CN112805006A - Prmt5抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，它们是PRMT5抑制剂。还提供了制备式I的化合物的方法，包含式I的化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗胎儿血红蛋白(HPFH)突变的癌症、镰状细胞和遗传性持久性的方法。
Description
背景技术
PRMT5(又名JBP1，SKB1，lBP72，SKB1his和HRMTIL5)是一种II型精氨酸甲基转移酶，首先在与Janus酪氨酸激酶(Jak2)相互作用的蛋白质的两次杂交中发现(Pollack etal.，1999)。PRMT5在基因转录的控制和调节中起着重要作用。特别地，已知PRMT5在Arg-8(与PRMT4甲基化的位点不同的位点)上对称地甲基化组蛋白H3和在Arg-3(由PRMT1甲基化的相同位点)上对称地甲基化组蛋白H4。据报道PRMT5发挥着多种作用，包括但不限于影响细胞活力、干细胞特性、DNA损伤修复和RNA剪接(Clarke et al.，Mol Cell(2017)，Chianget al.，Cell Rep(2017)，Gerhart et al.，Sci Rep(2018))。特别地，PRMT5的抑制诱导p53负调控因子MDM4的可变剪接，导致MDM4短同种型(MDM4-S)的表达增加，全长同种型(MDM4-FL)的表达减少和p53活性增加(Gerhart el al Sci Rep(2018))。p53的大多数生理功能可归因于其作为转录激活因子的作用，响应于破坏DNA的物质。在大约一半的人类癌症病例中，p53状态为野生型。其中包括94％的子***，87％的血液恶性肿瘤，85％的骨骼和内分泌腺以及75％的原发性乳腺癌。通过抑制抑制p53功能的机制，在具有野生型p53的癌细胞中恢复p53会导致生长停滞和凋亡，被认为是抑制肿瘤的潜在有效手段。
响应于由多种药物(包括阿霉素，喜树碱和紫外线)引起的DNA损伤，以及响应于Nutlin-3的处理，PRMT5的敲低导致亚G1种群增加，伴随G1细胞减少，并且在存在p53的情况下，凋亡明显增加。PRMT5的敲低还导致p21(在p53反应期间调节细胞周期阻滞的关键的p53靶基因)和MDM2(p53 E3泛素连接酶)的水平升高，但不导致PUMA、NOXA、AlP1和APAF1(与凋亡相关的p53靶基因)的水平升高。
PRMT5(但不是PRMT1或CARM1/PRMT4)的敲低导致p53稳定化降低，基础p53水平降低，p53寡聚程度降低，以及elF4E(涉及结合mRNA的核糖体的翻译机制的主要成分)的表达降低。实际上，elF4E是有效的致癌基因，已显示其可促进体外恶性转化和人类癌症形成。
研究了PRMT5在DNA损伤反应中的作用，研究小组报告PRMT5在调节实体(Clarkeet al.,Mol Cell(2017))和血液肿瘤模型(Hamard et al.,Cell Rep(2018))两者中的高保真同源重组介导的DNA修复中的作用。
PRMT5在大约一半的人类癌症病例中异常表达，进一步将该机制与癌症联系起来。PRMT5过表达已在***癌(Gu et al.,2012)、肺癌(Zhongping et al.,2012)、黑色素瘤癌(Nicholas et al.,2012)、乳腺癌(Powers et al.,2011)、结肠直肠癌(Cho et al.,2012)、胃癌(Kim et al.,2005)、食道癌和肺癌(Aggarwal et al.,2010)和B细胞淋巴瘤和白血病(Wang,2008)的患者组织样品和细胞系中观察到。此外，已证明PRMT5在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌中的表达升高与不良预后相关。
包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的淋巴恶性肿瘤与PRMT5的过度表达有关。相对于正常CD19的+B淋巴细胞，在许多患者衍生的伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、套细胞淋巴瘤(MCL)、体外EBV转化的淋巴瘤、白血病细胞系和B-CLL细胞系中，PRMT5在细胞核和胞质溶胶中过表达(在蛋白质水平上)(Pal et al.,2007；Wang et al.,2008)。有趣的是，尽管PRMT5蛋白在这些肿瘤细胞中的水平升高，但PRMT5 mRNA的水平降低(降低了2-5倍)。然而，PRMT5 mRNA的翻译在淋巴瘤细胞中增强，导致PRMT5水平升高(Pal et al.,2007；Wang et al.,2008)。
除基因组变化外，CLL像几乎所有癌症一样，具有异常的表观遗传异常，特征在于整体低甲基化和包括肿瘤抑制基因的启动子的抑制性高甲基化热点。尽管表观遗传学在CLL起源和进展中的作用尚不清楚，但表观遗传学改变似乎早在疾病中发生，DNA甲基化的特定模式与预后不良有关(Chen et al.,2009；Kanduri et al.,2010)。在转化的淋巴样细胞系和MCL临床样品中，组蛋白H3R8和H4R3的整体对称甲基化增加(Pal et al.,2007)，与在多种淋巴癌细胞系和MCL临床样品中观察到的PRMT5的过表达有关。
因此，PRMT5是鉴定新型癌症治疗药物的靶标。
血红蛋白是红细胞中的主要蛋白质，对于氧气从肺向组织的运输至关重要。在成年人中，最常见的血红蛋白类型是称为血红蛋白A的四聚体，它由两个α和两个β亚基组成。在人类婴儿中，血红蛋白分子由两条α和两条Y链组成。随着婴儿的成长，γ链逐渐被β亚基取代。人β样球蛋白基因亚型从胎儿(Y)到成年(β)的发育转换始于出生，预示着血红蛋白病β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的发作。在β地中海贫血中，不会产生成年链。在SCD中，β珠蛋白基因编码序列中的点突变导致产生具有改变的聚合特性的蛋白质。增加成人γ-珠蛋白基因表达(在胎儿血红蛋白(HPFH)突变的遗传持续存在的情况下)显著改善了β地中海贫血和SCD的临床严重性，这一观察促使人们寻求寻找逆转Y-珠蛋白基因沉默的治疗策略。迄今为止，通过使用广泛影响表观遗传修饰的化合物，这已经通过药理学诱导实现，包括DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化。更具针对性的疗法的发展取决于对胎儿珠蛋白基因沉默的分子机制的识别。尽管对HPFH突变进行了详尽的研究，在珠蛋白基因调控的许多其他方面都取得了长足的进步，但这些机制仍然难以捉摸。
PRMT5在触发协同抑制性表观遗传事件中起关键作用，后者始于组蛋白H4精氨酸3(H4R3me2s)的二甲基化，最终达到Y基因的DNA甲基化和转录沉默(Rank et al.,2010)。同步建立阻遏标志物的一个组成部分是包含DNA甲基转移酶DNMT3A和其他阻遏蛋白的PRMT5依赖复合物的组装(Rank et al.,2010)。DNMT3A被直接招募来与PRMT5诱导的H4R3me2s标记结合，并且通过shRNA介导的PRMT5敲低的缺失或缺少甲基转移酶活性的PRMT5突变形式的强制表达导致Y基因表达的标记的上调，并在Y启动子处完全消除DNA甲基化。用非特异性甲基转移酶抑制剂(Adox和MTA)治疗人类红系祖细胞也导致Y基因表达上调(He Y，2013)。因此，PRMT5的抑制剂具有治疗血红蛋白病(如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD))的潜力。
本发明人已经开发了抑制PRMT5的活性的化合物，因此可以用于治疗通过抑制PRMT5的活性而改善的病症。
发明内容
式I化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，它们是PRMT5抑制剂。还提供了制备式I化合物的方法，包含式I化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗癌症、镰状细胞和胎儿血红蛋白(HPFH)突变的遗传性持久性的方法。
具体实施方式
本发明是下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
Z1为CR4或N；
Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自N或CR9；
A1为CH或N；
A2为CR10或N；
A3为CH或N；
A4为CR8或N；
R1、R2和R7为：
i)R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，R7为H，条件是R1和R2不能同时为H；或
ii)R1和R7一起形成任选地被1至3个卤素取代的五元碳环或包含一个O原子的五元杂环烷基环，R2为H、OH、CH3、CHF2或F；
R3为H、卤素、NH2、NHCH3、CN、OH、OCH3、任选地被1至3个卤素或OH取代的C1-4烷基或任选地被1至3个卤素或OH取代的C3-5环烷基；
R5为H、NH2或NHR6；当存在时，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；
当存在时，R8为H、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-4烷基、任选被1至3个卤素取代的C3-5环烷基或任选地被1至3个卤素取代的芳基；
当存在时，每个R9独立地选自H或卤素；和
当存在时，R10为H、C1-6烷基、NH2或卤素。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案是式(Ia)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
Z1为CR4或N；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
A1为CH或N；
A2为CH、N、CH2或CCH3；
A3为CH或N；
A4为CR8或N；
R1、R2和R7为：
i)R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，R7为H，条件是R1和R2不能同时为H；或
ii)R1和R7一起形成五元环，R2为H、OH、CH3、CHF2或F；
R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2；
当存在时，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；R5为H、NH2或NHR6；或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；和
当存在时，R8为H、C1-4烷基或卤素。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案是化合物(Ib)化合物
在式Ib的本发明的子实施方案中，X为CH2或O。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，X为CH2。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，X为O。
在式Ib的本发明的子实施方案中，Y为CH2、NH或O。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，Y为CH2。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，Y为O。
在式Ib的本发明的子实施方案中，W为CR11R11或O。
在式Ib的本发明的子实施方案中，W为O、CHF、CF2或CH2。
在式Ib的本发明的子实施方案中，W为CHF。
在式Ib的本发明的子实施方案中，W为CF2。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，W为O。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，W为CH2。
在式Ib的本发明的子实施方案中，Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自N或CR9。
在式Ib的本发明的子实施方案中，A2为CR10或N。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，A2为N、CH、CNH2、CF、CCl或CCH3。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，A2为CH、CCl或CF。
在式Ib的本发明的子实施方案中，R2为H、OH、CH3、CHF2或F。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R2为H。
在本发明的子实施方案中，R3为H、卤素、NH2、NHCH3、CN、OH、OCH3、任选地被1至3个卤素或OH取代的C1-4烷基，或任选地被1至3个卤素或OH取代的C3-5环烷基。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R3为NH2、Cl、OCH3或CH3。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R3为NH2或CH3。
在式Ib的本发明的子实施方案中，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R4为H。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R4为卤素。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R4为H、Cl、F或Br。
在式Ib的本发明的子实施方案中，R5为H、NH2或NHR6。
在式Ib的本发明的子实施方案中，当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基。
在式Ib的本发明的子实施方案中，当存在时，每个R11独立地选自H或卤素。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R5为H。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R5为NH2。
在式Ib的本发明的子实施方案中，R8为H、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-4烷基、任选地被1至3个卤素取代的C3-5环烷基，或任选地被1至3个卤素取代的芳基。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R8为H、CH3或F。
在式Ib的本发明的子实施方案中，当存在时，每个R9独立地选自H或卤素。
在式Ib的本发明的子实施方案中，当存在时，每个R9独立地选自H、F或Cl。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，当存在时，R9为H。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，当存在时，R9为F。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，当存在时，R9为Cl。
在式Ib的本发明的子实施方案中，当存在时，R10为H、NH2、C1-6烷基或卤素。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R10为H。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R10为CH3。
在式Ib的本发明的另一子实施方案中，R10为F。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案是式(Ic)化合物
在式Ic的本发明的子实施方案中，X为CH2或O。
在式Ic的本发明的子实施方案中，Y为CH2、NH或O。
在式Ic的本发明的子实施方案中，W为CH2或O。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R2为H、OH、CH3、CHF2或F。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R2为H。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R3为CH3、Cl、NH2或OCH3。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R4为H或卤素。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R4为H或Br。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R5为H、NH2或NHR6。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R5为H或NH2。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，R5为NH2。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代。
在式Ic的本发明的子实施方案中，当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基。
在式Ic的本发明的另一子实施方案中，当存在时，R6为CH3。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R8为H、C1-4烷基或卤素。
在式Ic的本发明的子实施方案中，R8为H。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个子实施方案是式(Id)化合物
在式Id的本发明的子实施方案中，X为CH2或O。
在式Id的本发明的子实施方案中，Y为CH2、NH或O。
在式Id的本发明的子实施方案中，R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，其中R1和R2不能同时为H。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R1为H、CH3、CCH、CH2F或CHF2，R2为H或CH3，其中R1和R2不能同时为H。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R1为H、CH3或CCH，其中R1和R2不能同时为H。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R2为H或CH3，其中R1和R2不能同时为H。
在式Id的本发明的子实施方案中，R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R3为H、CH3、NH2、Cl、OH或OCH3。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R3为CH3、Cl、OCH3或NH2。
在式Id的本发明的子实施方案中，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R4为H或卤素。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R4为H或Br。
在式Id的本发明的子实施方案中，R5为H、NH2或NHR6。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R5为H或NH2。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R5为NH2。
在式Id的本发明的子实施方案中，当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R6为CH3。
在式Id的本发明的子实施方案中，R8为H、C1-4烷基或卤素。
在式Id的本发明的另一子实施方案中，R8为H。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物为：
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-1,2-环戊二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,8-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-氨基-7-氟-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,6-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-氨基-6-氯-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基]-2-[4-氨基-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢化-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇二盐酸盐，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-氨基-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5,5-二氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-5-氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-((环丙基甲基)氨基)喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧]-2-[4-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧]-2-[4-(2-羟基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)氧)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(5-氟-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊烷-1,2,3-三醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氨基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢化-3aH-环戊烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(3aS,4S,5R)-1-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a,4(3H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，或
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
或其药学上可接受的盐。
在下文中，式I化合物涵盖了式Ia、Ib、Ic或Id，及其所有子实施方案。
在一个实施方案中，本发明是一种用于治疗癌症的组合物，其包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种用于治疗癌症的组合物，其包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明是一种治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的组合物，包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的组合物，包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的方法，包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明是一种治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的方法，包括向有需要的患者施用包含式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明是式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，本发明是式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明包括式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物在制备用于治疗癌症或血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的药物中的用途。
在另一个实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在另一个实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物在制备用于治疗血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)的药物中的用途。在一个子实施方案中，癌症是心脏癌、肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经***癌、妇科癌症、血液癌、皮肤癌或肾上腺癌。
在另一个实施方案中，本发明包括式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，用于治疗癌症或血红蛋白病如β地中海贫血或镰状细胞病(SCD)。在另一个实施方案中，本发明包括式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，用于治疗贲门癌、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经***癌、妇科癌、血液癌、皮肤癌或肾上腺癌。
在一个实施例中，本文所公开的化合物选自本文例举的化合物组成的组，例如实施例1至137中的化合物，或其药学上可接受的盐。
术语“组合物”意在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而成的任何产品。术语“抗癌剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或药学活性成分)。术语“抗肿瘤剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或药学活性成分)(即化疗剂)。术语“至少一种”是指一种或多于一种。指示本发明化合物数量的“至少一种”的含义与指示化学治疗剂数量的含义无关。术语“化疗剂”是指用于治疗癌症的药物(药剂或药学活性成分)(即抗肿瘤剂)。术语“化合物”在指示抗肿瘤剂时，包括作为抗体的药物。术语“连续地”是指一个接着另一个。术语“有效量”是指“治疗有效量”。术语“治疗有效量”是指在组织、***、动物或人中引起生物或药用反应的活性化合物或药剂的量，该反应由研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求。因此，例如，在本文所述的治疗癌症的方法中，“有效量”(或“治疗有效量”)是指，导致以下结果的化合物(或药物)或辐射的量：(a)由癌症引起的一种或多种症状的减少、减轻或消失，(b)肿瘤尺寸的缩小，(c)肿瘤的消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停止)。另外，例如，PRMT5抑制剂(即本发明的化合物)的有效量或治疗有效量是导致PRMT5活性降低的量。术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指向患有癌性病况的哺乳动物施用，是指通过杀死癌性细胞而减轻癌性病况的效果，也是指导致抑制癌症的生长和/或转移的效果。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物和药学上可接受的载体。本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，和有效量的至少一种其它药学活性成分(例如，化疗剂)，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种在需要这种治疗的患者中抑制PRMT5的方法，包括向所述患者施用有效量的至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物。本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物。本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，并结合有效量的至少一种化疗剂。本发明的方法包括施用包含至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了上述任何一种治疗癌症的方法，其中癌症是结肠直肠癌。本发明还提供了治疗癌症的上述方法中的任何一种，其中癌症是黑色素瘤。本文所述的治疗癌症的方法可以任选地包括施用有效量的放射(即，本文所述的治疗癌症的方法任选地包括施用放射疗法)。
本文所述的治疗癌症的方法包括包含与放射疗法组合和/或与选自以下的第二种化合物组合施用治疗有效量的本发明化合物的治疗癌症的方法：***受体调节剂，雄激素受体调节剂，类维生素A受体调节剂，细胞毒性细胞抑制剂(cytotoxicytostaticagent)，抗恶性细胞增殖剂，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，固有的多重耐药性抑制剂，止吐药，可用于治疗贫血的药物，可用于治疗中性粒细胞减少的药物，免疫增强药物，细胞增殖和存活信号传导抑制剂，双膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物，干扰细胞周期检查点的药物以及本文列出的任何治疗剂。
在本文所述的任何治疗癌症的方法中，除非另有说明，否则所述方法可以任选地包括施用有效量的放射疗法。对于放射疗法，优选γ-放射。
因此，本发明的另一个实施例涉及治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物。本发明的另一个实施例涉及治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，以及有效量的至少一种化疗剂。
安全有效地施用大多数这些化疗剂的方法是本领域技术人员已知的。另外，它们的施用在标准文献中有描述。例如，许多化学治疗剂的施用描述在“Physicians’DeskReference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)，Physicians’Desk Reference，第56版，2002(由Medical Economics company,Inc.出版，Montvale，NJ 07645-1742)，Physicians’Desk Reference，第57版，2003(由ThompsonPDR出版，Montvale,NJ 07645-1742)，Physicians’Desk Reference，第60版，2006(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ 07645-1742)，Physicians’Desk Reference，第64版，2010(由Montvale PDR Network,LLC出版，Montvale，NJ 07645-1725)，目前可通过www.pdr.net访问；其公开内容通过引用并入本文。
如果患者在完成治疗周期后做出反应或保持稳定，则可以根据熟练临床医生的判断重复治疗周期。在完成治疗周期后，患者可以以与治疗方案中施用的相同剂量继续使用本发明的化合物。该维持剂量可以一直持续到患者病情进展或不再能忍受该剂量为止(在这种情况下，可以减少剂量，并且可以以减少的剂量继续治疗患者)。
本领域技术人员将认识到，根据熟练临床医生的判断，可以改变本发明方法中采用的实际剂量和施用方案。所采用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病症的严重程度而变化。确定用于特定情况的合适剂量在本领域技术范围内。在熟练的临床医生考虑了诸如患者的年龄、状况和体型以及所治疗的癌症的严重程度以及患者对治疗的反应等因素之后，可以做出改变剂量和施用方案的决定。
根据主治医生(医师)考虑患者的年龄、状况和体型以及所治疗癌症的严重程度的判断来调节式(I)的化合物和化疗剂的施用量和频率。
可以根据本领域众所周知的治疗方案来施用化疗剂。对于本领域技术人员显而易见的是，可以根据所治疗的癌症和化疗剂对该疾病的已知作用来改变化疗剂的施用。而且，根据熟练的临床医生的知识，鉴于所施用的治疗剂对患者的观察到的作用以及鉴于所观察到的癌症对所施用药物的反应，可以改变治疗方案(例如，剂量和施用时间)。
可以根据本领域已知的既定方案进行初始施用，然后，根据观察到的效果，熟练的临床医生可以改变剂量、施用方式和施用时间。
化疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对患者状况以及适当的治疗方案的判断。
在评估要治疗的癌症和患者的状况之后，在治疗方案期间确定施用顺序和化疗剂的重复施用次数完全在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验和知识，随着治疗进行，执业医师可以根据个体患者的需求修改施用化疗剂的每种方案。所有这些修改都在本发明的范围内。
主治临床医生在判断所用剂量的治疗是否有效时，将考虑患者的总体健康状况以及更明确的体征，例如癌症相关症状(例如疼痛)的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或新陈代谢的抑制。肿瘤的大小可以通过诸如放射学研究(例如，CAT或MRI扫描)的标准方法来测量，并且可以使用连续的测量来判断肿瘤的生长是否被延迟或甚至被逆转。疾病相关症状(例如疼痛)的缓解和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症。可以通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：(1)心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；(2)肺：支气管癌(鳞状细胞，未分化小细胞，未分化大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨性错构瘤，间皮瘤，非小细胞；(3)肠胃道：食道(鳞状细胞癌，恶性腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结肠直肠，直肠；(4)泌尿生殖道：肾脏(腺癌，威尔姆氏肿瘤[肾胚细胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，***癌(腺癌，肉瘤)，睾丸(***瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸形恶瘤，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维性瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；(5)肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；(6)骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样性骨瘤和巨细胞瘤；(7)神经***：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿瘤，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，胶质瘤)，脑(星形细胞瘤，髓母细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，胚组织瘤[松果体瘤]，多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，胶质瘤，肉瘤)；(8)妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子***，肿瘤前宫颈非典型增生)，卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌]，颗粒性鞘细胞瘤，Steroli-Leydig细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，***(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳腺；(9)血液学：血液(急性和慢性髓性白血病，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞(CMML)，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合症)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；(10)皮肤：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，摩尔发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；和(11)肾上腺：神经母细胞瘤。可以通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症的实例包括：甲状腺癌，间变性甲状腺癌，表皮癌，头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)，肉瘤，畸胎瘤，肝癌和多发性骨髓瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受上述任何一种病症折磨的细胞。
在治疗乳腺癌(例如，绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)时，式(1)化合物可以与有效量的选自以下的至少一种抗激素药一起使用：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗***，和(c)LHRH类似物；以及任选地有效量的至少一种化疗剂。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑(Anastrozole，例如瑞宁得(Arimidex))，来曲唑(Letrozole，例如氟隆(Femara))，依西美坦(Exemestane)(阿诺新(Aromasin))，法倔唑(Fadrozole)和福美司坦(Formestane，例如兰特隆(Lentaron))。抗***的实例包括但不限于：它莫西芬(Tamoxifen，例如，诺瓦得士(Nolvadex))，氟维司群(Fulvestrant，例如Faslodex)，雷洛昔芬(Raloxifene，例如易维特(Evista))和阿科比芬(Acolbifene)。LHRH类似物的实例包括但不限于：戈舍瑞林(Goserelin，例如诺雷得(Zoladex))和亮丙瑞林(Leuprolide，例如醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)，诸如利普安(Lupron)或亮丙瑞林微球(LupronDepot))。化疗剂的实例包括但不限于：曲妥珠单抗(Trastuzumab，例如赫赛汀(Herceptin))，吉非替尼(Gefitinib，例如易瑞沙(Iressa))，埃罗替尼(Erlotinib，例如盐酸埃罗替尼(Erlotinib HCl)，诸如特罗凯(Tarceva))，贝伐单抗(Bevacizumab，例如安维汀(Avastin))，西妥昔单抗(Cetuximab，例如爱必妥(Erbitux))和硼替佐米(Bortezomib，例如万珂(Velcade))。
在本发明的一个实例中，所治疗的癌症是结肠直肠癌(诸如，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)。因此，本发明的另一个实例涉及治疗需要这种治疗的患者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个实例涉及治疗需要这种治疗的患者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的至少一种化疗剂。
在本发明的一个实例中，所治疗的癌症是黑色素瘤。因此，本发明的另一个实例涉及治疗需要这种治疗的患者的黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药物学上可接受的盐。本发明的另一个实例涉及治疗需要这种治疗的患者的黑色素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐，和有效量的至少一种化疗剂。
本发明的化合物也可用于制备可用于治疗癌症的药物。
本发明化合物也可与治疗剂、化疗剂和抗癌剂组合使用。当前公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的组合在本发明的范围内。这种试剂的实例可以在V.T.Devita和S.Hellman的Cancer Principles and Practice of Oncology，第9版(2011年5月16日)，Lippincott Williams&Wilkins出版商中找到。本领域普通技术人员将能够基于药物的特定特征和所涉及的癌症来辨别哪种药剂组合是有用的。此类药物包括以下：***受体调节剂，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂，程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，雄激素受体调节剂，类维生素A受体调节剂，细胞毒性/细胞抑制剂，抗增殖剂，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，细胞增殖和生存信号传导抑制剂，双膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物和干扰细胞周期检查点的药物。当与放射疗法共同施用时，本发明化合物特别有用。
