权利要求1所述的一种新型小分子化合物的用途,其特征在于,新型小分子化合物对脑胶质瘤增殖具有活性抑制作用。
7.根据权利要求1所述的一种新型小分子化合物的用途,其特征在于,新型小分子化合物通过血脑屏障用于抑制U87细胞脑原位移植瘤的增殖。
8.根据权利要求1所述的一种新型小分子化合物的用途,其特征在于,新型小分子化合物用于抑制U87脑胶质母细胞瘤的皮下移植瘤。
9.根据权利要求1所述的一种新型小分子化合物的用途,其特征在于,新型小分子化合物通过调控FGFR1用于抑制细胞的侵袭转移。
10.根据权利要求1所述的一种新型小分子化合物的用途,其特征在于,新型小分子化合物对如下蛋白具有激酶活性:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、C-Kit、EGFR、KDR、FLT1、IGF1R、BTK、CDK4/CyCD3、MET。
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CN (1) | CN115141181A (zh) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104803925A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-07-29 | 温州医科大学 | 一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN105566329A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | 温州医科大学 | 一种吡唑[5,6-d]并嘧啶类EGFR抑制剂及其抗肿瘤活性 |
CN106831730A (zh) * | 2017-01-11 | 2017-06-13 | 温州医科大学 | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
CN110669038A (zh) * | 2019-09-21 | 2020-01-10 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类fgfr4v550l抑制剂及其制备方法和应用 |
CN110746402A (zh) * | 2019-09-21 | 2020-02-04 | 温州医科大学 | 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
CN111423419A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-07-17 | 温州医科大学 | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN112778282A (zh) * | 2021-01-06 | 2021-05-11 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类小分子化合物及其应用 |
CN112807310A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-18 | 温州医科大学 | 一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用 |
-
2022
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105566329A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | 温州医科大学 | 一种吡唑[5,6-d]并嘧啶类EGFR抑制剂及其抗肿瘤活性 |
CN104803925A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-07-29 | 温州医科大学 | 一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CN106831730A (zh) * | 2017-01-11 | 2017-06-13 | 温州医科大学 | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
CN110669038A (zh) * | 2019-09-21 | 2020-01-10 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类fgfr4v550l抑制剂及其制备方法和应用 |
CN110746402A (zh) * | 2019-09-21 | 2020-02-04 | 温州医科大学 | 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
CN111423419A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-07-17 | 温州医科大学 | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN112778282A (zh) * | 2021-01-06 | 2021-05-11 | 温州医科大学 | 一种嘧啶类小分子化合物及其应用 |
CN112807310A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-05-18 | 温州医科大学 | 一种2,4-二胺基取代-5-甲基嘧啶类小分子化合物的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
XIAOJING CHEN ET,AL: "Discovery of Potent and Orally Bioavailable Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) Inhibitors for the Treatment of Osteosarcoma", vol. 65, no. 2022, pages 5374 - 5391 * |
米中波, 焦保华: "脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展", 河北医药, vol. 32, no. 17, pages 2422 * |
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