“***受体调节剂”是指干扰或抑制***与受体结合的化合物，无论机制如何。***受体调节剂的实例包括但不限于：它莫西芬，雷洛昔芬，艾多昔芬，LY353381，LY117081，托瑞米芬，氟维司群，4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸盐，4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
PD-1抑制剂包括派姆单抗(兰博利珠单抗(lambrolizumab))，纳武利尤单抗和MPDL3280A。PDL-1抑制剂包括阿特朱单抗、奥维单抗和度伐单抗。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括：非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂，尼鲁米特，氟他胺，比卡鲁胺，利拉唑和乙酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”是指干扰或抑制类维生素A与受体结合的化合物，无论机制如何。这种类维生素A受体调节剂的实例包括：贝沙罗汀，维甲酸，13-顺式-视黄酸，9-顺式-视黄酸，α-二氟甲基鸟氨酸，ILX23-7553，反式-N-(4'-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞***而引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括：烷化剂，肿瘤坏死因子，嵌入剂，低氧可激活化合物，微管抑制剂/微管稳定剂，有丝***驱动蛋白的抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，参与有丝***进程的激酶抑制剂，参与生长因子和细胞因子信号转导途径的激酶抑制剂，抗代谢物，生物反应修饰剂，激素/抗激素治疗剂，造血生长因子，单克隆抗体靶向治疗剂，拓扑异构酶抑制剂，蛋白体抑制剂，泛素连接酶抑制剂和极光激酶抑制剂。
细胞毒性/细胞生长抑制剂的实例包括但不限于：色替纳弗(sertenef)，恶病质素，异环磷酰胺，他索纳明，氯尼达明，卡铂，六甲蜜胺，泼尼莫司汀，二溴卫矛醇，雷莫司汀，福莫司汀，奈达铂，奥沙利铂，替莫唑胺，依铂(heptaplatin)，雌莫司汀，甲磺英丙舒凡，曲洛磷胺，尼莫司汀，二溴螺氯铵，嘌嘧替派，洛巴铂，沙铂，甲基丝裂霉素，顺铂，伊洛福芬，右异环磷酰胺(dexifosfamide)，顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂，苄基鸟嘌呤，葡磷酰胺，GPX100，(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物，二吖丙啶基精胺(diarizidinylspermine)，三氧化二砷，1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤，佐柔比星(zorubicin)，伊达比星，柔红霉素，比生群，米托蒽醌，吡柔比星，吡奈菲特，戊柔比星，氨柔比星，抗瘤酮，3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧基-10-羟基卡米霉素，安那霉素，加柔比星，依利奈法德，MEN10755，4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-道诺霉素(参见WO 00/50032)，Raf激酶抑制剂(诸如Bay43-9006)和mTOR抑制剂(诸如Wyeth的CCI-779)。
缺氧可激活化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和MLN-341(万珂，Velcade)。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括：紫杉醇，硫酸长春地辛，3',4'-二氢-4'-脱氧-8'-去甲长春花碱，多西他赛，根霉素，多拉司他汀，mivobulin isethionate,奥司他汀，西马多丁，RPR109881，BMS184476，长春氟宁，念珠藻素，2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺，脱水长春碱，TDX258，埃博霉素(例如参见美国专利专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一个实例中，埃博霉素不包括在微管抑制剂/微管稳定剂中。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是：拓扑替康，hycaptamine，伊立替康，鲁比替康，6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外-苯亚甲基-教酒菌素，9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺，1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮，勒托替康，7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱，BNP1350，BNPI1100，BN80915，BN80942，依托泊苷磷酸酯，替尼泊苷，索布佐生，2'-二甲基氨基-2'-脱氧-依托泊苷，GL331，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺，asulacrine，(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮，2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓盐，6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异胍啉-5,10-二酮，5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮，N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺，N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺，6-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮，和地美司钠。
有丝***驱动蛋白，特别是人有丝***驱动蛋白KSP的抑制剂的实例描述于WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。在一个实例中，有丝***驱动蛋白的抑制剂包括但不限于：KSP的抑制剂，MKLP1的抑制剂，CENP-E的抑制剂，MCAK的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”的实例包括但不限于：SAHA，TSA，奥沙姆丁(oxamflatin)，PXD101，MG98和scriptaid。在以下手稿中可以找到对其他组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的提及：Miller,T.A.et al.J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。
“参与有丝***进程的激酶抑制剂”包括但不限于：极光激酶的抑制剂，Polo样激酶的抑制剂(PLK；特别是PLK-1抑制剂)，bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。“极光激酶抑制剂”的一个实例是VX-680(陶扎色替)。
“抗增殖剂”包括：反义RNA和DNA寡核苷酸，诸如G3139，ODN698，GEM231和INX3001；以及抗代谢物，诸如依诺他滨，卡莫氟，替加氟，喷司他丁，去氧氟尿苷，三甲曲沙，氟达拉滨，卡培他滨，加洛他滨，阿糖胞苷烷磷酯，fosteabine钠水合物，雷替曲塞，paltitrexid，乙嘧替氟，噻唑呋林，地西他滨，诺拉曲塞，培美曲赛，奈拉滨，2’-去氧-2’-亚甲基胞苷，2’-氟亚甲基-2’-去氧胞苷，N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲，N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-丙三氧基-B-L-甘露聚糖-庚吡喃糖基]腺嘌呤，aplidine，海鞘素，曲沙他滨，4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-硫代酰基-L-谷氨酸，氨基蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿拉诺新，11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷基-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯，苦马豆素，洛美曲索，右雷佐生，蛋氨酸酶，2’-氰基-2’-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-***呋喃糖胞嘧啶，3-氨基吡啶-2-甲醛胺苯硫脲和曲妥珠单抗。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体连接的细胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于：洛伐他汀(
参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)，辛伐他汀(
参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)，普伐他汀(
参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)，氟伐他汀(
参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)，阿托伐他汀(
参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)，罗素伐他汀(
参见美国专利RE37,314)和西立伐他汀(也被称为rivastatin和
参见美国专利号5,177,080)。可以在本方法中使用的这些和其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani,"Cholesterol Lowering Drugs",Chemistry&Industry,pp.85-89(1996年2月5日)的第87页，以及美国专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，内酯环被打开以形成游离酸)以及盐和酯形式，因此这些盐、酯、开放酸和内酯形式的使用也包括在本发明的范围内。
“戊烯基蛋白质转移酶抑制剂”是指抑制异戊二烯基蛋白质转移酶的任何一种或任何组合的化合物，包括：法呢基蛋白质转移酶(FPTase)，I型香叶基香叶基蛋白质转移酶(GGPTase-I)和II型香叶基香叶基-蛋白质转移酶(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。
异戊二烯蛋白转移酶抑制剂的实例可以在以下出版物和专利中找到：WO 96/30343，WO 97/18813，WO 97/21701，WO 97/23478，WO 97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，美国专利5,420,245，5,523,430，5,532,359，5,510,510，5,589,485和5,602,098，欧洲专利出版0 618 221，欧洲专利出版0 675 112，欧洲专利出版0 604 181，欧洲专利出版0 696 593，WO 94/19357，WO 95/08542，WO 95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美国专利5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO 96/16443，WO 96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO 96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，美国专利5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO 96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO 96/31501，WO 97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO 97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO 97/26246，WO 97/30053，WO 97/44350，WO 98/02436，和美国专利5,532,359。异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂在血管生成中作用的一个实例参见European J.of Cancer,Vol.35,No.9,pp.1394-1401(1999)。
“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，而与机制无关。血管生成抑制剂的实例包括但不限于：酪氨酸激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮来源的、成纤维细胞来源的或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，干扰素-α，白介素-12，戊聚糖多硫酸酯，环氧酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂，如塞来昔布和罗非考昔(PNAS,Vol.89,p.7384(1992)；JNCI,Vol.69,p.475(1982)；Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990)；Anat.Rec.,Vol.238,p.68(1994)；FEBSLetters,Vol.372,p.83(1995)；Clin,Orthop.Vol.313,p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.105(1997)；Cancer Res.,Vol.57,p.1625(1997)；Cell,Vol.93,p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.715(1998)；J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116(1999))，甾体类抗炎药(诸如皮质类固醇，盐皮质激素，***，***，***龙，甲基***龙，倍他米松)，羧基胺基咪唑，考布他汀A-4，角鲨胺，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇，沙利度胺，血管抑素，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez et al.,J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))，和VEGF抗体(参见，Nature Biotechnology,Vol.17,pp.963-968(October 1999)；Kim et al.,Nature,362,841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
调节或抑制血管生成并且还可以与本发明的化合物组合使用的其他治疗剂包括调节或抑制凝结和纤维蛋白溶解***的治疗剂(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的综述)。此类调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括但不限于：肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))，低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂(参见Thrombosis Res.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂已在美国专利60/310,927(2001年8月8日提交)和60/349,925(2002年1月18日提交)中描述。
“干扰细胞周期检查点的试剂”是指抑制转导细胞周期检查点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA破坏剂敏感的化合物。这样的试剂包括ATR、ATM、CHK1和CHK2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，并且具体地以7-羟基星形孢菌素、黄酮哌啶醇、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032为例。
“干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂”是指抑制RTK并因此抑制肿瘤发生和肿瘤进展的机制的化合物。这样的试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。其他试剂包括RTK的抑制剂，如Bume-Jensen and Hunter,Nature,411:355-365,2001所述。
“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂”是指抑制细胞表面受体下游的信号转导级联的化合物。此类试剂包括：丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括但不限于Akt的抑制剂，诸如以下所述：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469)，Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)，MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)，mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和PI3K抑制剂(例如LY294002)。
如上所述，与NSAID的组合针对使用作为有效COX-2抑制剂的NSAID。为了说明的目的，如果NSAID通过细胞或微粒体测定法测得的抑制COX-2的IC50为1μM或更小，则NSAID是有效的。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。为了说明的目的，作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID被定义为具有相对于COX-1抑制COX-2的特异性为至少100倍的那些，通过COX-2的IC50与COX-1的IC50之比来测量，通过细胞或微粒体测定评估。这样的化合物包括但不限于在描述于以下中的那些：美国专利5,474,995，美国专利5,861,419，美国专利6,001,843，美国专利6,020,343，美国专利5,409,944，美国专利5,436,265，美国专利5,536,752，美国专利5,550,142，美国专利5,604,260，美国专利5,698,584，美国专利5,710,140，WO 94/15932，美国专利5,344,991，美国专利5,134,142，美国专利5,380,738，美国专利5,393,790，美国专利5,466,823,美国专利5,633,272，和美国专利5,932,598，这些专利通过引用并入本文。
在本发明的治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)-苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。
已经被描述为COX-2的特异性抑制剂并且因此可用于本发明的化合物包括但不限于：罗非考昔，依托考昔，帕瑞昔布，
和
或其药学上可接受的盐。
血管生成抑制剂的其他实例包括但不限于：内皮抑素，乌克兰抗癌药(ukrain)，ranpirnase，IM862，5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯，乙酰地那林(acetyldinanaline)，5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺，CM101，角鲨胺，考布他汀，RPI4610，NX31838，硫酸化磷酸甘露五糖，7,7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1,3-萘二磺酸盐)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。
如上所述，“整联蛋白阻断剂”是指选择性地拮抗、抑制或抵消生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，指选择性地拮抗、抑制或抵消生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，指拮抗、抑制或抵消生理配体与avb3整联蛋白和avb5整联蛋白结合的化合物，以及拮抗、抑制或抵消特定整联蛋白在毛细血管内皮细胞上表达的活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例：包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异恶唑-4-羧酰胺，3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)吲哚-2-酮，17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，BIBX1382，2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并重氮-1-酮，SH268，染料木黄酮，STI571，CEP2563，4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸盐，4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，SU6668，STI571A，N-4-氯苯基-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
与抗癌化合物以外的化合物的组合也包括在本方法中。例如，本发明要求保护的化合物与PPAR-γ(即，PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即，PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些不良反应。PPAR-γ和PPAR-δ是细胞核过氧化物酶体增殖物激活的受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31:909-913；J.Biol.Chem.1999；274:9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41:2309-2317)。最近，PPAR-γ激动剂已显示出在体外抑制对VEGF的血管生成反应；曲格列酮和罗格列酮马来酸酯均抑制小鼠视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119:709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于：噻唑烷二酮类(诸如DRF2725，CS-011，曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)，非诺贝特，吉非贝齐，氯贝特，GW2570，SB219994，AR-H039242，JTT-501，MCC-555，GW2331，GW409544，NN2344，KRP297，NP0110，DRF4158，NN622，GI262570，PNU182716，DRF552926，2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并噁唑]-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色烷-2-羧酸(在USSN 60/235,708和60/244,697中公开)。
本发明的另一个实施例是本发明公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的用途。有关治疗癌症的遗传策略的概述，参见Hall等人(Am.J.Hum.Genet.61:785-789,1997)和Kufe等人(Cancer Medicine,5th Ed,pp 876-889,BC Decker,Hamilton 2000)。基因疗法可用于递送任何抑制肿瘤的基因。此类基因的实例包括但不限于：p53，它可以经由重组病毒介导的基因转移来递送(例如，参见美国专利6,069,134)，uPA/uPAR拮抗剂("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist SuppressesAngiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,"Gene Therapy,August 1998；5(8):1105-13)和γ干扰素(J.Immunol.2000；164:217-222)。
本发明的化合物也可以与固有的多重耐药性(MDR)，特别是与转运蛋白的高水平表达有关的MDR的抑制剂联合施用。这样的MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，诸如LY335979，XR9576，OC144-093，R101922，VX853和PSC833(戊司泊达)。
本发明的化合物可以与止吐药联合使用以治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟、晚期和预期的呕吐，这可能是由于本发明化合物单独或与放射疗法组合使用引起的。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可以与其他止吐药联合使用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂，诸如恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼和扎替西隆(zatisetron)；GABAB受体激动剂，诸如巴氯芬；皮质类固醇，诸如Decadron，Kenalog，Aristocort，Nasalide，Preferid，Benecorten或其他，诸如美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359中公开的；抗多巴胺能药，诸如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪，氟奋乃静，硫醚嗪和美索哒嗪)，甲氧氯普胺或屈***酚(Dronabinol)。在另一个实例中，公开了用选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的抗呕吐剂的联合疗法，用于治疗或预防在施用本发明化合物后可能引起的呕吐。
与本发明化合物一起使用的神经激肽-1受体拮抗剂在例如以下中充分描述：美国专利5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，5,637,699，5,719,147；欧洲专利公布EP 0 360 390，0 394 989，0 428 434，0429 366，0 430 771，0 436 334，0 443 132，0 482 539，0 498 069，0 499 313，0 512901，0 512 902，0 514 273，0 514 274，0 514 275，0 514 276，0 515 681，0 517 589，0520 555，0 522 808，0 528 495，0 532 456，0 533 280，0 536 817，0 545 478，0 558156，0 577 394，0 585 913,0 590 152，0 599 538，0 610 793，0 634 402，0 686 629，0693 489，0 694 535，0 699 655，0 699 674，0 707 006，0 708 101，0 709 375，0 709376，0 714 891，0 723 959，0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公布WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942and 97/21702；和英国专利公布2 266 529，2 268 931，2 269 170，2 269 590，2 271774，2 292 144，2 293 168，2 293 169和2 302 689。此类化合物的制备在上述专利和出版物中充分描述，在此通过引入并入本文。
在一个实例中，与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-***并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，其在美国专利5,719,147中描述。
本发明的化合物还可以与可用于治疗贫血的药剂一起施用。这种贫血治疗剂是，例如，连续的红细胞生成受体激活剂(例如，阿法依泊汀)。
本发明的化合物还可以与可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂一起施用。这种中性白血球减少症的治疗剂例如是造血生长因子，其调节中性粒细胞的产生和功能，诸如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药物一起施用，诸如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙。
本发明的化合物还可以与P450抑制剂组合用于治疗或预防癌症，所述P450抑制剂包括：
异生物素，奎尼丁，酪胺，酮康唑，***，奎宁，methyrapone，咖啡因，苯乙肼，阿霉素，醋竹桃霉素，环苯扎林，红霉素，***，呋喃茶碱(furafyline)，西咪替丁，右美沙芬，利托那韦，茚地那韦，安普那韦，地尔硫卓，特非那定，维拉帕米，皮质醇，伊曲康唑，米贝拉地尔，奈法唑酮和奈非那韦。
本发明的化合物还可以与Pgp和/或BCRP抑制剂联合用于治疗或预防癌症，所述抑制剂包括：环孢菌素A，PSC833，GF120918，聚氧乙烯蓖麻油，烟曲霉毒素C，Ko132，Ko134，易瑞沙，甲磺酸伊马替尼，EKI-785，Cl1033，新生霉素，己烯雌酚，它莫西芬，利血平，VX-710，tryprostatin A，类黄酮，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，奥美拉唑，奎尼丁，维拉帕米，特非那定，酮康唑，nifidepine，FK506，胺碘酮，茚地那韦，安普那韦，皮质醇，睾酮，LY335979，OC144-093，红霉素，长春新碱，地高辛和他林洛尔。
本发明的化合物还可以与双膦酸盐(被理解为包括双膦酸盐，二膦酸盐，双膦酸和二膦酸)组合用于治疗或预防包括骨癌的癌症。双膦酸盐的实例包括但不限于：依替膦酸钠，帕米膦酸盐，阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸盐，伊班膦酸盐，英卡膦酸盐或西马膦酸盐(斯孟膦酸)，氯膦酸盐，EB-1053，米诺膦酸盐，奈立膦酸，吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及混合物。
本发明的化合物还可以与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑，来曲唑和依西美坦。
本发明的化合物还可与siRNA治疗剂组合用于治疗或预防癌症。
本发明的化合物也可以与γ-分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号传导抑制剂组合施用。这类抑制剂包括描述于以下中的化合物：WO 01/90084，WO 02/30912，WO 01/70677，WO03/013506，WO 02/36555，WO 03/093252，WO 03/093264，WO 03/093251，WO 03/093253，WO2004/039800，WO 2004/039370，WO 2005/030731，WO 2005/014553，USSN 10/957,251，WO2004/089911，WO 02/081435，WO 02/081433，WO 03/018543，WO 2004/031137，WO 2004/031139，WO 2004/031138，WO 2004/101538，WO 2004/101539和WO 02/47671(包括LY-450139)。
本发明的化合物还可以与以下治疗剂组合用于治疗癌症：派姆单抗
阿巴瑞克(Plenaxis
)；阿地白介素
Aldesleukin
阿仑单抗
阿利维a酸
别嘌醇
六甲蜜胺
氨磷汀
阿那曲唑
三氧化二砷
天冬酰胺酶
阿扎胞苷
贝伐单抗
蓓萨罗丁胶囊
蓓萨罗丁凝胶
博来霉素
硼替佐米
静脉注射白消安
口服白消安
卡普睾酮
卡培他滨
卡铂
卡莫司汀
卡莫司汀
具有聚苯丙生20植入物的卡莫司汀(Gliadel
)；塞来昔布
西妥昔单抗
苯丁酸氮芥
顺铂
克拉屈滨
氯法拉滨
环磷酰胺
环磷酰胺(Cytoxan
)；环磷酰胺(Cytoxan
)；阿糖胞苷
阿糖胞苷脂质体
达卡巴嗪
更生霉素，放线菌素D
阿尔贝达泊汀
道诺霉素脂质体
柔红霉素；道诺霉素
柔红霉素；道诺霉素
地尼白介素
右雷佐生
多西他赛
阿霉素(Adriamycin
)；多柔比星
多柔比星(Adriamycin PFS
)；多柔比星脂质体
丙酸屈他雄酮
丙酸屈他雄酮
Elliott B溶液(Elliott's B
)；表柔比星
阿法依泊汀
埃罗替尼
雌莫司汀
依托泊苷磷酸酯
依托泊苷，VP-16
依西美坦
非格司亭
氟尿苷(动脉内)
氟达拉滨
氟尿嘧啶，5-FU
氟维司群
吉非替尼
吉西他滨
吉妥单抗
醋酸戈舍瑞林(Zoladex
)；醋酸戈舍瑞林
醋酸组蛋白(Histrelin
)；羟基脲
替伊莫单抗
伊达比星
异环磷酰胺
甲磺酸伊马替尼
干扰素α2a(Roferon
)；干扰素α-2b(Intron
)；伊立替康
来那度胺
来曲唑
亚叶酸
醋酸亮丙瑞林
左旋咪唑
洛莫司汀，CCNU
甲氧氯丁胺，氮芥
醋酸甲地孕酮
美法仑，L-PAM
巯基嘌呤，6-MP
美司钠
美司钠
甲氨蝶呤
甲氧沙林
丝裂霉素C
米托坦
米托蒽醌
苯丙酸诺龙
奈拉滨
诺菲单抗(Nofetumomab，
)；奥普瑞白介素
奥沙利铂
紫杉醇
紫杉醇
紫杉醇蛋白结合颗粒
帕利夫明
帕米膦酸盐
培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)
)；培门冬酶
培非格司亭
培美曲塞二钠
喷司他丁
哌泊溴烷
普卡霉素，光神霉素
卟吩姆钠
甲基苄肼
奎纳克林
阿布立酶
利妥昔单抗
地磷莫司；沙格司亭
沙格司亭
索拉非尼
链佐星
马来酸舒尼替尼
滑石粉
它莫西芬
替莫唑胺
替尼泊苷，VM-26
睾内酯
硫鸟嘌呤，6-TG
塞替派
拓扑替康
托瑞米芬
托西莫单抗
托西莫单抗/I-131托西莫单抗
曲妥珠单抗
维甲酸，ATRA
尿嘧啶芥末(Uracil Mustard
)；戊柔比星
长春碱
长春新碱
长春瑞滨
伏立诺他
和唑来膦酸盐
在一个实例中，要用作第二化合物的血管生成抑制剂选自：酪氨酸激酶抑制剂，表皮衍生的生长因子的抑制剂，成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂，血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，干扰素-α，白介素-12，戊聚糖多硫酸盐，环氧酶抑制剂，羧酰胺基***，康普瑞汀A-4，角鲨胺，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇，沙利度胺，血管抑制素，肌钙蛋白-1或VEGF抗体。在一个实例中，***受体调节剂是它莫西芬或雷洛昔芬。
因此，本发明的范围包括将本发明所要求保护的化合物与选自以下的第二种化合物组合使用：***受体调节剂，雄激素受体调节剂，类维生素A受体调节剂，细胞毒性/细胞抑制剂，抗增殖剂，异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，固有的多重耐药性抑制剂，止吐药，可用于治疗贫血的药物，可用于治疗中性粒细胞减少的药物，免疫增强药物，细胞增殖和存活信号传导抑制剂，双膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物，干扰细胞周期检查点的药物以及以上所列的任何治疗剂。
权利要求书的范围中还包括一种治疗癌症的方法，该方法包括与放射疗法和/或与选自以下的第二化合物组合施用治疗有效量的本发明化合物：***受体调节剂，雄激素受体调节剂，类维生素A受体调节剂，细胞毒性细胞抑制剂，抗恶增殖剂，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，固有的多重耐药性抑制剂，止吐药，可用于治疗贫血的药物，可用于治疗中性粒细胞减少的药物，免疫增强药物，细胞增殖和存活信号传导抑制剂，双膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物，干扰细胞周期检查点的药物以及以上列出的任何治疗剂。
本发明的又一个实例是治疗癌症的方法，该方法包括与紫杉醇或曲妥珠单抗组合施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步包括一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括与COX-2抑制剂组合施用治疗有效量的本发明化合物。
本文公开的治疗组合可以与一种或多种其他活性剂组合使用，所述其他活性剂包括但不限于用于预防、治疗、控制、改善或降低特定疾病或状况(例如细胞增殖障碍)的风险的其他抗癌剂。在一个实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他抗癌剂组合，用于预防、治疗、控制、改善或降低本文公开的化合物可用于的特定疾病或状况的风险。这样的其他活性剂可以在本公开的化合物之前、与其同时或相继通过通常使用的途径和量施用。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二化合物，所述第二化合物选自：***受体调节剂，雄激素受体调节剂，类维生素A受体调节剂，细胞毒性/细胞抑制剂，抗增殖剂，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，细胞增殖和存活信号传导抑制剂，双膦酸盐，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂，γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂，干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物，干扰细胞周期检查点的药物以及本文列出的任何治疗剂。
当任何变量在任何组成部分中多次出现时，其在每次出现时的定义在其他每次出现时都是独立的。而且，仅当取代基和变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这些组合。从取代基画到环***中的线表示所指示的键可以连接到任何可取代的环原子上。如果该环***是双环的，则意指该键连接至该双环部分的任一环上的任何合适的原子上。
可以理解，本发明化合物的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择以提供化学上稳定并且可以容易地通过本领域已知技术以及以下提出的方法从容易获得的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被多于一个的基团取代，则可以理解，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要能够形成稳定的结构即可。另外，“任选地被取代”是指被指定的基团、自由基或基团任选地取代。
本发明包括结构式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物和药学上可接受的盐，以及当用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体时或在其他合成操作中不是不药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”中所包括的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应而制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐，抗坏血酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抽吸物，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，4-溴苯磺酸盐，丁酸盐，樟脑，樟脑磺酸盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，环己酰胺磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二乙基乙酸盐，二葡萄糖酸盐，二盐酸盐，十二烷基磺酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，依托酸盐(estolate)，esylate，乙磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡庚酸盐(glucoheptanoate)，葡萄糖酸盐，glucuonate，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，乙二醇对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐，己酸盐，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，海巴明盐(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，2-羟基乙磺酸盐，羟萘甲酸盐，碘化物，异烟酸盐，异硫氰酸盐(isothionate)，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲基磺酸盐，溴甲烷，硝酸甲酯，甲基硫酸盐，甲磺酸盐，粘酸盐，2-萘磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，N-甲基葡萄糖胺铵盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐(思波酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，庚二酸盐，苯丙酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，碱式醋酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，氯茶碱盐(teoclate)，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘(triethiodide)，三氟醋酸盐，三氟甲基磺酸酯，对甲苯磺酸酯，undeconate，戊酸盐等。
此外，在本发明的化合物带有酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，所述无机碱包括：铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，三价锰，二价锰，钾，钠，锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。
与碱性试剂，诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨水、有机碱或碱性氨基酸，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括：伯、仲和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂(诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N-二苄基乙二胺，二乙醇胺)的盐，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖胺，组氨酸，海巴明盐，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，鸟氨酸，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇，氨丁三醇等)的盐。同样，可以用以下试剂季铵化碱性含氮基团：低级烷基卤化物，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。
由能够形成盐的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物包括其立体异构体形式制备药学上可接受的盐，由已知方法进行，例如通过将本发明的化合物与等价量的含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤所需盐或蒸馏除去溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与诸如水、乙醇或甘油的溶剂形成溶剂化物。本发明的化合物可以形成酸加成盐同时根据侧链的取代基的类型与碱形成盐。
本发明涵盖式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的所有立体异构形式。式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物中存在的不对称中心可以全部彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当在本发明的结构式中将连接手性碳的键描绘为直线时，应理解的是，手性碳的(R)和(S)构型，以及因此对映异构体及其混合物均包含在式中。类似地，当列举没有手性碳的手性名称的化合物名称时，应理解该名称包括手性碳的(R)和(S)构型，以及因此各个对映异构体及其混合物。具体的立体异构体或其混合物的产生可以在获得这样的立体异构体或混合物的实施例中进行鉴定，但这绝不限制所有立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明包括所有比例的所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映体是本发明的对象，以对映体纯形式存在，既作为左旋对映体又作为右旋对映体，以外消旋体的形式存在，并且以两种对映体在所有比例下的混合物的形式存在。在顺式/反式异构体的情况下，本发明包括顺式和反式两者以及所有比率的这些形式的混合物。如果需要，可以通过常规方法分离混合物，例如通过色谱法或结晶法，通过使用立体化学均匀的起始原料进行合成或通过立体选择性合成来制备各个立体异构体。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在合成式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的中间步骤中进行，或者可以对最终的外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过对结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学进行测定，如果需要，可以用含有已知构型的立体异构中心的试剂进行衍生化。在本发明的化合物能够互变异构情况中，所有单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。本发明包括所有这些异构体，以及这些外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化物盐。
在本发明的化合物中，原子可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数，但是原子质量或原子序数不同于主要存在于自然界的原子质量或原子序数的特定同位素中。本发明旨在包括具体和一般描述的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的最主要的氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或降低剂量需求，或者可提供可用作表征生物样品的标准的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，通过与本文一般方法和实施例中描述的那些方法类似的方法，来制备富同位素的化合物，而无需过度实验。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的所有无定形形式和结晶形式及其混合物旨在包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可以与水(即水合物)或普通的有机溶剂形成溶剂化物。本发明化合物的这类溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物，连同未溶剂化形式和无水形式同样包括在本发明的范围内。
本发明包括结构式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，或本文描述或要求保护的任何其他通用结构式或特定化合物，并且旨在涵盖落入该式或实施方案范围内的一种或多种特定化合物。
本发明包括结构式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐，此类化合物的溶剂化物及其溶剂化的盐形式，除非另有说明，这种形式是可能的。
除本文另有说明外，“烷基”旨在包括具有指定数量碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。在整个说明书中，通常使用烷基的缩写，例如，甲基可以由常规缩写表示，包括“Me”或CH3或以延伸基团作为末端基团的符号，例如
乙基可以由“Et”或CH2CH3表示；丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3表示；丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示，等。“C1-4烷基”(或“C1-C4烷基”)例如是指具有指定数量碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。例如，以下结构具有相同的含义：
C1-4烷基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。如果未指定数目，则直链或支链的烷基预期有1-4个碳原子。
“CCH”是指与CH三键合的碳原子。
同样，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，诸如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或酰基的衍生物，诸如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。包括在本领域中已知的用于改变溶解度或水解特性以用作缓释或前药制剂的那些酯和酰基基团。
“环烷基”是指包含约3至约5个环碳原子的非芳族环***。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基。
“杂环”是指具有至少一个环杂原子和至少一个环碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环部分。在一个实施方案中，杂原子是氧、硫或氮。包含多于一个杂原子的杂环可以包含不同的杂原子。杂环基部分包括单环和多环(例如双环)环部分。双环部分包括稠合的、螺环和桥连的双环，并且在任一环中可包含一个或多个杂原子。连接到分子其余部分的环可以包含或可以不包含杂原子。双环杂环的任一环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。杂环可以经由环碳原子、环氧原子或环氮原子连接到分子的其余部分。杂环的非限制性实例描述如下。
“杂环烷基”是指具有碳原子和1至3个独立地选自S、N或O的杂原子的稳定的环状基团。术语“杂环烷基”旨在包括取代的和未取代的杂环烷基。杂环烷基可以被1至4个基团诸如卤素、CH3、CF3、或CF2H的取代。术语“杂环烷基”包含在环中具有一个碳-碳或一个碳-氮双键的5元环(例如2-吡咯烷基，3-吡咯烷基等)。
“芳基”是指包含6至14个环碳原子或更具体地6至10个环碳原子的芳族单环或多环环部分。单环芳基环包括但不限于苯基和萘基。多环包括但不限于萘基和双环，其中苯基与C5-7环烷基或C5-7环烯基环稠合。芳基可任选被一个或多个如本文定义的取代基取代。键合可以通过任何环的任何碳原子进行。
“杂芳基”是指包含在芳族环***中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的芳族单环或多环部分，其中每个杂原子独立地选自S、N或O。杂芳基双环***可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。
在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环***中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元芳族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环***中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元芳族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳族环***中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元芳族环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。在某些实施方案中，杂芳基的每种情况独立地任选地是取代的，例如未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5至14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5至14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于***基、恶二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂
基、氧杂
基和硫杂
基(thiepinyl)。示例性的5,6-双环杂芳基基团包括但不限于：吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并***基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并异呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噻二唑基，中氮茚基(indolizinyl)和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基基团包括但不限于：萘啶基(naphthyridinyl)，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹喔啉基，酞嗪基和喹唑啉基。
“任选取代的”是指“未取代的或取代的”，因此，本文所述的通用结构式涵盖包含指定的任选取代基的化合物以及不包含任选取代基的化合物。每次在通用结构式定义内出现时，每个取代基均独立定义。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被指定基团的选择所取代，条件是在现有条件下不超过原子的正常价，并且取代导致稳定化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许组合这些组合。
如果式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除提及的盐形式外还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的常规方法从式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物获得盐，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱组合，或与其他盐类进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I、Ia、Ib、Ic或Id的所有盐，由于低的生理相容性，它们不直接适用于药物，而可以用作例如化学反应的中间体或用于制备生理上可接受的盐。
本发明还包括用作前药和溶剂化物的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的衍生物。导致体内转化为本发明范围内的本发明化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内。向患者施用后，前药通过正常的代谢或化学过程(诸如通过在血液中水解)在体内转化为式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物。这种前药包括表现出增强的生物利用度、组织特异性和/或细胞递送以提高式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的药物吸收的那些。这种前药的作用可能是由于理化性质(诸如亲脂性，分子量，电荷和其他决定药物渗透性的理化性质)的改变引起的。例如，酯可任选地通过可利用的羧酸基团的酯化或通过在化合物中可利用的羟基上形成酯来制备。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺以充当前药，所述前药特别是在体内可以被水解回酸(或-COO-，取决于发生转化的流体或组织的pH)或羟基形式，因此也包括在本发明的范围内。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于-C1-6烷基酯和被苯基酯取代的-C1-6烷基。
当任何变量在任何组成部分或式I中出现多次时，其在每次出现时的定义独立于在其他每次出现时的定义。同样，仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这种组合。
除非另有说明，否则术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在环原子由变量“X”表示的情况下，例如
通过指示位于可变环位置的原子来定义变量，而不描述与该原子相关的环键。例如，当上述环中的X是氮时，该定义将显示“N”，并且将不描绘与其相关的键，例如，将不显示“＝N-”。同样，当X是被溴取代的碳原子时，定义将显示“C-Br”，而不会显示与之相关的键，例如，将不会显示
本发明还包括用作前药和溶剂化物的式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的衍生物。向患者施用后，前药通过正常的代谢或化学过程(例如通过在血液中水解)在体内转化为式I、Ia、Ib或Ic的化合物。这种前药包括表现出提高的生物利用度、组织特异性和/或细胞递送以提高式I、Ia、Ib或Ic的化合物的药物吸收的那些。这种前药的作用可能是由于理化性质(诸如亲脂性，分子量，电荷和其他决定药物渗透性的理化性质)的改变引起的。
本发明还涉及包含至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物和/或式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的药学上可接受的盐和/或式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的任选立体异构体形式或者式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物的立体异构体形式的药学上可接受的盐，以及或药学上可接受的媒介物、添加剂和/或其他活性物质和助剂的药物。
本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或透皮施用或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。口服施用是优选的。可以用式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物以及与人体血液接触的其他表面涂覆支架。
本发明还涉及药物的制备方法，该方法包括使用药学上可接受的载体和任选地其他合适的活性物质、添加剂或助剂将至少一种式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物制成合适的施用形式。
合适的固体或盖仑制剂形式为例如：颗粒剂，散剂，包衣片剂，片剂，(微)胶囊，栓剂，糖浆，汁液，悬浮液，乳剂，滴剂或可注射溶液，以及具有延长释放的活性物质的制剂，在所述制剂中使用常规赋形剂，诸如媒介物、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以提及的常用助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其他糖类、滑石粉、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油诸如鳕鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂(诸如无菌水)和一元或多元醇(诸如甘油)。
根据多种因素选择使用化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗疾病的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的特定化合物或其盐。普通医师或兽医可以很容易地确定和开出预防、抵抗或阻止疾病进展所需的药物有效量。
当用于所示效果时，化合物的口服剂量将在每天每kg体重约0.01mg(mg/kg/天)至约30mg/kg/天之间，优选0.025至7.5mg/kg/天，更优选0.1至2.5mg/kg/天，最优选0.1至0.5mg/kg/天(除非另有说明，否则活性成分的量以游离碱计)。例如，一个80kg的患者将接受约0.8mg/天至2.4g/天，优选2至600mg/天，更优选8至200mg/天，最优选8至40mg/kg/天。因此，适合于每天施用一次的适当制备的药物将包含0.8mg至2.4g，优选2mg至600mg，更优选8mg至200mg，最优选8mg至40mg，例如8mg，10mg，20mg和40mg。有利地，化合物可以每天两次、三次或四次的分剂量施用。为了每天施用两次，适当制备的药物将包含0.4mg至4g，优选1mg至300mg，更优选4mg至100mg，最优选4mg至20mg，例如4mg，5mg，10mg和20mg。
静脉内，患者接受的活性成分的量应足以递送约每天每kg体重0.01mg(mg/kg/天)至约30mg/kg/天，优选0.025至7.5mg/kg/天，更优选0.1至2.5mg/kg/天，甚至更优选0.1至0.5mg/kg/天。这样的量可以以多种合适的方式施用，例如在一段较长的时间期间或一天几次大量的低浓度活性成分，在短时间期间低量的高浓度活性成分，例如一天一次。通常，可以制备常规的静脉内制剂，其含有活性成分的浓度在约0.01至1.0mg/mL之间，例如0.1mg/mL，0.3mg/mL和0.6mg/mL，并且每天的施用量为0.01mL/kg患者体重至10.0mL/kg患者体重之间，例如0.1mL/kg，0.2mL/kg，0.5mL/kg。在一个实例中，一位80kg的患者，每天两次接受8mL的活性成分浓度为0.5mg/mL的静脉内制剂，每天接受8mg的活性成分。葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或在静脉内施用可接受的pH范围内具有合理缓冲能力的任何药学上可接受的酸/共轭碱可用作缓冲剂。根据待施用药物的溶解度，本领域普通技术人员可以容易地选择合适的缓冲液和制剂的pH。
除了文献中已知的或在实验程序中举例说明的其他标准操作之外，还可以通过采用以下反应方案中所示的反应来制备本发明的化合物。因此，下面的说明性反应方案不受所列举的化合物或用于说明性目的的任何特定取代基的限制。反应方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的编号相关，为了清楚起见，通常在化合物上连接一个取代基，其中在以上式I、Ia、Ic或Ib的定义下任选地允许多个取代基。
制备本发明化合物的方法
一般方法
本发明的化合物可以通过例如公开文献中描述的已知方法容易地由已知化合物或市售化合物制备，并且可以通过以下描述的制备方法制备。本发明不限于以下描述的生产方法。本发明还包括制备本发明化合物的方法。
应当注意的是，当结构式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物具有诸如羟基、氨基、羧基或硫醇基的反应性基团作为其取代基时，这样的基团可以在每个反应步骤中用保护基充分保护，并且可以在适当的阶段去除保护基。可以根据要保护的基团和保护基的类型适当地确定引入和去除保护基的过程，并且例如可以通过在以下文献的综述部分中描述的方法进行引入和去除：Greene,T.W.,et.al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,2007,4th Ed.,Wiley,New York，或Kocienski,P.,“Protecting Groups”1994,Thieme。
应该注意的是，如果化学名称和结构之间存在差异，则该结构应被认为是主要的。
本发明的范围不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施方案旨在举例说明本发明的几个方面，并且功能上等同的任何实施方案均在本发明的范围内。实际上，除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对于相关领域的技术人员而言将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。
所使用的所有溶剂均可商购，且无需进一步纯化即可使用。反应通常在氮气惰性气氛下使用无水溶剂进行。
所用的起始原料可以从商业渠道获得或根据文献程序制备，并具有与所报道的实验数据相同的实验数据。使用的缩写是以下领域中的常规缩写。
使用的缩写是以下领域中的常规缩写。
ACN 乙腈
AcOH 醋酸
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN α,α’-偶氮异丁腈
Ar 芳基
Atm 大气压
Aq. 水性的
9-BBN 9-硼杂双环(3.3.1)壬烷
BBN 硼杂双环(3.3.1)壬烷
BnBr 苄基溴
BOC 丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
Bz 苯甲酰基
℃ 摄氏度
conc. 浓度
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
CO 一氧化碳
Cs2CO3 碳酸铯
CuBrMe2S 溴化铜二甲基硫醚
DAST 二乙氨基三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCA 二氯乙酸
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DEAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DMAP 4-(二甲氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMP 戴斯-马丁高碘烷
DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DTT 二硫苏糖醇
eq 当量(摩尔)
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HATU N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HPLC 高压液相色谱
IBX 2-碘酰基苯甲酸
Im 咪唑
LCMS 液相色谱和质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
M 摩尔
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MePPh3Br 甲基三苯基溴化膦
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
mmol 毫摩尔
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
N 正
NaBH4 硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4HCO3 碳酸氢铵
NH4Cl 氯化铵
nM 纳摩尔
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OTIPS 三异丙基甲硅烷基醚
P(n-Bu)3 三苯基膦
PDC 重铬酸吡啶鎓
PdCl2(dppf) [1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Ph 苯基
Ph3P/PPh3 三苯基膦
PMP 对甲氧基苄基
POCl3 氯氧化磷(V)
Pol 聚合物结合
psi 磅每平方英寸
pTsOH 对甲苯磺酸
py 吡啶
rt 室温
Rh(nbd)2BF4 双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)
RuPhos Pd G3 (2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
SM 起始物料
SOCl2 亚硫酰氯
t-BuOK 叔丁醇钾
TBAF 四丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBDPSO 叔丁基二苯基甲硅烷基醚
TBDPSCl 叔丁基(氯)二苯基硅烷
TBHP 叔丁基过氧化氢
TEA 三乙胺
TF 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TIPSOTf 三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
TMSOTf 三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TsCl 甲苯磺酰氯
TsOH 对甲苯磺酸
Prep-TLC 制备型TLC
μL 微升
Xantphos Pd G3 甲烷磺酸[4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽](2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
vol 体积
通用合成方案
尽管已经结合上述特定示例描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员而言，其许多替代、修改和变化将是显而易见的。在一些情况下，可以改变反应方案步骤的执行顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。所有这些替代、修改和变化旨在落入本发明的精神和范围内。
起始物料和中间体购自商业来源，通过已知方法制备，或以其他方式示出。
除非另有说明，否则所有变量均如先前定义。在所有通用方案中，Ar表示芳基或杂芳基。
方案1：
在方案1中，使合适的ArOH在PPh3和DIAD存在下与式1的化合物反应，然后用TFA脱保护，得到式2的化合物。
方案2：
在方案2中，用氨源置换核碱基上的离去基团，提供式4的化合物。
方案3：
方案3描述了三步序列以选择性地保护核碱基和2’-醇，提供3’-醇8。然后氧化3’-醇，接着进行5’-醇的选择性脱保护以提供酮10。将TMS乙炔添加到酮10中，然后与适当取代的芳族或杂芳族醇进行Mitsunobu反应以提供醚14。步骤8和9中的脱保护提供式16的化合物。
方案4：
方案4显示了如何通过首先将醇17转化为碘化物18，然后通过还原以提供化合物19而获得3,4-二取代的甲基核糖。DDQ介导的萘基去除，然后将所得醇氧化得到酮21。用甲基锂处理酮21得到叔醇22，将其用对甲苯磺酸处理得到三醇23。用三丁基膦和ADDP处理后原位形成环氧化物，然后在碱性条件下加入适当取代的核碱基得到二醇25。二醇25然后用2,2-二甲氧基丙烷保护，然后用TBAF处理去除甲硅烷基保护基，得到醇27。将醇27氧化成醛28，再进行烯化，得到烯烃29。用氨源处理得到化合物30。最后，形成烷基硼酸酯，然后进行Suzuki偶联，得到式32的化合物。
方案5：
在方案5中，在2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸存在下形成丙酮化物，然后在碱性条件下通过形成甲苯磺酸酯以提供甲苯磺酸酯37。用适当取代的芳基或杂芳基醇置换甲苯磺酸酯得到醚38，该醚38在酸性条件下脱保护，得到三醇39。用三丁基膦和ADDP处理后，在原位形成环氧化物，然后在碱性条件下添加适当取代的核碱基(碱)，得到式41化合物。
方案6：
在方案6中，将醇42氧化成酮43，烯化，形成烷基硼酸酯，然后与适当取代的芳基或杂芳基碘化物进行钯催化的偶联，得到化合物46。酸介导的脱保护，原位形成环氧化物，然后在碱性条件下加入适当取代的核碱基(碱)，提供式49的化合物。
方案7：
在方案7中，丙酮化物和甲硅烷基醚的形成提供了醇52。氧化和添加甲基溴化镁，随后进行了一锅法酸介导的丙酮化物的脱保护和乙酸酯的形成，从而提供化合物55。路易斯酸催化的适当取代的核碱基的添加提供化合物56。碘化物的还原，然后甲硅烷基的脱保护，得到化合物58。醇作为甲苯磺酸酯离去基团的活化，然后用适当取代的芳基或杂芳基醇置换得到式60的化合物。
方案8：
在方案8中，将化合物61中的一个缩酮选择性地脱保护，然后转化为烯烃63。形成烷基硼酸酯，钯催化的与适当取代的芳基或杂芳基碘化物偶联，使剩余的缩酮脱保护，然后加入适当取代的核碱基提供式66的化合物。
方案9：
可以按照以下顺序形成式68和69的化合物(方案9)。化合物68通过氨的氨解作用由67生成，化合物69通过甲胺的氨解作用由67生成。
方案10：
式75的化合物可以按以下顺序形成(方案10)。首先形成三氟甲磺酸酯71，然后用芳族胺置换以提供化合物72。用氨置换氯，形成烷基硼酸酯，钯催化的交叉偶联以及最后用酸脱保护得到化合物75。
方案11：
可以按照方案11中所述的以下顺序形成式88的化合物。通过用Dess-Martin高碘烷处理将醇76氧化成醛77，然后用乙烯基溴化镁处理，得到烯丙醇78。用三苯基甲硅烷基氯处理醇78，然后通过钴催化的Pauson-Khand条件形成双环烯酮80。用硼氢化钠还原烯酮80，并用乙酸酐处理形成乙酸烯丙酯82。乙酸烯丙酯82在适当取代的核碱基(碱)条件下经受钯催化的烯丙基烷基化条件，得到化合物83。将产生的烯烃用四氧化锇二羟基化，得到84。甲硅烷基醚的脱保护和丙酮化物形成，然后用Dess-Martin高碘烷氧化并进行烯化反应，得到环外烯烃86。形成烷基硼酸酯，随后通过钯催化的与芳基或杂芳基卤化物的交叉偶联提供化合物87。用酸对丙酮化物进行脱保护得到化合物88。
方案12：
可以按照方案12中所述的以下顺序形成式97的化合物。在适当取代的核碱基(89)的存在下，使乙酸烯丙酯82经受钯催化的烯丙基烷基化条件，得到化合物90。将所得的烯烃用四氧化锇进行二羟基化，得到91。甲硅烷基醚的脱保护和丙酮化物形成，然后用Dess-Martin高碘烷氧化并烯烃化得到环外烯烃94。烷基硼酸酯形成，然后与芳基或杂芳基溴化物进行钯催化的交叉偶联，提供化合物95。用氨置换氯，然后用酸使丙酮化物脱保护，得到化合物97。
方案13：
式102的化合物可以按照方案13中所述的以下顺序形成。取代的氨基核碱基化合物99被BOC保护。使化合物98经受Mitsunobu条件，以引入受保护的核碱基(100)，以形成化合物101。酸介导的脱保护提供了化合物102。
方案14：
式115的化合物可以按照方案14中所述的以下顺序形成。使碘代喹啉103经受Stille条件，得到烯烃104。随后的臭氧分解和乙烯基格氏加成得到醇106。烷基化得到烯炔107，将其经受钴催化的Pauson-Khand条件得到烯酮108。还原和碳酸酯形成得到碳酸酯110。钯催化的烯丙基烷基化条件得到双环111。烯烃二羟基化和丙酮化物保护得到缩酮113。随后用氨置换氯和酸脱保护得到化合物115。
方案15：
可以按照方案15中所述的以下顺序形成式126的化合物。将糖116用Dess-Martin高碘烷氧化，得到酮117。乙烯基格氏加成，然后进行苄基保护，得到烯烃119，随后将其臭氧分解并还原得到醇120。选择性丙酮化物脱保护得到三醇121，将其氧化裂解并环化得到内半缩醛122。Wittig同系化反应生成烯烃123，然后将其进行钯催化的环化/芳基化反应生成双环124。用BCl3整体脱保护，然后安装核碱基提供化合物126。
方案16：
可以按照方案16中所述的以下顺序形成式130的化合物。色谱纯化化合物124得到双环127。用BCl3进行整体脱保护，然后安装核碱基得到化合物129。用氨置换氯得到化合物130。
中间体的合成
中间体1的合成方案
中间体1：((3aR4R6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2,2,3a-三甲
基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
步骤1：在25℃下向(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(50g，458mmol)、二碳酸二叔丁酯(120g，550mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.6g，45.8mmol)于DCM(500mL)中的混合物中加入三乙胺(69.5g，687mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(1500mL)淬灭反应，并用EtOAc(2000mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(1R,4S)-叔丁基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯。MS:154(M-55)。
步骤2：在氩气气氛下，于-78℃下，向(1R，4S)-叔丁基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(40g，191mmol)的THF(400mL)溶液中逐滴加入苯基溴化硒(49.6g，210mmol)的THF(1.0L)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后将温度缓慢升至25℃。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭反应，并用DCM(500mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用1％-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代-6-(苯基硒基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(两种异构体的混合物)。MS：390/392(M-55/M-53)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)异构体1：δ7.73-7.59(m，2H)，7.44-7.26(m，3H)，4.65(t，J＝4.0Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.55(t，J＝3.4Hz，1H)，3.05(q，J＝1.8Hz，1H)，2.29-2.16(m，1H)，2.04(dt，J＝11.1，1.4Hz，1H)，1.31(s，9H)。异构体2：δ7.73-7.59(m，2H)，7.44-7.26(m，3H)，4.73(t，J＝2.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，4.24(t，J＝3.1Hz，1H)，3.05(q，J＝1.8Hz，1H)，2.42(dq，J＝10.7，1.9Hz，1H)，2.29-2.16(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤3：在氩气气氛下，于-78℃下向(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代-6-(苯基硒基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(33g，74.1mmol)的DCM溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(20.1g，82mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应，并用DCM(300mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代-6-(苯基亚硒酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯。MS：462/464(M+1/M+3)。
步骤4：在25℃下向(1R，4R)-叔丁基5-溴-3氧代-6-(苯基亚硒酰)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(127g，274mmol)于DCE(1000mL)中的搅拌的混合物中加入三乙胺(76mL，549mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌6小时。将反应冷却至室温，并用水(500mL)淬灭。分离有机层，用盐水(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.207.20(d，J＝2.6Hz，1H)，4.96(t，J＝2.6Hz，1H)，3.42(t，J＝2.8Hz，1H)，2.40(t，J＝1.8Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤5(方法A)：在25℃下，向(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(15g，52.1mmol)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(6.0g，5.2mmol)和四甲基锡烷(28.9mL，208mmol)。将混合物在密封管中于100℃下搅拌6小时。用饱和NaHCO3溶液(200mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-3％EtOAc在石油醚/DCM(v：v，5/1)混合物中的溶液洗脱，得到(1R，4S)-叔丁基5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.51-6.42(m，1H)，4.78(p，J＝2.2Hz，1H)，3.12(d，J＝2.8Hz，1H)，2.25(d，J＝8.4Hz，1H)，2.12-2.10(m，1H)，1.87(s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤5(方法B)：在0℃下，向(1R，4R)-叔丁基5-溴-3-氧代--2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(26g，90mmol)于THF(250mL)中的搅拌溶液中逐滴加入二甲基锌(1M甲苯溶液，180mL，180mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.92g，1.8mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭反应，并用DCM(500mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-3％EtOAc于石油醚和DCM(v/v＝5∶1)的混合物中的溶液洗脱，得到(1R，4S)-叔丁基5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.53-6.47(m，1H)，4.82-4.80(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，2.28(dt，J＝8.4，1.8Hz，1H)，2.12-2.10(m，1H)，1.90(s，3H)，1.43(s，9H)。
步骤6：在氩气气氛下于0℃下向(1R，4S)-叔丁基5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(5g，22.4mmol)于tBuOH(25mL)/水(25mL)中的溶液加入4-甲基吗啉4-氧化物(5.25g，44.8mmol)。然后在0℃滴加氧化锇(VIII)(18.5mL，22.4mmol，4％水溶液)。将混合物在室温下搅拌16小时。通过加入饱和Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭反应，然后用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。合并含有所需产物的级分，并减压浓缩，得到(1R，4S，5R，6S)-叔丁基5，6-二羟基-5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.54(d，J＝5.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.04(s，1H)，3.49-3.37(m，1H)，2.37(d，J＝2.4Hz，1H)，2.11(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，1.98-1.80(m，1H)，1.45(s，9H)，1.21(s，3H)。
步骤7：将(1R，4S，5R，6S)-叔丁基-5，6-二羟基-5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(1.4g，5.4mmol)与干燥甲苯(10mL×3)共蒸发，然后重新溶于丙酮(10mL)中。向该溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.094g，0.5mmol)，然后在室温下加入2，2-二甲氧基丙烷(2.83g，27.2mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。将混合物浓缩至干。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并用10-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(3aS，4R，7S，7aR)-叔丁基2，2，7a-三甲基-6-氧代四氢-4，7-甲桥[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.39(t，J＝1.6Hz，1H)，4.21(d，J＝1.5Hz，1H)，2.71(q，J＝1.6Hz，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，1.61(s，3H)，1.53(s，9H)，1.49(s，3H)，1.48(s，3H)。
步骤8：在0℃下向(3aS，4R，7S，7aR)-叔丁基2，2，7a-三甲基-6-氧代四氢-4，7-甲桥[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯(2.9g，9.8mmol)于MeOH(58mL)中的溶液中加入NaBH4(0.74g，19.5mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用0-40％EtOAc的石油醚溶液洗脱。合并收集的级分并真空浓缩，得到叔丁基((3aS，4R，6R，6aR)-6-(羟甲基)-2，2，6a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.05(br s，1H)，4.49(t，J＝5.0Hz，1H)，3.86(d，J＝2.8Hz，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.40(s，9H)，1.40-1.39(m，1H)，1.38(s，3H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。
步骤9：将叔丁基((3aS，4R，6R，6aR)-6-((羟甲基)-2，2，6a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸酯(3.5g，11.6mmol)溶于HCl(30mL，于甲醇中4M)。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。浓缩溶液，得到(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇盐酸盐的粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)68.21(br s，3H)，5.21(br s，1H)，4.60-4.31(m，2H)，3.52(d，J＝9.0 Hz，1H)，3.44(dd，J＝10.5，5.1Hz，1H)，3.32-3.19(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.00-1.76(m，1H)，1.46-1.36(m，1H)，1.10(s，3H)。
步骤10：在25℃下向(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(1.85g，9.4mmol)和4，6-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶(2.73g，10.3mmol)于2-丙醇(40mL)中的搅拌混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.42g，18.7mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％MeOH的DCM溶液)，得到(1R，2S，3R，5R)-3-((6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：390(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.68-4.56(m，2H)，4.50-4.40(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.01(s，1H)，3.76-3.58(m，2H)，3.50-3.39(m，4H)，3.35-3.25(m，1H)，2.92-2.90(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.31-1.24(m，1H)，1.21-1.02(m，9H)。
步骤11：在室温下向(1R，2S，3R，5R)-3-((6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇(10g，25.6mmol)于1，4-二噁烷(80mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl水溶液(20mL，80mmol，于水中4M)。将所得混合物在50℃下搅拌0.5小时。然后将混合物用冰浴冷却至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～8至9。将所得混合物浓缩至干，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：298(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，5.10(q，J＝9.6Hz，1H)，4.86(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(t，J＝4.8Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.05(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，3.54-3.51(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.21(s，3H)。
步骤12：将(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇(2.03g，6.8mmol)与干燥的甲苯(10mL×3)共蒸发，然后重新溶解在丙酮(20mL)中。向该溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.12g，0.68mmol)，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(3.55g，34.1mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。然后将溶液用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～7至8。所得混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：338(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)68.67(s，1H)，7.94(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.56(t，J＝5.2Hz，1H)，4.41(d，J＝4.4Hz，1H)，3.64(dt，J＝10.5，5.2Hz，1H)，3.54-3.35(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，2.28-2.11(m，1H)，1.49(s，6H)，1.26(s，3H)。
中间体2的合成方案
中间体2：(3R，3aS，6R，6aR)-2-甲氧基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a，6-三 醇
步骤1：在
下向(3aR，5S，6S，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(500g，1.92mol)在25℃下于MeCN(2.50L)中的溶液中缓慢加入IBX(807g，2.88mol)。将反应混合物在85～90℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩。粗产物(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5H)-酮无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.14(d，J＝4.4Hz，1H)，4.31-4.45(m，3H)，4.00-4.06(m，2H)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)，1.34(s，6H)。
步骤2：保持温度为
下向冷却至0～5℃的(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5H)-酮(500g，1.94mol)于干燥THF(2.50L)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1M，3.87L)。将反应温热至15～20℃并搅拌0.5小时。通过在
下将其倒入NH4Cl水溶液(10L)中来淬灭反应混合物。用MTBE(3L×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(2L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)，得到(3aR，5R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。
步骤3：在
下，向
的NaH(105g，2.62mol，于矿物油中的60％分散体)在DMF(2.75L)中的溶液中逐滴添加(3aR，5R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(375g，1.31mol)在DMF(1L)中的溶液。将反应混合物在55～60℃下搅拌1小时，然后加入BnBr(336g，1.96mol，233mL)。将反应混合物在15～20℃下再搅拌5小时。通过将混合物倒入冰水(1.5L)中来淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(2L×3)萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(1.5L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯无需进一步纯化即可使用。
步骤4：向15～20℃的(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(400g，1.06mol)于EtOAc(2L)中的溶液中添加高碘酸(250g，1.09mol)，将所得混合物搅拌1小时。将反应过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得到(3aR，5S，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)6：9.58(s，1H)，7.26-7.43(m，5H)，5.97(d，J＝3.20Hz，1H)，5.78-5.76(m，1H)，5.38-5.54(m，2H)，4.59-4.73(m，4H)，1.62(s，3H)，1.40(s，3H)。
步骤5：在15～20℃和N2下，向[Rh(nbd)2]BF4(6.14g，16.4mmol)在DCE(60mL)中的悬浮液中加入1，2-双(二苯基膦基)苯(6.10g，13.7mmol)。将悬浮液在减压下脱气，用H2吹扫三次，并将H2鼓泡通过溶液0.25小时。将反应混合物再次用N2冲洗0.25小时以除去H2。在
和N2下，将(3aR，5S，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(50.0g，164mmol)于DCE(60mL)中的溶液滴加到上述溶液中。将混合物在75～80℃下搅拌12小时。过滤混合物并除去溶剂，得到粗制的(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.5-7.25(m，5H)，5.94(m，1H)，4.69(m，1H)，4.63-4.57(m，2H)，4.18(s，1H)，2.40-2.56(m，3H)，1.68-1.74(m，1H)，1.61(s，3H)，1.40(s，3H)。
步骤6：在0～5℃下将NaBH4(37.3g，986mmol)添加到(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮(150g，493mmol)在MeOH(750mL)中的混合物中。将混合物在0～5℃下搅拌1小时。将残余物倒入冰水(250mL)中，并将水相用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(125mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得到(3aR，4aR，5R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.40(m，5H)，5.88(d，J＝3.6Hz，1H)，4.65(d，J＝10.8Hz，1H)，4.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.45-4.51(m，2H)，4.18-4.29(m，1H)，2.06-2.26(m，3H)，1.66-1.77(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，1.62(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤7：向15～20℃的TsOH(10.8g，62.7mmol)于MeOH(150mL)的溶液中添加(3aR，4aR，5R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(30.0g，97.9mmol)。将混合物在15～20℃下搅拌12小时。将反应倒入冰水(16mL)中，并用Na2CO3水溶液(25mL)中和。用乙酸乙酯(100mL×4)萃取水相。合并的有机级分用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得到(3R，3aS，6R，6aR)-3a-(苄氧基)-2-甲氧基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，6-二醇。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.40(m，5H)，4.93-5.03(m，1H)，4.52-4.76(m，1H)，4.33-4.45(m，1H)，4.00-4.19(m，1H)，3.78-3.97(m，1H)，3.46(d，J＝7.6Hz，3H)，2.98-3.04(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，1.82-2.12(m，4H)。
步骤8：在氮气下于15～20℃，将Pd(OH)2/C(1.70g，2.42mmol，20wt.％负载)加入到(3R，3aS，6R，6aR)-3a-(苄氧基)-2-甲氧基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃3，6-二醇(17.0g，60.7mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中，然后加入乙酸(2.98g，49.5mmol，2.83mL)。将该悬浮液在减压下脱气并用H2吹扫几次。然后将混合物在H2(50psi)下于50～55℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到(3R，3aS，6R，6aR)-2-甲氧基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a，6-三醇。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：5.00(d，J＝4.0Hz，1H)，4.94(d，J＝2.0Hz，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.47(d，J＝13.8Hz，3H)，2.14-1.96(m，2H)，1.81-1.62(m，2H)。
中间体3的合成方案
中间体3：3-溴7-(((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-N-(4-甲氧基 苄基)喹啉-2-胺
步骤1：向((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(95.0mg，0.280mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中加入LiOMe(106mg，2.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用水(10mL)稀释。所得混合物用DCM(10mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。MS：336(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝12.1，1.7Hz，1H)，6.51(d，J＝3.6Hz，1H)，5.74(d，J＝5.7Hz，1H)，5.35(t，J＝5.8Hz，1H)，5.01(d，J＝5.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.80(dd，J＝12.2，1.7Hz，1H)，3.63(t，J＝12.2Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)
步骤2：向((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(94.0mg，0.280mmol)、3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(75.0mg，0.160mmol)、碘化亚铜(3.05mg，0.0160mmol)和1，10-菲咯啉(5.77mg，0.0320mmol)于二噁烷(0.250mL)中的溶液中加入碳酸铯(78.0mg，0.240mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌23小时。反应混合物通过快速柱色谱法直接纯化(EtOAc在己烷中，0-25％)，得到为固体的3-溴-7-(((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，2-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：676/678(M+1/M+3)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.7Hz，1H)，5.56(t，J＝5.1Hz，1H)，5.44(dd，J＝6.1，3.8Hz，1H)，5.00(d，J＝6.2Hz，1H)，4.72(d，J＝5.1Hz，2H)，4.21(d，J＝9.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.05(d，J＝9.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.71(s，3H)，1.55(s，3H)，1.42(s，3H)。
中间体4的合成方案
中间体4：(3a′R，4′R，6′S，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′- 环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-醇
步骤1：向经吹扫并保持氮气惰性气氛的10-L 4颈圆底烧瓶中放置D-呋喃核糖(970g，6.46mol)、环己酮(6.4L)和4-甲基苯-1-磺酸(22.8g，132mmol)。将所得溶液在25℃搅拌过夜。用5L乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层。有机层用5L饱和NaHCO3水溶液和5LH2O洗涤。有机层经硫酸钠干燥。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶1))，得到2，3-O-1，1-环己烷二基-D-呋喃核糖。
步骤2：向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-L 4颈圆底烧瓶中放置MePPh3Br(1.83kg，5.13mol)和四氢呋喃(12.7L)。随后在15分钟内在0℃下添加t-BuOK(657g，5.86mol)。在0℃下向该混合物中加入2，3-O-1，1-环己烷二基-D-呋喃核糖(422g，1.83mol)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。通过添加20L水淬灭反应。用20L乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，并用硫酸钠干燥。过滤得到的混合物，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶3))，得到(R)-1-((2R，3S)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙烷-1，2-二醇。
步骤3：向经吹扫并保持氮气惰性气氛的20-L 4颈圆底烧瓶中放置(R)-1-((2R，3S)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙烷-1，2-二醇(630g，2.76mol)和二氯甲烷(8.19L)。随后滴加高碘酸钠(588g，2.75mol)在水(4.41L)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。滤出固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)纯化。合并含有产物的级分，并减压浓缩，得到(2S，3S)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛。
步骤4：向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20L 4颈圆底烧瓶中放置(2S，3S)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(637g，3.25mol)和四氢呋喃(7.96L)。接着在0℃搅拌下逐滴加入溴(乙烯基)镁(4.88L，1M的THF溶液)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，并在25℃下再搅拌1小时。通过加入7L饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用7L乙酸乙酯萃取所得溶液，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)纯化，得到(R)-1-((2S，3R)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)丙-2-烯-1-醇。
步骤5：向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20L 4颈圆底烧瓶中放置(R)-1-((2S，3R)-3-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)丙-2-烯-1-醇(400g，1.78mol)、二氯甲烷(12.8L)和Grubbs催化剂(24.3g)。将混合物在25℃下搅拌24小时。向混合物中加入PDC(1.34kg，3.57mol)和
分子筛(400g)。将所得混合物在25℃下搅拌4小时。滤出固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶40))，得到(3a′S，6a′S)-3a′，6a′-二氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮。
步骤6：向经吹扫并维持氮气惰性气氛的10L 4颈圆底烧瓶中放置(3a′S，6a′S)-3a′，6a′-二氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮(246g，1.27mol)和四氢呋喃(3.44L)。在-78℃下向该搅拌的混合物中逐滴加入甲基锂(1.74L，2.79mol，在***中1.6M)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使其升至室温，并在25℃下继续搅拌另外的1小时。通过加入3L饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。所得溶液用3L乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶20))，得到(3a′S，4′R，6a′S)-4′-甲基-4′，6a′-二氢-3a′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-醇。
步骤7：向经吹扫并维持惰性氮气气氛的10L 3颈圆底烧瓶中放入(3a′S，4′R，6a′S)-4′-甲基-4′，6a′-二氢-3a′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-醇(192g，913mmol)、二氯甲烷(3.84L)、
分子筛(192g)、PDC(688g，1.83mol)和乙酸酐(747g，7.3mol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。通过加入1L饱和Na2CO3水溶液淬灭反应。将所得溶液用1L二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶50))，得到(3a′R，6a′R)-6′-甲基-3a′，6a′-二氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮。
步骤8：向经吹扫并维持氮气惰性气氛的2L 3颈圆底烧瓶中放入CuBrMe2S(8.43g，41.1mmol)和四氢呋喃(627mL)。随后在-78℃下在搅拌下逐滴添加溴(乙烯基)镁(548mL，于THF中2M，548mmol)。在-78℃下向该混合物中加入HMPA(294g，1.64mol)，然后加入(3a′R，6a′R)-6′-甲基-3a′，6a′-二氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮(57.0g，274mmol)和三甲基氯硅烷(148g，1.36mol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时。通过添加500mL的饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用1L乙酸乙酯萃取所得混合物，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc石油醚(1∶100))，得到(3a′R，6′R，6a′R)-6′-甲基-6′-乙烯基四氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮。
步骤9：向经吹扫并维持惰性氮气气氛的2L 3颈圆底烧瓶中放入(3a′R，6′R，6a′R)-6′-甲基-6′-乙烯基四氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-酮和甲醇(966mL)。在-30℃下向该混合物中加入CeCl3.7H2O(50.8g)，然后加入NaBH4(10.3g，273mmol)。将得到的混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后加热至室温，并在25℃下继续搅拌另外的30分钟。通过加入1L乙酸乙酯/石油醚(1∶1)淬灭反应。滤出固体。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚(1∶70))，得到3a′R，4′R，6′S，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72-5.66(m，1H)，5.03-4.99(m，2H)，4.45(t，J＝6.0Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，2.51(d，J＝10.0Hz，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.72-1.52(m，9H)，1.43-1.38(m，2H)，1.12(s，3H)。
中间体5的合成方案
中间体5：4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
步骤1：在0℃下向苯并[d]噻唑-2-硫醇(50g，300mmol)于1，4-二噁烷(125mL)和水(125mL)中溶液中加入氢氧化钾(30g，540mmol)。在5小时内将过量的氯二氟甲烷鼓泡通过所得混合物。密封反应器，并将混合物在室温下搅拌8小时，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用三乙胺中和)(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-((二氟甲基)硫代)苯并[d]噻唑。MS：218(M+1)。1H-NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.05-8.02(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.67-7.41(m，3H).19F-NMR(282MHz，氯仿-d)δ-93.20(s，CF2H)。
步骤2：向2-((二氟甲基)硫代)苯并[d]噻唑(11.1g，51mmol)于ACN/CCl4/水的混合物(v∶v∶v＝1∶1∶2，222mL)中的溶液中分批加入高碘酸钠(34.2g，160mmol)和氯化钌(III)三水合物(33mg，0.13mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。用水(800mL)稀释混合物，并用DCM(1500mL)萃取。有机相用盐水(800mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯/DCM)，得到2-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑。MS：250(M+1)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38-8.33(m，1H)，8.15-8.06(m，1H)，7.76-7.69(m，2H)，6.62(t，J＝52Hz，1H).19F-NMR(376MHz，氯仿-d)δ-121.39(s，CF2H)。
步骤3：在氩气气氛下，室温下，向2-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑(116.5g，467mmol)于乙醇(700mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(26.5g，700mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质在室温下用己烷(600mL×3)研磨，得到二氟甲烷亚磺酸钠。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ5.14(t，J＝56Hz，1H)。19F-NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-128.92(s，CF2H)。
步骤4：在0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10g，65.1mmol)于DCM(150mL)和水(60mL)的溶液中分批加入二氟甲烷亚磺酸钠(27g，195mmol)和TFA(10.0mL，130mmol)。向该混合物中逐滴添加叔丁基氢过氧化物(癸烷中5.5M，59mL，330mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5天，然后用碳酸氢钠(2M水溶液，110mL)淬灭。将混合物用DCM(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。产物通过柱色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：204(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br s，1H)，8.73(s，1H)，7.31(t，J＝54Hz，1H)，7.00-7.00(m，1H).19F-NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-112.14(s，CF2H)。
中间体6的合成方案
中间体6：2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇
将溶解在四氢呋喃(12mL)中的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸甲酯(0.52g，2.9mmol)用氮气吹扫，并冷却至-78℃。向该溶液中加入甲基溴化镁(1.4M，4.6mL，6.5mmol)，并将该反应温热至室温并搅拌1小时。2小时后，在-78℃下添加另外的甲基溴化镁(1.4M，4.6mL，6.5mmol)，并将反应搅拌18小时并温热至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并在室温下搅拌1小时。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到2-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-醇，其无需进一步纯化即可使用。MS：178(M+1)。
中间体7：4-氯-5-环丙基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
步骤1：在0℃下向4-氯-5-碘-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g，35.8mmol)在THF(119mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(12.5mL，89.0mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(7.60mL，42.9mmol)。将该混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该混合物用水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/DCM)，得到4-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：410(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.13(s，1H)，5.60(s，2H)，3.57-3.45(m，2H)，0.87-0.75(m，2H)，-0.10(s，9H)。
步骤2：将4-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.2g，29.8mmol)、环丙基三氟硼酸钾(5.29g，35.7mmol)、碳酸铯(29.1g，89.0mmol)和[(二(1-金刚烷基)-丁基膦)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(2.17g，2.98mmol)在甲苯(135mL)/水(13.5mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在100℃下搅拌10小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/DCM)，得到4-氯-5-环丙基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：324(M+1)。
步骤3：向4-氯-5-环丙基-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7.35g，22.7mmol)于DCM(91mL)中的搅拌溶液中加入TFA(14.0mL，182mmol)。将混合物在32℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc于DCM中)纯化，得到(4-氯-5-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲醇。MS：224(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.49-7.38(m，1H)，6.73-6.59(m，1H)，5.53(d，J＝4.6Hz，2H)，2.20-2.09(m，1H)，1.00-0.85(m，2H)，0.71-0.59(m，2H)。
步骤4：向(4-氯-5-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲醇(3.40g，15.2mmol)中加入氨(MeOH中7N，58.6mL，410mmol)。将溶液搅拌10分钟，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化，得到4-氯-5-环丙基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：194(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.51(s，1H)，7.34(d，J＝0.8Hz，1H)，2.17-2.09(m，1H)，0.91-0.86(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)。
中间体8的合成方案
中间体8：7-溴-3，5-二氟喹啉-2-胺
步骤1：在氮气氛下将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(5.0g，20mmol)溶解于THF(40mL)中，并冷却至0℃。将氢化铝锂(于THF中1M，40.3mL，40.3mmol)滴加到搅拌溶液中。将反应搅拌3小时并冷却至0℃。依次滴加水(2mL)、氢氧化钠(在水中1N，3mL)和水(6mL)淬灭反应。然后加入硫酸镁并搅拌30分钟。将该溶液通过
垫过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％DCM/3∶1 EtOAc/EtOH)，得到(2-氨基-4-溴-6-氟苯基)甲醇。MS：202/204(M-18/M-16)。
步骤2：将氧化锰(IV)(4.27g，49.1mmol)加入到(2-氨基-4-溴-6-氟苯基)甲醇(2.7g，12.27mmol)在DCM(61mL)中的搅拌溶液中。将反应在40℃下搅拌18小时。通过
垫过滤反应物，并用EtOAc冲洗，并除去溶剂，得到2-氨基-4-溴-6-氟代苯甲醛，其无需进一步纯化即可使用。MS：218/220(M+1/M+3)。
步骤3：将2-氨基-4-溴-6-氟苯甲醛(1.20g，5.50mmol)溶解在DMSO(11mL)中。向该搅拌的溶液中加入2-氟乙腈(1.2mL，22mmol)和氢氧化钾(0.055mL，0.83mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌18小时。然后将反应物用EtOAc稀释，加入水中，并搅拌几分钟。分离水层，并用EtOAc洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化该物质，得到7-溴-3，5-二氟喹啉-2-胺。MS：259/261(M+1/M+3)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.89(d，J＝11Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.32(dd，J＝10，1Hz，1H)，7.28(s，2H)。
中间体9-10：中间体9-10(如表1所示)使用针对中间体8描述的方案合成，对步骤1中的芳基酯或步骤2中的苯甲醇或步骤3中的芳基醛进行适当取代。被取代的试剂和起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表1
中间体11的合成方案
中间体11：7-溴-3-氯-8-氟喹啉-2-胺
用氮气吹扫含有2-氨基-4-溴-3-氟苯甲醛(1.8g，8.3mmol)和铁粉(4.6g，80mmol)的烧瓶，并装入THF(16.5mL)、三氯乙腈(1.2mL，12mmol)并加热至65℃过夜。将反应冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤。将有机物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/DCM)。将含有产物的级分在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(50mL)中，加入N-丙基二乙醇胺官能化的硅胶(0.84mmol/g)，并搅拌过夜。通过
垫过滤出硅胶，并用THF(50mL)洗涤。减压浓缩有机物，得到7-溴-3-氯-8-氟喹啉-2-胺。MS：275/277(M+1/M+3)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.41(m，1H)，7.26(br s，2H)。
中间体12：表2中的中间体12使用中间体11中所述的方案合成，对芳基醛进行适当取代。被取代的起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表2
中间体13的合成方案
中间体13：4-氯-5-(二氟甲基)-7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六 氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
步骤1：在氩气气氛下于0℃向(3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3-二醇(1.0g，3.8mmol)于无水乙腈(60mL)中的搅拌溶液中滴加(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.54g，6.1mmol)，然后加入三丁基膦(1.4mL，5.7mmol))。将所得混合物在35℃下搅拌1小时。在单独的容器中，在氩气气氛下于室温将DBU(0.86mL，5.7mmo1)加入到4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.1g，5.3mmol)于干燥乙腈(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。用注射器将DBU溶液转移到上述含环氧化物的溶液中。将最终混合物在35℃下搅拌16小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。产物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯/石油醚)，得到(2R，3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-2-(4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3-醇。MS：448(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.61-7.21(m，7H)，6.16(d，J＝8.1Hz，1H)，5.77(d，J＝6.3Hz，1H)，5.21-5.14(m，3H)，4.94(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72-4.66(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)。19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-109.36(d，1F)，-114.08(d，1F)。
步骤2：在氩气气氛下于-78℃向(2R，3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-2-(4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3-醇(1.79g，4.00mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入三氯化硼(于DCM中1M，8.0mL，8.0mmol)。然后将混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下小心加入三乙胺(2.2mL，16mmol)以淬灭反应，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将混合物在0℃下倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。混合物用200mL乙酸乙酯萃取。有机相用水(30mL)和盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：358(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.59-7.09(m，2H)，6.07-6.04(m，1H)，5.50-5.47(m，1H)，5.31(d，J＝4.4Hz，1H)，5.14-5.09(m，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.40(d，J＝4.0Hz，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.71-1.65(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-108.88(d，1F)，-114.52(d，1F)。
步骤3：在环境温度下向(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(670mg，1.87mmol)于丙酮(12mL)中的混合物中分批加入2，2-二甲氧基丙烷(1.2mL，9.4mmol)和4-甲基苯磺酸(32mg，0.19mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。减压浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-氯-5-(二氟甲基)-7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：398(M+1)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.74(s，1H)，7.40-7.05(m，2H)，6.27(d，J＝4.5Hz，1H)，5.76(d，J＝4.2Hz，1H)，5.09-5.06(m，2H)，4.63(s，1H)，2.94-2.72(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.62(s，3H)，1.44(s，3H)。19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-112.94(d，1F)，-115.23(d，1F)。
中间体14的合成方案
中间体14：7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋 喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
步骤1：将(3R，3aS，6R，6aR)-2-甲氧基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a，6-三醇(2g，10mmol)与干燥甲苯(5mL×3)共同蒸发，然后重新溶于丙酮(50mL)。向该溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.09lg，0.53mmol)，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(2.74g，26.3mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(50mL)将所得溶液的pH调节至8。所得混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊-6-醇。MS：248.20(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.96(s，1H)，4.41(d，J＝5.1Hz，1H)，4.17(s，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.33(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.76-1.62(m，3H)，1.39(s，3H)，1.31(s，3H)。将该柱进一步用在石油醚中的45-50％EtOAc洗脱，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊-6-醇。MS：248(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(d，J＝4.2Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，1H)，4.35(d，J＝4.2Hz，1H)，4.00(d，J＝(5.4Hz，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.35(s，3H)，2.09-1.97(m，1H)，1.83-1.62(m，2H)，1.52-1.43(m，1H)，1.40(s，3H)，1.31(s，3H)。
步骤2：在氩气气氛下于环境温度向氢化钠(60wt.％，分散在矿物油中，0.88g，22mmol)在无水THF(20mL)中的混合物中加入四丁基碘化铵(0.67g，1.8mmol)。将混合物冷却至0℃，并加入(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊-6-醇(4.2g，18mmol)于THF(15mL)中的混合物。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。在0℃下将(溴甲基)苯(2.6mL，22mmol)于THF(5mL)中的溶液加入到混合物中。将所得混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经无水Na28O4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0％-10％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4S，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯。MS：343(M+Na)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.25(m，5H)，4.96-4.94(m，1H)，4.59(d，J＝11.7Hz，1H)，4.42(d，J＝11.7Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.24(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.85-1.64(m，3H)，1.38(s，3H)，1.29(s，3H)。
步骤3：在环境温度下向(3aR，4S，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(5.7g，18mmol)于乙腈(150mL)和水(100mL)中的溶液中滴加浓盐酸(8.6mL，103mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。在0℃下用1M NaOH水溶液将所得溶液的pH值调节至7。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)纯化，得到(3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：284(M+NH4)。
步骤4：在氩气气氛下向(3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(1.7g，6.4mmol)于干燥乙腈(100mL)中的搅拌混合物中加入三丁基膦(2.55mL，10mmol)，然后在室温下加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(2.4g，9.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。所得的含环氧化物的溶液无需进一步处理即可直接使用。在单独的圆底烧瓶中装入4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.7g，13mmol)在干燥DMF(25mL)中的溶液。在氩气氛下于0℃向其中加入氢化钠(60wt％分散在矿物油中)(0.77g，19mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后通过注射器将其转移至先前获得的含环氧化物的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18反相柱色谱法纯化(0-95％5mM NH4HCO3/ACN水溶液)，得到(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：382(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.74(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，6.73(d，J＝3.9Hz，1H)，6.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.41(d，J＝6.9Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.55-4.50(m，2H)，4.27-4.19(m，2H)，3.92-3.86(m，1H)，2.67(s，3H)，2.02-1.98(m，3H)，1.60-1.52(m，1H)。
步骤5：在环境温度下在氩气气氛下向(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(2.4g，6.3mmol)于2，2-二甲氧基丙烷(50mL)中的混合物中加入4-甲基苯磺酸(0.11g，0.63mmol)。将混合物在70℃下搅拌48小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，然后用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/石油醚)，得到7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：422(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，7.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.33-7.23(m，5H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝4.4Hz，1H)，5.15(d，J＝4.8Hz，1H)，4.51(q，J＝12.0Hz，2H)，4.42(d，J＝4.4Hz，1H)，3.93-3.87(m，1H)，2.67(s，3H)，2.47-2.41(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.55(s，3H)，1.36(s，3H)。
步骤6：在环境温度下在氩气气氛下向7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.2g，2.9mmol)于无水MeOH(35mL)中的溶液中加入湿的Raney Ni(8g，50wt％水中)。将所得混合物在60℃下搅拌5小时。将得到的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。产物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：332(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.83(d，J＝4.0Hz，1H)，6.83(d，J＝4.0Hz，1H)，6.29(d，J＝4.4Hz，1H)，5.10(d，J＝4.8Hz，1H)，4.92(d，J＝6.0Hz，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，1H)，3.98-3.94(m，1H)，2.68(s，3H)，2.43-2.35(m，1H)，1.90-1.84(m，3H)，1.55(s，3H)，1.36(s，3H)。
步骤7：在氩气气氛下于25℃下向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(2.0g，6.04mmol)于DCM(60mL)中的混合物中加入戴斯-马丁高碘烷(4.6g，11mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1.5小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭混合物，并用EtOAc(3×250mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到(3aR，4R，5aS，8aS)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮。MS：330(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，5.51(d，J＝2.8Hz，1H)，4.56(s，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.78-2.59(m，5H)，2.42-2.34(m，1H)，1.57(s，3H)，1.46(s，3H)。
步骤8：在氩气气氛下于-10℃下向溴(甲基)三苯基磷烷(5.8，16mmol)于THF(30mL)中的混合物中加入正丁基锂(在己烷中2.5M，6mL，15mmol)。将得到的混合物在-10℃下搅拌0.5小时。在-10℃下向其中滴加(3aR，4R，5aS，8aS)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮在THF(30mL)中的溶液。将得到的混合物在-10℃下搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭混合物，然后用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/石油醚)，得到7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。328(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝4.0Hz，1H)，5.27(d，J＝4.0Hz，1H)，5.13-5.11(m，2H)，4.61(s，1H)，2.67(s，3H)，2.61-2.40(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.56(s，3H)，1.38(s，3H)。
中间体15合成方案
中间体15：7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋 喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
步骤1：在室温下向(3aR，5S，6R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(200g，768mmol)在DCM(1000mL)中的搅拌溶液中加入重铬酸吡啶鎓(170g，760mmol)和乙酸酐(220mL，2.3mol)。将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-40％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮。MS：276(M+NH4)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ6.11(d，J＝4.5Hz，1H)，4.42-4.31(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.44-3.39(m，1H)，1.46-1.41(m，6H)，1.31(s，6H)。
步骤2：在氩气气氛下于-78℃下向(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮(160g，600mmol)在THF(1500mL)中的搅拌溶液中加入乙烯基溴化镁(于THF中1M，900mL，900mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×1000mL)萃取。合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法(1-15％EtOAc/石油醚)纯化，得到(3aR，5R，6R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：304(M+NH4)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.81(d，J＝3.6Hz，1H)，5.77-5.67(m，1H)，5.40-5.36(m，1H)，5.29-5.26(m，1H)，5.24-5.19(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.08-4.06(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.79-3.69(m，2H)，1.49(s，3H)，1.36-1.20(m，9H)。
步骤3：在氩气气氛下将氢化钠(60wt％分散在矿物油中，28g，700mmol)悬浮在无水DMF(1000mL)中，并将混合物冷却至0℃。在45分钟内滴加(3aR，5R，6R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(133g，465mmol)在无水DMF(300mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。滴加溴甲基苯(160g，930mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(1300mL)淬灭，并用EtOAc(3×1000mL)萃取。合并的有机层用盐水(2000mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(1-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。MS：394(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.24(m，5H)，5.89(d，J＝3.3Hz，1H)，5.86-5.76(m，1H)，5.49-5.36(m，2H)，4.79(d，J＝3.6Hz，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤4：将(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(130g，350mmol)溶解在80％乙酸水溶液(900mL)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯(2×300mL)共蒸发。将残余物在EtOAc(1000mL)和饱和NaHCO3水溶液(900mL)之间分配。合并有机相并减压浓缩，得到1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇。该产物无需进一步纯化即可使用。MS：354(M+NH4)。
步骤5：向1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入高碘酸钠(60g，270mmol)在水(100mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时。加入水(200mL)，并将所得混合物用DCM(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-30％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5S，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛。MS：322(M+NH4)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.58(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，6.01-5.97(m，1H)，5.81-5.74(m，1H)，5.55-5.41(m，2H)，4.75-4.62(m，4H)，1.62(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤6：将双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)(0.74g，2.0mmol)和1，2-双(二苯基膦基)苯(1.1g，2.4mmol)悬浮在DCE(70mL)中。将混合物在氩气气氛下于室温搅拌10分钟。然后向溶液中通入氢气10分钟，然后再次用氩气冲洗20分钟。将(3aR，5S，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(6g，20mmol)在DCE(120mL)中的溶液滴加到上述溶液中，并将混合物在75℃下搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-15％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮。MS：322(M+NH4)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.40-7.31(m，5H)，5.96(d，J＝3.6Hz，1H)，4.77(d，J＝10.8Hz，1H)，4.67-4.61(m，2H)，4.19(s，1H)，2.58-2.43(m，3H)，1.82-1.68(m，1H)，1.66(s，3H)，1.42(s，3H)。
步骤7：在氩气气氛下于-60℃向溴(甲基)三苯基磷烷(28.3g，79mmol)在THF(109mL)中的搅拌混合物中滴加正丁基锂(于己烷中2.5M，28mL，71mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。然后在-60℃下用注射器将(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮(8.6g，28.3mmol)于THF(110mL)中的溶液滴加到上述溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在0℃下用饱和盐水(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.25(m，5H)，5.87(d，J＝4.0Hz，1H)，5.23-5.22(m，1H)，5.10-5.09(m，1H)，4.68(d，J＝3.6Hz，1H)，4.59(d，J＝11.2Hz，1H)，4.51(d，J＝11.2Hz，1H)，4.44(s，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.63-1.55(m，1H)，1.51(s，3H)，1.32(s，3H)。
步骤8：在0℃下向(3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(6.8g，22mmol)加入TFA(45mL)在水(11mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌0.25小时。将混合物用2M NaOH水溶液中和。然后用EtOAc(4×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚中的0-70％EtOAc)纯化，得到作为在端基异构中心按5∶4比例的两种非对映异构体的混合物的(3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3-二醇。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.24(m，5H)，6.51-6.06(m，1H)，5.25-4.87(m，4H)，4.68-4.36(m，3H)，3.87-3.76(m，1H)，2.57-2.33(m，2H)，2.10-1.72(m，2H)。
步骤9：在室温下于0.5分钟内，在氩气气氛下通过注射器向(3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3-二醇(5.0g，19mmol)于干燥乙腈(63mL)中的搅拌溶液中滴加(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(7.2g，29mmol)于乙腈(63mL)中的溶液。在室温下在5分钟内通过注射器加入三丁基膦(7.6mL，31mmol)。将反应溶液在室温下搅拌约5分钟。将反应混合物在46℃下搅拌3小时。所得的环氧混合物直接使用。平行地，在氩气气氛中于室温下向单独的圆底烧瓶中装入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.6g，36mmol)在干燥乙腈(30mL)中的溶液和DBU(5.2mL，34mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后在氩气气氛中于室温下通过注射器将含有DBU的溶液转移至上述含有环氧化物中间体的混合物中。将得到的混合物在46℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/石油醚)，得到(2R，3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3-醇。MS：398(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，7.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45-7.28(m，5H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(d，J＝6.8Hz，1H)，5.14(d，J＝16.0Hz，2H)，4.92(d，J＝12.0Hz，1H)，4.71(d，J＝11.6Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.61-4.58(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)。
步骤10：在氩气气氛中于-78℃下向(2R，3R，3aS，6aR)-3a-(苄氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3-醇(690mg，1.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加三氯硼烷(于DCM中1M，3.5mL，3.5mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌3小时。通过加入TEA(1.0mL，7.0mmol)淬灭反应混合物，然后在-78℃下搅拌0.5小时。在剧烈搅拌下，将反应溶液倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液(150mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：308(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，7.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.78(d，J＝4.0Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(d，J＝7.2Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.12-5.07(m，2H)，4.44-4.34(m，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)。
步骤11：在环境温度下向(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(720mg，2.3mmol)于2，2-二甲氧基丙烷(2mL)中的混合物加入4-甲基苯磺酸(40mg，0.23mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在环境温度下用NaHCO3(200mg)淬灭。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/石油醚)，得到4-氯-7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：348(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，7.87(d，J＝4.0Hz，1H)，6.79(d，J＝4.0Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，5.30(d，J＝3.6Hz，1H)，5.15-5.14(m，2H)，4.68(s，1H)，2.58-2.41(m，3H)，2.04-1.93(m，1H)，1.57(s，3H)，1.39(s，3H)。
步骤12：在室温下向4-氯-7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.7g，7.76mmol)中加入1，4-二噁烷(18mL)和浓氨水(28wt.％，18mL)。将反应容器密封并在90℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：329(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，7.10(s，2H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝4.4Hz，1H)，5.19(d，J＝4.0Hz，1H)，5.13-5.11(m，2H)，4.55(s，1H)，2.63-2.42(m，3H)，2.01-1.96(m，1H)，1.55(s，3H)，1.38(s，3H)。
中间体16的合成方案：
中间体16：(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊 二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇
步骤1：在室温下向(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(5.0g，22mmol)于DCM(40mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.9g，24mmol)。向该混合物中滴加三乙胺(2.4g，24mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(6.2g，33mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-27％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯磺酸酯。MS：402(M+NH4)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.82(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，4.87(d，J＝4.0Hz，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.40(d，J＝4.0Hz，1H)，3.93(d，J＝5.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.44(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.78-1.57(m，2H)，1.36(s，3H)，1.28(s，3H)。
步骤2：将2-氨基-3-溴喹啉-7-醇(2.0g，8.2mmol)和(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯磺酸酯(3.0g，7.8mmol)的混合物与干燥甲苯(每次10mL，共3次)共蒸发，然后重新溶解在NMP(10mL)中。在环境温度下向该溶液中加入碳酸铯(7.6g，23mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过C18反相柱色谱法纯化(0-95％5mMNH4HCO3水溶液/MeCN)，得到3-溴-7-(((3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺。MS：451/453(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，6.62(s，2H)，4.95(d，J＝4.4Hz，1H)，4.66(d，J＝4.0Hz，1H)，4.54(d，J＝4.4Hz，1H)，4.19-4.18(m，1H)，3.37(s，3H)，2.26-1.98(m，4H)，1.36(s，3H)，1.28(s，3H)。
步骤3：在0℃下将3-溴-7-(((3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺(4.9g，11mmol)溶解在于MeCN/H2O(3∶2，v/v)中的0.4M HCl水溶液(120mL)中。将所得混合物在密封管中在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃。用2M NaOH水溶液将溶液的pH值调节至7～8。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过AQ-C18反相柱色谱纯化(0-95％5mMNH4HCO3水溶液/MeCN)，得到(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：397/399(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.22-8.21(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，5.35-5.20(m，1H)，4.94-4.64(m，1H)，4.36-4.18(m,1H),3.80-3.62(m,1H),2.36–2.02(m,4H)。
中间体17-21：使用中间体16中所述的方法(中间体16的合成方案)，对步骤2中的2-氨基-3-溴喹啉-7-醇进行适当的取代来合成表3中的中间体17-21。取代的起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表3
中间体22的合成方案
中间体22：(3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊 二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇
步骤1：在氮气气氛中于0℃下向(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(2.0g，8.7mmol)于无水DCM(43mL)中的溶液中一次性加入DMP(4.4g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和硫代硫酸钠(10g，63mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。分离有机层，并用DCM(40mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到(3aR，5aS，8aS)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ4.97(s，1H)，4.39(s，1H)，4.15(s，1H)，3.09(s，3H)，2.50-2.46(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)。
步骤2：在氩气气氛中于-78℃下，向甲基三苯基溴化膦(5.26g，14.7mmol)的无水THF(23mL)溶液中滴加正丁基锂(5.52mL，己烷中2.5M，13.8mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。在-78℃下逐滴加入溶于无水THF(23mL)中的(3aR，5aS，8aS)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮(1.05g，4.6mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到(3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯。
步骤3：在氩气气氛中于0℃下向含有溶解于THF(6mL)中的(3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(533mg，2.4mmol)的烘干的烧瓶中滴加9-BBN(24mL，于THF中0.5M，12mmol)。将反应温热至室温，并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并用磷酸三钾(12mL，在水中1M，12mmol)处理。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。在一个单独的小瓶中，将7-溴-3-氯喹啉-2-胺(910mg，3.5mmol)、THF(18mL)和(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1’-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(200mg，0.24mmol)的混合物用氮气吹扫5分钟。将搅拌的喹啉混合物加入到含硼酸盐的小瓶中。将该反应在50℃下加热1.5小时。将混合物冷却至室温，并在盐水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到3-氯-6-{[(3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲基}喹啉-2-胺。MS：405(M+1)。
步骤4：向含有溶解在乙腈(6mL)中的3-氯-6-{[(3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲基}喹啉-2-胺(600mg，1.48mmol)的小瓶中加入水(4mL)和HCl(355μL，37％水溶液，4.33mmol)。将混合物在80℃下加热2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液(364mg，4.3mmol)淬灭。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供(3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：351(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.14(s，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.13(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.96(d，J＝6.6Hz，1H)，5.16(dd，J＝6.6，4.0Hz，1H)，4.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，1H)，3.92(d，J＝4.6Hz，1H)，3.48(dd，J＝7.5，4.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.4，8.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.26-2.12(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.62(dt，J＝12.6，6.6Hz，1H)，1.57-1.46(m，1H)，1.31(qd，J＝12.1，7.1Hz，1H)。
中间体23-25：使用中间体22中所述的方法，对步骤3中的7-溴-3-氯喹啉-2-胺进行适当的取代来合成表4中的中间体23-25。被取代的起始材料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表4
中间体26的合成方案
中间体26：(3R，3aS，5R，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5-氟六氢- 2H-环戊烯并呋喃-2，3，3a-三醇
步骤1：在氩气气氛中于0℃下向Nysted试剂(6.37g，14.0mmol)于无水THF(40mL)中的混合物中滴加三氟化硼二乙基醚化物(1.8mL，14.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃下加入(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮(1.5g，4.7mmol)于无水THF(35mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌15小时。通过在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭反应混合物，然后将其在EtOAc/H2O(250mL/50mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(100mL)再次萃取水层。用水(150mL)和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4aR，6R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，5H)，5.99(d，J＝3.6Hz，1H)，5.68-5.64(m，2H)，5.57-5.39(m，1H)，4.78(s，1H)，4.72(d，J＝10.8Hz，1H)，4.64(d，J＝4.0Hz，1H)，4.57(d，J＝10.8Hz，1H)，2.79-2.72(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.67(s，3H)，1.43(s，3H).19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ-169.53(s，1F)。色谱步骤也得到(3aR，4aR，6S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.44(m，2H)，7.44-7.27(m，3H)，5.87(d，J＝3.6Hz，1H)，5.72(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，5.58-5.42(m，1H)，4.85(s，1H)，4.66(dd，J＝17.2，10.4Hz，2H)，4.61(d，J＝4.0Hz，1H)，2.67-2.56(m，1H)，2.02-1.89(m，1H)，1.66(s，3H)，1.42(s，3H).19F-NMR(376MHz，CDC13)δ-164.53(s，1F)。
步骤2：在氩气气氛中于0℃下向(3aR，4aR，6R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(180mg，0.562mmol)于无水THF(0.5mL)中的溶液中滴加9-BBN于THF(0.5M，6.7mL，3.4mmol)中的溶液，并将混合物在70℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至0℃，并添加K3PO4溶液(水中1M，716mg，3.37mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。然后，将7-溴-3-氟喹啉-2-胺(122mg，0.51mmol)在3.5mL无水THF中的溶液和Pd(dppf)Cl2(41.1mg，0.056mmol)加入到混合物中。将混合物在微波反应器中加热至80℃持续3.0小时。分离有机层，水层用EtOAc(150mL×2)萃取。用水(50mL)和盐水(80mL)洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-25％EtOAc/石油醚)，得到7-(((3aR，4aR，5S，6R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺。MS 483(M+1)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62-7.54(m，3H)，7.35-7.33(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，6.02(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.09-4.93(m，1H)，4.72-4.67(m，2H)，4.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.45(d，J＝10.8Hz，1H)，3.14-3.11(m，2H)，2.60-2.41(m，2H)，2.20-2.07(m，1H)，1.62(s，3H)，1.44(s，3H)。19F-NMR(376MHz，氯仿-d)δ-137.96(s，1F)，-182.37(s，1F)
步骤3：在氩气气氛中于环境温度下向7-(((3aR，4aR，5S，6R，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺(180mg，0.37mmol)在甲醇(16mL)和THF(2mL)中的混合物加入Pd(OH)2/C(20wt.％，500mg，0.71mmol)。将该悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次，然后将其在1atm H2下在环境温度下搅拌6小时。将混合物过滤，并将滤饼用MeOH/浓氨水(10∶1)洗涤三次(每次10mL)。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到(3aR，4aR，5S，6R，7aR，7bR)-5-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-7a-醇。MS：393(M+1)。
步骤4：在0℃下将(3aR，4aR，5S，6R，7aR，7bR)-5-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-7a-醇(40mg，0.10mmol)溶解在TFA和H2O(2.0mL，TFA/H2O＝1∶1)中，并将混合物在环境温度下搅拌1.0小时。将该混合物与甲苯(3×15.0mL)共蒸发至干。将获得的残余物通过C18反相柱色谱法纯化(0-95％5mM NH4HCO3水溶液/ACN)，得到(3R，3aS，5R，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5-氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：353(M+1)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(d，J＝11.4Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(d，J＝4.2Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.31-3.71(m，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.45-2.29(m，2H)，2.08-1.93(m，1H)。19F-NMR(282MHz，CD3OD)δ-139.28至-139.34(m，1F)，-186.24至-189.90(m，1F)。
中间体27的合成方案
中间体27：(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5，5-二氟六氢- 2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇
步骤1：在氩气气氛中于环境温度下向(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮(3.0g，9.9mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中加入三乙胺(46.6mL，340mmol)。将反应混合物加热至100℃，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(5.21g，20mmol)处理。将得到的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，将混合物冷却至室温，用甲苯(300mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％EtOAc/石油醚)，得到(((3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基-4a，7，7a，7b-四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)87.36-7.26(m，5H)，5.85(d，J＝3.3Hz，1H)，4.81-4.79(m，1H)，4.64-4.56(m，3H)，4.46(s，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.37-2.31(m，1H)，1.51(s，3H)，1.35(s，3H)，0.91(s，9H)，0.18(s，6H)。
步骤2：在氩气气氛中于环境温度下向(((3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基-4a，7，7a，7b-四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(4.0g，9.6mmol)在无水DMF(70mL)中的混合物中加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1，4-二鎓四氟硼酸盐(3.72g，10.5mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用甲苯(200mL)稀释，并用水(3×50mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.05(m，5H)，5.88-5.67(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.44-4.40(m，3H)，3.85-3.83(m，1H)，2.13-1.94(m，2H)，1.28-1.26(m，3H)，1.16-1.14(m，3H)。
步骤3：在氩气气氛中于环境温度下向(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮(2.0g，6.2mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中加入三乙胺(21.4g，210mmol)。将反应混合物加热至100℃，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(3.28g，12.4mmol)处理。将得到的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，将混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/石油醚)，得到(((3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-4a，7，7a，7b-四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.07(m，5H)，5.70-5.56(m，1H)，4.52-4.42(m，3H)，4.39-4.32(m，1H)，2.68(d，J＝16.0Hz，1H)，2.51(d，J＝16.4Hz，1H)，1.30-1.29(m，3H)，1.16-1.15(m，3H)，0.72(s，9H)，-0.04(s，6H)。
步骤4：在氩气气氛中于25℃下向(((3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-4a，7，7a，7b-四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(2.6g，6.0mmol)在无水DMF(60mL)中的混合物中加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1，4-二鎓四氟硼酸盐(2.53g，7.2mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。用水(300mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.34(m，5H)，5.96(d，J＝3.6Hz，1H)，4.78(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62(d，J＝3.6Hz，1H)，4.54(d，J＝10.8Hz，1H)，4.38(d，J＝4.8Hz，1H)，2.90-2.77(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，1.61(s，3H)，1.46(s，3H)。
步骤5：在氩气气氛中于0℃下，向Nysted试剂(36.9g，16.2mmol，于THF中20wt.％)在THF(22mL)中的搅拌溶液中加入三氟化硼二乙基醚化物(2.29g，16.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃下将(3aR，4aS，7aS，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5(4aH)-酮(1.1g，3.2mmol)在无水THF(33mL)中的溶液滴加到该混合物中。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(EtOAc∶石油醚＝1∶3)，得到(3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.26(m，5H)，5.97(d，J＝3.6Hz，1H)，5.87-5.84(m，2H)，4.77(d，J＝4.0Hz，1H)，4.70-4.69(m，1H)，4.63(d，J＝11.2Hz，1H)，4.53(d，J＝11.2Hz，1H)，2.98(t，J＝16.0Hz，1H)，2.35-2.23(m，1H)，1.53(s，3H)，1.34(s，3H)。
步骤6：在氩气气氛中于环境温度下将(3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(170mg，0.50mmol)溶解于9-BBN(6.029mL，3.01mmol，THF中0.5M)中。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并用K3PO4(533mg，2.50mmol)在3.5mL水中的溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后将7-溴-3-氟喹啉-2-胺(97mg，0.40mmol)在5.0mL无水THF中的溶液和Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)添加到混合物中。将混合物在微波反应器中加热至80℃，持续3小时。将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，并用EtOAc(3×80mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶2)纯化，得到7-(((3aR，4aR，5S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺。MS：501(M+1)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.36-7.25(m，6H)，5.99(d，J＝3.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.68(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62(d，J＝3.6Hz，1H)，4.48(d，J＝10.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝6.4Hz，3.2Hz，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，1.56(s，3H)，1.42(s，3H)。
步骤7：在氩气气氛于78℃下向7-(((3aR，4aR，5S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6，6-二氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-甲基)-3-氟喹啉-2-胺(290mg，0.58mmol)在无水DCM(6.0mL)中溶液中滴加BCl3(DCM中1M，1.7mL，1.74mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。通过添加三乙胺(0.32mL，2.3mmol)淬灭反应混合物，并将所得混合物在-78℃下保持0.5小时。然后将反应混合物在0℃下倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，并将所得混合物在0℃下再搅拌0.5小时。最终混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18反相柱色谱法纯化(0-95％5mM NH4HCO3水溶液/MeCN)，得到(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5，5-二氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：371(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝12.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81-6.75(m，2H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，5.26-5.22(m，1H)，5.01-4.95(m，2H)，4.00-3.99(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，2.97-2.66(m，3H)，2.42-2.09(m，2H)。
中间体28的合成方案
中间体28：((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a- 三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇
步骤1：在室温下将4-氯-5碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.417g，5.07mmol)在干燥乙腈(10mL)中的溶液与BSA(1.25mL，5.07mmol)一起搅拌15分钟。加入(3R，4R，5R)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三基三乙酸酯(2g，5.07mmol)在ACN(20mL)中的溶液，然后加入TMSOTf(1.84mL，10.1mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(40mL)稀释。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，并干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/Et2O)，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。MS：614(M+1)。
步骤2：在-78℃下于5分钟的时间内向(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-3-碘-1H-吲哚-1-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(4.6g，7.5mmol)在干燥THF(45mL)中的搅拌溶液中滴加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(7.21mL，9.37mmol)。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后在-78℃下滴加i-PrOH(0.808mL，10.5mmol)淬灭。将反应混合物倒入冰和饱和NH4Cl水溶液的混合物中，并用DCM萃取。合并有机层，干燥，并减压浓缩，得到为油的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。MS：489(M+1)。
步骤3：在0℃下，将甲醇钠(7.75mL，3.87mmol)添加到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-1H-吲哚-1-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(3.15g，6.46mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。用Dowex淬灭反应混合物直至pH＝6。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为泡沫的(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：300(M+1)。
步骤4：将(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氯-1H-吲哚-1-基)-2-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(443mg，1.48mmol)、对甲苯磺酸一水合物(562mg，2.96mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.844μl，14.78mmol)在丙酮(35mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。反应混合物用DCM萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，在减压下浓缩，并将残余物通过反相HPLC(C18，ACN/水)纯化，得到为泡沫的((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：363(M+24)。
中间体29的合成方案
中间体29：7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺
步骤1：在0℃下，在30分钟内通过套管向DMF(16mL)中滴加POCl3(48.8mL，523mmol)，并将该反应混合物在该温度下再搅拌30分钟。然后，将N-(3-溴苯基)乙酰胺(16g，75mmol)加入到混合物中，并将反应在80℃下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗残余物，将其用200mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并用1000mL EtOAc萃取。有机相用水(600mL)、盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用20％EtOAc/PE洗脱)，得到为固体的7-溴-2-氯喹啉-3-甲醛。然后，将7-溴-2-氯喹啉-3-甲醛(1.8g，6.65mmol)与甲苯(5mL)共蒸发3次。在0℃下，向7-溴-2-氯喹啉-3-甲醛(1.8g，6.65mmol)在DCM(27mL)中的溶液中加入DAST(1.76mL，13.31mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应在0℃下用50mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并用250mL EtOAc萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用30％DCM/PE洗脱)，得到为固体的7-溴-2-氯-3-(二氟甲基)喹啉。MS：292/294(M+1/M+3)。
步骤2：在室温下将7-溴-2-氯-3-(二氟甲基)喹啉(960mg，3.28mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(2.144mL，16.41mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液在密封管中搅拌。然后将反应混合物在90℃加热16小时。减压浓缩反应物，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用20％EtOAc/PE洗脱)，得到为固体的7-溴-3-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：393/395(M+1/M+3)。
步骤3：在氩气下于50℃下搅拌7-溴-3-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(200mg，0.509mmol)在TFA(15mL)中的溶液搅拌3小时。然后将反应在0℃下用100mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并用200mL EtOAc萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用20％EtOAc/PE洗脱)，得到为固体的7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺。MS：273/275(M+1/M+3)。
中间体30的合成方案
中间体30：(3R，3aS，5S，6S)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5-氟六氢-2H-环 戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇
步骤1：在氩气气氛中于室温下向(3aR，4aR，6S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基-5-亚甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(190mg，0.593mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液中滴加9-BBN(7.12mL，THF中0.5M，3.56mmol)。将混合物在70℃下搅拌1.5小时。然后，将混合物冷却至0℃，并加入K3PO4(755mg，3.56mmol)在2.5mL H2O中的溶液。将所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。然后，将7-溴-3-氟喹啉-2-胺(129mg，0.534mmol)在无水THF(3mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2(43.4mg，0.059mmol)加入到混合物中。最终反应混合物在80℃下用微波辐射照射3小时。然后分离有机层，并用EtOAc(60mL×2)再次萃取水层。合并的有机层用H2O(60mL)和盐水(60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用0-25％EtOAc/PE洗脱)，得到为固体的7-(((3aR，4aR，5S，6S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺。MS：483(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝11.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.36(m，5H)，7.34-7.29(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，6.76(br s，2H)，5.86(d，J＝3.9Hz，1H)，5.42-5.34(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，4.57(d，J＝11.1Hz，1H)，4.22(s，1H)，3.02(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.70-2.64(m，2H)，2.08-1.90(m，1H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)。
步骤2：在0℃下将7-(((3aR，4aR，5S，6S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-6-氟-2，2-二甲基六氢-3aH-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺(750mg，1.55mmol)溶解于TFA和H2O(12.0mL，1∶1 TFA/H2O)中，然后将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下与甲苯(3×20mL)共蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用1-10％MeOH/DCM洗脱)，得到为固体的(3R，3aS，5S，6S)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-3a-(苄氧基)-5-氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3-二醇。MS：443(M+1)。
步骤3：在氩气下于-78℃下，向(3R，3aS，5S，6S)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-3a-(苄氧基)-5-氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3-二醇(650mg，1.47mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中滴加BCl3(4.41mL，DCM中1M，4.41mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。然后将反应用三乙胺(0.819mL，5.88mmol)淬灭，并在-78℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在0℃下倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，并继续搅拌0.5小时。然后将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物和所有水相在室温下通过RP-Combi-Flash纯化(ACN/水，含5mM NH4CO3改性剂)，得到为固体的(3R，3aS，5S，6S)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-5-氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：353(M+1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝11.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，5.29-5.21(m，1H)，5.03-4.97(m，1H)，4.39-4.20(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.68-2.40(m，1H)，2.33-2.05(m，2H)。
中间体31的合成方案
中间体31：7-溴-3-氟-1，5-萘啶-2-胺
步骤1：将3-氨基-5-溴吡啶甲醛(1000mg，4.97mmol)溶解于DMSO(10mL)，加入2-氟乙腈(1108μL，19.9mmol)、15M氢氧化钾(100μL，1.49mmol)，加热至80℃并保持2小时。将反应倒入10mL水中，用EtOAc(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/CH2Cl2)，得到为固体的7-溴-3-氟-1，5-萘啶-2-胺。MS：242/244(M+1/3)。
中间体32的合成方案
中间体32：7-溴-3-氯-1，8-萘啶-2-胺
步骤1：在氮气下对2-氨基-6-溴吡啶甲醛(2.6g，12.9mmol)和铁粉(7.22g，129mmol)的混合物脱气，然后装入THF(26mL)。加入三氯乙腈(1.95mL，19.4mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应在65℃下回流过夜。将反应冷却至室温，并通过装有10g硅胶的硅藻土过滤。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％3∶1EtOAc∶EtOH/己烷，含1％NH4OH水溶液改性剂)。所得固体用2×10mL冷Et2O洗涤，得到为固体的7-溴-3-氯-1，8-萘啶-2-胺，其无需进一步纯化即可使用。MS：258/260(M+1/3)。
中间体33的合成方案
中间体33：(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯
步骤1：向4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.5g，3.4mmol)在乙腈(8.5mL)/DCM(8.5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.6g，12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.082g，0.68mmol)。将该溶液在室温下搅拌18小时。浓缩反应物，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到为固体的2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯。MS：449(M+1)。
步骤2：在室温下向2-[双(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)在MeOH(2.2mL)的溶液中加入三乙胺(1.87mL，13.4mmol)。然后将反应加热至60℃并搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯。MS：349(M+1)。
中间体34的合成方案
中间体34：2-氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向在乙腈(11mL)中的2-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(335mg，2.18mmol)中加入氟试剂(Selectfluor)(1.16g，3.27mmol)和AcOH(1.1mL)。将混合物在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并用水洗涤(2x)。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(20-50％EtOAc/己烷)，得到2-氯-5-氟-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：172(M+1)。
中间体35的合成方案
中间体35：双(2-甲基-2-丙基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基酰亚胺基二碳酸酯
步骤1：向7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(500mg，3.73mmol)在乙腈(9mL)和二氯甲烷(9mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(2.85g，13.1mmol)和DMAP(91mg，0.75mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(于己烷中0-40％EtOAc)，得到2-(双{[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲基-2-丙基酯。MS：435(M+1)。
步骤2：向2-(双{[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸2-甲基-2-丙基酯(1.52g，3.50mmol)在MeOH(17.5mL)中的搅拌溶液中加入TEA(4.88mL，35.0mmol)。将该溶液加热回流2.5小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(于己烷中0-60％EtOAc)，得到双(2-甲基-2-丙基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基酰亚氨基二碳酸酯。MS：335(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.98(s，1H)，7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，1.38(s，18H)。
中间体36的合成方案
中间体36：7-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-1-羧酸叔丁酯
步骤1：在15℃下向4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸(7.73g，33.1mmol)、HATU(15.1g，39.8mmol)和DIEA(17.4mL，99mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加3-溴苯胺(5.7g，33.1mmol)。将混合物搅拌0.5小时。加入水(500mL)，并将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过用EtOAc过滤来纯化残余物，得到为固体的N-(3-溴苯基)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺。MS：387/389(M+1/M+3)。
步骤2：在5℃(温度保持在5-15℃内)下，将DMF(2.70mL，34.9mmol)滴加到POCl3(19.02mL，204mmol)中，并将反应混合物搅拌15分钟。将N-(3-溴苯基)-4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酰胺(9g，23.24mmol)加入到反应混合物中，并加热至80℃保持12小时。将混合物冷却至室温并倒入水(200mL)中，并将pH调节至9。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过用EtOAc过滤而纯化，得到为固体的2-(2-(7-溴-2-氯喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。MS：415/417(M+1/M+3)。
步骤3：在80℃下将水合肼(0.905mL，18.2mmol)滴加到2-(2-(7-溴-2-氯喹啉-3-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(6.3g，15.2mmol)于丁-1-醇(60mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。减压浓缩反应物，得到为固体的7-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉。MS：249/251(M+1/M+3)。
步骤4：向用惰性氮气吹扫并维持惰性氮气气氛的5L 4颈圆底烧瓶中加入7-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉(100g，0.401mol)和二碳酸二叔丁酯(400g，1.83mol)。将得到的溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1∶10乙酸乙酯/石油醚)，得到为固体的7-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-1-羧酸叔丁基酯。MS：349/351(M+1/M+3)。
中间体37：(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇
步骤1：向装有戊-4-炔-1-醇(2.4mL，25mmol)于DCM(200mL)中的溶液的烧瓶中加入Dess-Martin高碘烷(14g，33mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应缓慢倒入装有饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的搅拌溶液的烧杯中。将混合物倒入分液漏斗中并萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过
塞过滤，并在减压下浓缩，得到戊-4-炔醛，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：向含有粗戊-4-炔醛的烧瓶中加入THF(200mL)。在氩气气氛下将反应冷却至0℃。加入乙烯基溴化镁(50mL，1M，50mmol)，并将反应在0℃下搅拌70分钟。然后将反应倒入含有饱和氯化铵水溶液的分液漏斗中，并用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到庚-1-烯-6-炔-3-醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：向包含粗庚-1-烯-6-炔-3-醇在DCM(200mL)中的溶液的烧瓶中加入吡啶(6.0mL，74mmol)、DMAP(4.58g，37.5mmol)和三苯基氯硅烷(11.5g，37.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应倒入含有饱和氯化铵水溶液的分液漏斗中并萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到(庚-1-烯-6-炔-3-基氧基)三苯基甲硅烷。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.65-7.61(m，6H)，7.45-7.41(m，3H)，7.39-7.35(m，6H)，5.85-5.78(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.42(q，J＝6.2Hz，1H)，2.27-2.15(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)。
步骤4：在氩气气氛下向含有(庚-1-烯-6-炔-3-炔氧基)三苯基甲硅烷(4.72g，12.8mmol)的DCM(250mL)溶液的烧瓶中加入八羰基二钴(5.25g，14.6mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。然后将反应物减压浓缩，并将残余物溶于乙腈(500mL)中。然后将反应在氩气气氛下加热至83℃，过夜。然后将反应物减压浓缩，用***研磨，用
塞过滤，然后将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-30％EtOAc/己烷)，然后用手性SFC纯化(R，R′-Welk-O1柱，CO2中20％MeOH w/0.1％NH4OH)，得到(6R，6aR)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-4，5，6，6a-四氢戊搭烯-2(1H)-酮。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.65-7.61(m，6H)，7.47-7.43(m，3H)，7.42-7.37(m，6H)，5.80-5.78(m，1H)，3.93(q，J＝8.8Hz，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.37(dd，J＝18.1，6.2Hz，1H)，2.21-2.10(m，2H)，1.73(dd，J＝18.1，3.1Hz，1H)。
步骤5：向含有(6R，6aR)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-4，5，6，6a-四氢戊搭烯-2(1H)-酮(7.13g，18mmol)的烧瓶中添加THF(100mL)和甲醇(80mL)。将溶液在干冰/MeCN浴中冷却，然后加入七水合氯化铈(III)(6.70g，18.0mmol)。将反应在浴中搅拌20分钟，然后加入硼氢化钠(0.817g，22mmol)。将反应物在冷浴中搅拌另外20分钟，然后将其从浴中取出。5分钟后，将反应物倒入含有EtOAc和3∶2∶1饱和氯化铵∶水∶盐水(200mL)的分液漏斗中。分离水层，并用EtOAc再洗涤两次。然后将合并的有机层经硫酸钠干燥，经
过滤，并在减压下浓缩。粗制的(2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a-六氢戊搭烯-2-醇被直接用于下一步。
步骤6：向含有粗的(2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a--六氢戊搭烯-2-醇在DCM(120mL)中的溶液的烧瓶中加入吡啶(2.9mL，36mmol)、DMAP(2.86g，23.4mmol)和乙酸酐(2.2mL，23mmol)。将反应在室温下搅拌三天。然后将反应用饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭。用相分离器分离有机层，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到(2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a-六氢戊搭烯-2-基乙酸酯。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.66-7.62(m，6H)，7.46-7.42(m，3H)，7.41-7.37(m，6H)，5.82-5.77(m，1H)，5.24-5.20(m，1H)，3.93(q，J＝8.0Hz，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.09-2.04(m，2H)，1.99(s，3H)，1.14-1.08(m，1H)。
步骤7：在氩气气氛下向含有烯丙基氯化钯(II)二聚体(1.66g，4.45mmol)、dppf(6.36g，11.1mmol)、4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.44g，33.4mmol)和叔丁醇钾(3.74g，33.4mmol)的烧瓶中加入THF(100mL)。将该溶液在室温下搅拌10分钟。然后，加入(2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a-六氢戊搭烯-2-基乙酸酯(9.8g，22mmol)在THF(100mL)中的溶液，并将反应加热至40℃过夜。然后将反应冷却至室温，通过
过滤，并在减压下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法分离(10-50％EtOAc/己烷)，得到4-甲基-7-((2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a-六氢戊搭烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：514(M+1)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.65-7.58(m，6H)，7.43-7.38(m，3H)，7.38-7.31(m，6H)，7.05(d，J＝3.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.23-5.19(m，1H)，3.99(q，J＝7.9Hz，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.78(s，3H)，2.63-2.58(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.29-2.22(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.22-1.15(m，1H)。
步骤8：向含有4-甲基-7-(((2R，6S，6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1，2，4，5，6，6a-六氢戊搭烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13.2g，25.7mmol)在THF(300mL)中的溶液的烧瓶中放入水(150mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入NMO(6.02g，51.4mmol)，随后加入氧化锇(VIII)(7.8mL，在水中4％，1.3mmol)。将反应搅拌过夜，并使浴自然终止。反应用饱和亚硫酸钠水溶液(60mL)淬灭，并在室温下继续搅拌30分钟。然后将反应倒入含有水和25％IPA/氯仿的分液漏斗中。分离水层，再用25％IPA/氯仿洗涤两次。合并的有机层经亚硫酸钠干燥，经硅藻土(
)过滤，并减压浓缩，得到粗的(1S，2R，3aR，4S，6aR)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((三苯基甲硅烷基)氧基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇。该粗产物直接用于下一步。
步骤9：向含有粗的(1S，2R，3aR，4S，6aR)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((三苯基甲硅烷基)氧基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇的烧瓶中加入DCM(200mL)，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(35mL，290mmol)和对甲苯磺酸一水合物(17.1g，90mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。用相分离器分离有机层，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷至100％3∶1 EtOAc∶EtOH))，得到(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：330(M+1)。
中间体38：使用中间体37中所述的方法合成表5中的中间体38，对步骤7中的4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶进行适当的取代。经取代的起始材料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表5
中间体39：表6中的中间体39使用中间体13中所述的方法合成，对步骤1中的4-氯-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶进行适当的取代。起始原料可通过商业途径获得，如上所述合成或通过文献报道的已知途径合成。
表6
实施例
以下实验过程详细说明了本公开的具体实施例的制备。实施例仅出于说明性目的，无意以任何方式限制本公开的范围。
实施例1
(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：将((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(1.2g，3.6mmol)、2-氨基-3-溴喹啉-7-醇(0.934g，3.91mmol)和三苯膦(1.86g，7.10mmol)的混合物与干燥甲苯共蒸发(三次，每次10mL)，然后再溶于无水THF(20mL)中。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下滴加(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(1.44g，7.10mmol)。将混合物自然温热至室温，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中0-10％MeOH)。合并含有所需产物的级分，并减压浓缩，得到粗固体。通过反相柱色谱法(0-100％5mM NH4HCO3水溶液/乙腈)进一步纯化粗物质，得到3-溴-7-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉-2-胺。MS 558，560(M+1，M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.40-5.13(m，1H)，4.51(d，J＝4.0Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.12(t，J＝8.8Hz，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，1.60(s，3H)，1.51(s，3H)，1.30(s，3H)。
步骤2：在室温下向3-溴-7-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂戊环-4-基)甲氧基)喹啉-2-胺(430mg，0.769mmol)在水(8mL)中的溶液中加入TFA(8mL)。将反应在25℃下搅拌4小时。将反应冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)将pH调节至pH7-8。将所得混合物用EtOAc(50mL×5)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中0-15％MeOH)，得到(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS 518，520(M+1，M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，6.51(br s，2H)，5.13(q，J＝9.2Hz，1H)，4.99(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.21-4.11(m，3H)，2.47-2.39(m，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.26(s，3H)。
实施例2
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇
在室温下向密封管(10mL)中加入(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇(350mg，0.675mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和NH3·H2O(5mL；25％-28％w/w)。将反应混合物紧密密封，然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(0-45％乙腈/水)纯化，得到(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇。MS 499,501(M+1,M+3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.96–6.89(m,4H),6.57–6.53(m,3H),4.97–4.91(m,2H),4.41(s,1H),4.19–4.10(m,3H),2.45–2.37(m,2H),1.72–1.66(m,1H),1.24(s,3H)。
实施例3
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3,4-二醇
步骤1：将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(2g，7.5mmol)与干燥吡啶(10mL×3)共蒸发，然后在环境温度下和氩气气氛下重悬于干燥吡啶(30mL)中。在0℃下向该悬浮液中一次性加入氯三甲基硅烷(5.71g，52.6mmol)，并将混合物在环境温度下保持1小时。然后在0℃下向混合物中加入苯甲酰氯(1.58g，11.3mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，将所得混合物在0℃下用H2O(8mL)淬灭。然后在0℃下滴加NH3水溶液(15mL，25-28％wt)，然后在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的6％MeOH)纯化，得到N-(7-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：371(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.59(s，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.3，6.6Hz，2H)，6.67(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22(d，J＝6.1Hz，1H)，5.35(d，J＝6.4Hz，1H)，5.15(d，J＝4.8Hz，1H)，5.06(t，J＝5.4Hz，1H)，4.41(dd，J＝5.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝4.5Hz，1H)，3.91(d，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.47(m，2H)。
步骤2：将N-(7-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(2.1g，5.7mmol)与干燥吡啶(10mL×3)共蒸发，然后在氩气环境下于环境温度下重悬于干燥吡啶(15mL)中。在环境温度下向该悬浮液中一次性加入4，4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(2.11g，6.24mmol)，并将混合物在环境温度下保持2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc在石油醚中的溶液)，得到为固体的N-(7-((2R，3R，4S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：673(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.59(s，1H)，8.15-7.94(m，2H)，7.68-7.48(m，4H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.15(m，7H)，6.84(dd，J＝8.7，1.6Hz，4H)，6.65(d，J＝3.7Hz，1H)，6.25(d，J＝5.0Hz，1H)，5.47(d，J＝5.9Hz，1H)，5.19(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝5.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.99(d，J＝7.1Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.23-3.19(m，2H)。
步骤3：将N-(7-((2R，3R，4S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(2.36g，3.51mmol)、(2R，4S)-4-异丙基-2-甲氧基-3-((R)-2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)噁唑烷(0.20g，0.70mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺盐酸盐(0.017g，0.105mmol)与干燥甲苯共蒸发(10mL×3)，然后在氩气气氛下重悬于干燥THF(21mL)中。在0℃下向该悬浮液中一次性加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.13g，16.5mmol)。随后在0℃下加入三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.62g，15.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应在环境温度下搅拌40分钟。然后将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(在石油醚中的25％EtOAc)，得到N-(7-((2R，3R，4R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：829(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19-7.95(m，2H)，7.68-7.48(m，4H)，7.45-7.35(m，2H)，7.25(dd，J＝7.2，5.4Hz，7H)，6.89-6.80(m，4H)，6.68(d，J＝3.7Hz，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.77(t，J＝5.4Hz，1H)，4.26-4.06(m，2H)，3.71(s，6H)，3.28-3.17(m，2H)，0.98-0.87(m，12H)，0.82(d，J＝6.4Hz，9H)。
步骤4：将N-(7-((2R，3R，4R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(1.95g，2.35mmol)与干燥吡啶(10mL×3)共蒸发，然后在环境温度下和氩气气氛下重悬于干燥DCM(30mL)中。在环境温度下向该悬浮液中加入Dess-Martin高碘烷(2.49g，5.88mmol)和吡啶(0.65g，8.2mmol)。然后将所得混合物在0℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到粗制的N-(7-((2R，3S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺，其直接用于下一步。MS：827(M+1)。
步骤5：在环境温度下向N-(7-((2R，3S，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(2.27g，2.74mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入2，2-二氯乙酸(3.18g，24.7mmol)，然后搅拌30分钟。将三乙基硅烷(31.9g，274mmol)加入到该悬浮液中。再搅拌10分钟后，将吡啶(1.5mL)加入到混合物中。然后将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(在石油醚中的30％EtOAc)，得到N-(7-((2R，3S，5R)-5-(羟甲基)-4-氧代-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：525(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14-8.04(m，2H)，7.89(d，J＝3.8Hz，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.61-7.53(m，2H)，6.84(d，J＝3.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.39(br，1H)，5.00(d，J＝8.3Hz，1H)，4.44(t，J＝2.8Hz，1H)，3.74-3.70(m，2H)，0.91-0.87(m，12H)，0.78-0.73(m，9H)。
步骤6：将氯化铈(III)(3.04g，12.4mmol)在140℃下减压干燥1h。将所得粉末在氩气下冷却。加入无水TH F(20mL)。将所得混合物冷却至-78℃，并加入((三甲基甲硅烷基)乙炔基)锂(24.7mL，12.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后快速加入N-(7-((2R，3S，5R)-5-(羟甲基)-4-氧代-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(1.08g，2.06mmol)在无水THF(20mL)中的冷却溶液(-78℃)，并继续搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用水(100mL×2)洗涤。有机级分经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC纯化(0-95％5mM NH4HCO3水溶液/乙腈)，得到N-(7-((2R，3R，4R，5R)-4-羟基-5-(羟甲基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：623(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.80(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69-7.41(m，3H)，6.71(d，J＝3.7Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.18(t，J＝4.6Hz，1H)，4.98(d，J＝7.2Hz，1H)，3.98(t，J＝3.2Hz，1H)，3.87-3.60(m，2H)，0.85-0.70(m，21H)，0.14(s，9H)。
步骤7：在氩气气氛下向N-(7-((2R，3R，4R，5R)-4-羟基-5-(羟甲基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(250mg，0.401mmol)在THF(8mL)中的混合物中加入2-氨基-3-溴喹啉-7-醇(115mg，0.482mmol)和三苯基膦(368mg，1.41mmol)。然后在0℃下逐滴加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(203mg，1.00mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(在石油醚中的50％EtOAc)，得到N-(7-((2R，3R，4R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：843/845(M+1/M+3)。
步骤8：在环境温度下向N-(7-((2R，3R，4R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(90mg，0.11mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中加入三乙胺(1.08g，10.7mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(860mg，5.33mmol)。然后在环境温度下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(在石油醚中的90％EtOAc)，得到N-(7-((2R，3R，4S，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺。MS：615/617(M+1/M+3)。1H NMR(300MHz，CD3OD)68.57(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.73(d，J＝3.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.52-7.32(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.88(d，J＝3.8Hz，1H)，6.50(d，J＝7.4Hz，1H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，4.54-4.41(m，3H)，3.15(s，1H)。
步骤9：在环境温度下向N-(7-((2R，3R，4S，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-乙炔基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺(40mg，0.065mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入甲醇钠(17.6mg，0.325mmol)。然后在环境温度下继续搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3水溶液改性剂的水)纯化，得到(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：511/513(M+1/M+3)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)68.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.45(d，J＝3.7Hz，1H)，7.22(br s，2H)，6.95-6.93(m，2H)，6.76-6.60(m，3H)，6.22(s，1H)，6.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.95(d，J＝7.3Hz，1H)，4.74(t，J＝7.3Hz，1H)，4.35-4.29(m，3H)，3.61(s，1H)。
实施例4
(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二甲基四氢呋喃-3，4-二醇
步骤1：在氩气气氛中于25℃下向((3aR，5R，6S，6aR)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2，2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(12g，20mmol)和咪唑(5.44g，80mmol)在甲苯(240mL)中的搅拌溶液中加入PPh3(21g，80mmol)。然后在60℃下向混合物中分批加入I2(10.1g，40mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和Na2S2O3水溶液(200mL)淬灭，并用EtOAc(300mL)稀释。有机层用H2O(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-40％EtOAc/石油醚)，得到叔丁基(((3aR，5R，6S，6aR)-5-(碘甲基)-2，2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)二苯基硅烷。MS：726(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：67.92-7.68(m，4H)，7.60-7.25(m，13H)，5.68(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98-4.82(m，2H)，4.71(d，J＝12.3Hz，1H)，4.41(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87(d，J＝12.0Hz，1H)，3.71-3.50(m，3H)，1.50(s，3H)，1.27(s，3H)，0.81(s，9H)。
步骤2：将叔丁基(((3aR，5R，6S，6aR)-5-(碘甲基)-2，2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)二苯基硅烷(10.6g，14.6mmol)(与新蒸馏的甲苯(10mL×3)共蒸发)溶解在200mL的甲苯中。于60℃在氩气气氛中一次加入(Z)-3，3′-(二氮烯-1，2-二基)双(2，2-二甲基-3-氧代丙烷腈)(615mg，3.85mmol)和(n-Bu)3SnH(11g，37mmol)；然后将温度升至120℃，并将该反应在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(300mL)稀释。有机层用H2O(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(14％EtOAc/石油醚)，得到叔丁基二苯基(((3aR，5R，6S，6aR)-2，2，5-三甲基-6-(萘-2-基甲氧基)-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)硅烷。MS：600(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.84(m，4H)，7.56-7.49(m，7H)，7.45-7.34(m，6H)，5.70(d，J＝3.9Hz，1H)，4.94-4.83(m，2H)，4.67(d，J＝12.3Hz，1H)，4.16(d，J＝5.1Hz，1H)，3.41(dd，J＝21.0，9.0Hz，2H)，1.52(s，3H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)，0.82(s，9H)。
步骤3：在环境温度下向叔丁基二苯基(((3aR，5R，6S，6aR)-2，2，5-三甲基-6-(萘-2-基甲氧基)-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)硅烷(5g，8.6mmol)在DCM(50mL)和水(12.5mL)中的溶液中加入DDQ(3.90g，17.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应混合物，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(1-20％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5R，6S，6aR)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：460(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.42(m，10H)，5.65(d，J＝3.6Hz，1H)，5.11(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57(t，J＝4.8Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，1H)，3.49-3.40(m，2H)，1.48(s，3H)，1.25(s，3H)，1.14(s，3H)，0.99(s，9H)。
步骤4：在0℃下向(3aR，5R，6S，6aR)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(3.5g，7.91mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(2.24mL，27.7mmol)和Dess Martin高碘烷(6.71g，15.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(80mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-24％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5-三甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮。MS：458(M+NH4)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.68-7.65(m，2H)，7.59-7.56(m，2H)，7.45-7.36(m，6H)，6.27(d，J＝4.5Hz，1H)，4.53(d，J＝4.5Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，1.51(s，3H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)，1.00(s，9H)。
步骤5：在-78℃下向(3aR，5R，6aS)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5-三甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮(3g，6.8mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加甲基锂(在Et2O中1.6M，10.6mL，17.0mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用***(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-14％EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5R，6S，6aR)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5，6-四甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：479(M+Na)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.43(m，10H)，5.71(d，J＝4.4Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.26(d，J＝4.4Hz，1H)，3.55-3.44(m，2H)，1.49(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)，1.12(s，3H)，1.00(s，9H)。
步骤6：在室温下向(3aR，5R，6S，6aR)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，5，6-四甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(2.3g，5.04mmol)在1，4-二噁烷(40mL)和水(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.173g，1.01mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-40％EtOAc/石油醚)，得到(3R，4S，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二甲基四氢呋喃-2，3，4-三醇。MS：439(M+Na)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.39(m，10H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.40(s，1H)，1.22(s，3H)，1.04(s，3H)，0.98(s，9H)。
步骤7：在氩气气氛中于环境温度下向(3R，4S，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4，5-二甲基四氢呋喃-2，3，4-三醇(1.45g，3.5mmol)(与干燥MeCN6mL×3共蒸发)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入三丁基膦(1.13g，5.6mmol)和(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.41g，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。得到的含有(1S，3R，4S，5R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二甲基-2，6-二氧杂双环[3.1.0]己-4-醇的混合物无需后处理或纯化即可直接用于下一步。
步骤8：在0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.07g，6.96mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入NaH(418mg，10.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下将(1S，3R，4S，5R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二甲基-2，6-二氧杂双环[3.1.0]己-4-醇(～3.5mmol)在MeCN(20mL)中的溶液(来自上一步)加入到上述***中。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(35mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-24％EtOAc/石油醚)，得到(2R，3S，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：552(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.68-7.34(m，11H)，6.51(d，J＝3.6Hz，1H)，6.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.82(d，J＝10.8Hz，1H)，3.57(d，J＝11.1Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.18(s，3H)，1.06(s，9H)。
步骤9：在室温下向(2R，3S，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二甲基四氢呋喃-3，4-二醇(600mg，1.09mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(1.13g，10.9mmol)和4-甲基苯磺酸(19mg，0.11mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭，并在减压下除去丙酮。用EtOAc(50mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-40％EtOAc/石油醚)，得到7-((3aR，4R，6R，6aS)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6，6a-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：592(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.65-7.53(m，5H)，7.55-7.45(m，1H)，7.49-7.28(m，5H)，6.48(d，J＝3.7Hz，1H)，6.30(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(d，J＝2.8Hz，1H)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.54(d，J＝10.8Hz，1H)，1.66(s，3H)，1.53(s，6H)，1.46(s，3H)，1.08(s，9H)。
步骤10：在室温下向在氩气气氛中的7-((3aR，4R，6R，6aS)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6，6a-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(416mg，0.702mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(在THF中1M，2.11mL，2.11mmol)。将反应溶液在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：354(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.41(d，J＝3.7Hz，1H)，6.67(d，J＝3.7Hz，1H)，6.10(d，J＝5.1Hz，1H)，5.14(d，J＝5.1Hz，1H)，4.84(dd，J＝8.9，3.8Hz，1H)，3.74-3.55(m，2H)，1.71(s，6H)，1.59(s，3H)，1.38(s，3H)。
步骤11：在氩气气氛中于-78℃下，向草酰二氯(201mg，1.6mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中滴加DMSO(309mg，3.96mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5小时。然后在-78℃下将((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(140mg，0.40mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液滴加到上述反应体系中。将所得溶液在-78℃下再搅拌0.5小时。然后在-78℃下加入TEA(400mg，4mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5小时。将反应溶液在0℃下用H2O(5mL)淬灭，并用DCM(30mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(40mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到(3aS，4S，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS：352(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.68(s，1H)，7.46(d，J＝3.7Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，5.29(d，J＝2.3Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.67(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)。
步骤12：在氩气气氛中于-10℃下，向甲基三苯基溴化磷(395mg，1.11mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加正丁基锂(THF中2.5M，0.411mL，1.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后在-10℃下将(3aS，4S，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(139mg，0.396mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液滴加到上述反应体系中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。反应溶液用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/石油醚)，得到4-氯-7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：350(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.42(d，J＝3.7Hz，1H)，6.70(d，J＝3.7Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，5.88(dd，J＝17.3，11.0Hz，1H)，5.21(dd，J＝17.3，1.3Hz，1H)，5.13(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，4.89(d，J＝2.5Hz，1H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.47(s，3H)。
步骤13：在室温下向密封管(20mL)中加入4-氯-7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.143mmol)、1，4-二噁烷(8mL)和NH3·H2O(8mL，25％-28％wt)。将混合物紧密密封，然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：331(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.15(d，J＝3.7Hz，1H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，6.46(d，J＝3.7Hz，1H)，5.89(dd，J＝17.3，11.0 Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.23(dd，J＝17.3，1.4Hz，1H)，5.12(dd，J＝11.0，1.4Hz，1H)，4.82(d，J＝2.5Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.57(s，3H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)。
步骤14：在氩气气氛中于0℃下向7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.061mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中滴加9-BBN在THF中的溶液(0.605mL，0.303mmol，0.5M)。将反应溶液在50℃下搅拌1小时。所得溶液直接用于下一步。
步骤15：在氩气气氛中于0℃下，向上述溶液中滴加磷酸三钾(64.3mg，0.303mmol)在水(0.2mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌0.5小时。在室温下将3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(31.3mg，0.067mmol)在四氢呋喃(0.3mL)中的溶液和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.95mg，6.06μmol)分别加入到上述反应体系中。将反应混合物在微波辐射下于70℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(通过在DCM中的10％MeOH展开)，得到7-(2-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：673/675(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝3.7Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，5.65-5.54(m，1H)，5.40-5.29(m，2H)，4.77(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.54(s，3H)，1.51(s，3H)。
步骤16：将7-(2-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(40mg，0.059mmol)在TFA(2mL，26.0mmol)中的溶液在60℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物N-(7-(2-((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-2，3-二甲基四氢呋喃-2-基)乙基)-3-溴喹啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤17：在室温下向粗制的N-(7-(2-((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基-2，3-二甲基四氢呋喃-2-基)乙基)-3-溴喹啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(按0.059mmol计算)在甲醇(3mL)中的溶液中加入K2CO3(24.6mg，0.178mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。过滤固体，并用MeOH(0.5mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：513/515(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝4.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(br s，2H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，6.58(br s，2H)，6.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(br s，1H)，4.79-4.77(m，1H)，4.72(s，1H)，2.66-2.59(m，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)。
实施例5
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：将(3R，3aS，6R，6aR)-2-甲氧基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a，6-三醇(2g，10mmol)与干燥甲苯(5mL×3)共蒸发，然后重新溶于丙酮(50mL)。向该溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.091g，0.53mmol)，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(2.74g，26.3mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(50mL)将所得溶液的pH调节至8。所得混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：248.20(M+NH4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.96(s，1H)，4.41(d，J＝5.1Hz，1H)，4.17(s，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.33(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.76-1.62(m，3H)，1.39(s，3H)，1.31(s，3H)。将该柱进一步用在石油醚中的45-50％的EtOAc洗脱，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：248(M+NH4).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(d，J＝4.2Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，1H)，4.35(d，J＝4.2Hz，1H)，4.00(d，J＝(5.4Hz，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.35(s，3H)，2.09-1.97(m，1H)，1.83-1.62(m，2H)，1.52-1.43(m，1H)，1.40(s，3H)，1.31(s，3H)。
步骤2：在室温下向(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(748mg，3.25mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(437mg，3.57mmol)。然后加入三乙胺(362mg，3.57mmol)，然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(929mg，4.87mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯磺酸酯。MS：402(M+NH4)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85-7.81(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，4.94(d，J＝4.2Hz，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.35(d，J＝4.2Hz，1H)，4.15(d，J＝5.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.75(m，4H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)。
步骤3：向(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯磺酸酯(400mg，1.04mmol)和2-氨基-3-溴喹啉-7-醇(249mg，1.04mmol)(与甲苯2mL×3共沸)在NMP(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.02g，3.12mmol)。将反应混合物在氩气气氛中于90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭，并用DCM(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)。产物通过反相HPLC(ACN/水)进一步纯化，得到3-溴-7-(((3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺。MS：451/453(M+1/M+3)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.06(s，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，4.66(d，J＝4.2Hz，1H)，4.63-4.50(m，2H)，3.49(s，3H)，2.45-2.33(m，1H)，2.26-2.14(m，2H)，2.01-1.88(m，1H)，1.55(s，3H)，1.44(s，3H)。
步骤4：将3-溴-7-(((3aR，5aR，6S，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺(315mg，0.698mmol)在HCl(10mL，4.00mmol，0.4M在MeCN/H2O＝3∶2(v/v))中的溶液于90℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。合并的残余物通过反相HPLC(ACN/水)纯化，得到(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：397/399(M+1/M+3)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.20(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97-6.92(m，1H)，5.34(d，J＝4.2Hz，1H)，5.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.64-4.62(m，1H)，4.36(s，1H)，4.18(s，1H)，3.79(d，J＝4.2Hz，1H)，3.63(d，J＝3.3Hz，1H)，2.46-1.81(m，4H)。
步骤5：在室温下向(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(240mg，0.604mmol)在无水MeCN(10mL)中的搅拌溶液中加入三丁基膦(0.241mL，0.967mmol)，然后加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(229mg，0.906mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，并且含有粗制的(1aS，2aR，3S，5aR，5bR)-3-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-5aH-环戊二烯并[b]环氧乙烯并[2，3-d]呋喃-5a-醇的溶液减压浓缩。产物无需纯化即可用于下一步。
步骤6：在0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(184mg，1.20mmol)在干燥DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(72mg，1.8mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后通过注射器将悬浮液转移至含有粗制的(1aS，2aR，3S，5aR，5bR)-3-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-5aH-环戊二烯并[b]环氧乙烯并[2，3-d]呋喃-5a-醇在ACN(4mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(ACN/具有5mM碳酸氢铵水溶液的水)。粗产物通过Prep-TLC进一步纯化，通过DCM∶MeOH＝10∶1(v∶v)(rf＝0.6)展开，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：532/534(M+1/M+3)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.27(s，1H)，8.18(d，J＝3.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88-6.83(m，3H)，6.61(br s，2H)，6.17(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(d，J＝7.2Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.67(d，J＝4.8Hz，1H)，4.48(t，J＝7.8Hz，1H)，4.15(s，1H)，2.51-2.50(m，1H)，2.10-1.95(m，3H)。
实施例6
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：将(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(55mg，0.10mmol)、1，4-二噁烷(15mL)和NH3·H2O(15mL)的溶液在密封管中在90℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释。将混合物用DCM(25mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：513/515(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05(br s，2H)，6.87-6.83(m，2H)，6.66(d，J＝4.0Hz，1H)，6.53(br s，2H)，6.02(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(d，J＝7.2Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.60(d，J＝4.8Hz，1H)，4.40(t，J＝7.6Hz，1H)，4.08(s，1H)，2.52-2.50(m，1H)，2.07-1.99(m，3H)。
实施例7
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在25℃在氩气气氛中向(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(1.0g，2.5mmol)在干燥MeCN(30mL)中的搅拌溶液中加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.13g，4.53mmol)和三丁基膦(1.20mL，4.78mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌40分钟。该溶液无需分离和表征即可用于下一步。
步骤2：在0℃下向4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.671g，5.04mmol)(使用前与干燥的甲苯10mL×3一起共蒸发)在无水DMF(12mL)中的搅拌后的溶液中加入氢化钠(0.302g，7.56mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将该悬浮液在环境温度下通过注射器转移至前一步骤的溶液中，该溶液含有(1aS，2aR，3S，5aR，5bR)-3-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-1aH-环戊二烯并[b]环氧乙烯并[2，3-d]呋喃-5a-醇(计算为～2.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭反应，并在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(0-100％乙腈/具有5mM碳酸氢铵改性剂的水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：512/514(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.26(s，1H)，7.95(d，J＝4.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.83(m，3H)，6.52(br s，2H)，6.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(d，J＝7.2Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.64(d，J＝4.8Hz，1H)，4.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.14(s，1H)，2.69(s，3H)，2.56-2.50(m，1H)，2.10-1.99(m，3H)。
实施例8
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气气氛中于-78℃下，向草酰二氯(1.47mL，17.4mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入DMSO(3.08mL，43.4mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液。将反应在-65℃下搅拌0.5小时。在-65℃下将(3aR，5aR，6R，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇(1.0g，4.34mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液添加到上述溶液中。将该溶液在-65℃下再搅拌0.5小时。在该温度下，将TEA(6.05mL，43.4mmol)加入到反应混合物中。将所得溶液在-65℃下搅拌0.5小时。将反应在0℃用H2O(50mL)淬灭，并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到(3aR，5aS，8aS)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮，其与甲苯(10mL×3)共沸，无需纯化即可直接用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.77(d，J＝1.6Hz，1H)，4.98(d，J＝1.6Hz，1H)，4.40(d，J＝1.6Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.10(s，3H)，2.50-2.30(m，3H)，1.39(s，3H)，1.37(s，3H)。
步骤2：在氩气气氛中于-60℃下，向甲基三苯基溴化磷((4.34g，12.2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi(THF中2.5M)(4.52mL，11.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后在-60℃下滴加(3aR，5aS，8aS)-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮(1.8g粗品，4.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应。混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到(3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.17(s，1H)，5.07(s，1H)，5.02(t，J＝1.1Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.30(t，J＝1.1Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.75-2.59(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.23-2.09(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.51(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤3：在氩气气氛中于0℃下，向(3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(300mg，1mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中滴加9-BBN(THF中0.5M，13.3mL，6.63mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。该溶液未经表征即可用于下一步。
步骤4：在氩气气氛中于0℃下，向包含前一步骤的硼烷中间体的溶液中加入磷酸三钾(1.41g，6.63mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(684mg，1.46mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(108mg，0.133mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在盐水(80mL)和EtOAc(100mL)之间分配。用EtOAc(100mL×2)反萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到3-溴-7-(((3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。MS：569/571(M+1/M+3)。
步骤5：将3-溴-7-(((3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(890mg粗品，1.33mmol)在HCl(MeCN/H2O(3∶2，v/v)中0.4M的溶液，10mL，4mmol)中的溶液在90℃下搅拌1小时。将反应冷却至0℃，并用饱和Na2CO3水溶液(60mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到(3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：515/517(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，3H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，2H)，5.93(d，J＝6.5Hz，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.64(t，J＝8.1Hz，3H)，4.46(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(d，J＝4.7Hz，1H)，3.72(d，J＝1.1Hz，3H)，3.49(dd，J＝7.5，4.1Hz，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.65(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.20-1.19(m，5H)。
步骤6：在室温下向(3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(250mg，0.486mmol)在干燥MeCN(9mL)中的搅拌溶液中加入三丁基膦(176mg，0.869mmol)，然后加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮(206mg，0.815mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并将溶液不经表征直接用于下一步。
步骤7：在0℃下向4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(129mg，0.970mmol)在干燥DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(58.2mg，1.46mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将悬浮液通过注射器转移至来自先前步骤的包含环氧化物中间体的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过Prep-TLC(MeOH/DCM)纯化，得到(2R，3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：630/632(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.04(m，3H)，6.91-6.80(m，4H)，6.03(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(d，J＝7.0Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，4.22(t，J＝7.6Hz，1H)，4.04(d，J＝6.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.83(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.65(s，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.55(d，J＝6.5Hz，2H)。
步骤8：将(2R，3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(150mg，0.21mmol)在TFA(2mL)中的溶液在60℃下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶制备性TLC纯化(MeOH/DCM)，得到为固体的粗产物。粗产物通过反相HPLC(ACN/具有5mM碳酸氢铵改性剂的水)进一步纯化，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：510/512(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.30(s，1H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，6.53(br s，2H)，6.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(d，J＝6.8Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.22(t，J＝7.6Hz，1H)，4.00(d，J＝5.6Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.64(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.97(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.55(dt，J＝12.4，6.4Hz，1H)。
实施例9
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气气氛于0℃下向(3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(70mg，0.14mmol)在干燥MeCN(3mL)中的搅拌溶液中滴加(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(51.4mg，0.204mmol)在MeCN(0.3mL)中的溶液。随后在0℃下滴加三丁基膦(0.054mL，0.22mmol)。然后在35℃下搅拌反应1小时。所得溶液直接用于下一步，无需进一步纯化。
步骤2：在氩气气氛于室温下，向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(39.0mg，0.254mmol)在干燥ACN(3mL)中的搅拌悬浮液中添加DBU(0.039mL，0.26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后在氩气气氛中于室温下通过注射器转移上一步骤的溶液。将所得混合物在35℃下搅拌2小时。用盐水(20mL)猝灭反应并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化残余物，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：650/652(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.12(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.29(m，4H)，7.10-7.05(m，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84-6.79(m，1H)，6.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(brs，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.72(s，3H)，2.83(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝14.6，7.6Hz，1H)，2.37-2.26(m，2H)，1.96(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)。
步骤3：将(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(60mg，0.09mmol)在TFA(2mL，30mmol)中的溶液在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。用EtOAc(100mL)稀释残余物并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM)纯化残余物，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：530/532(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.83(d，J＝4.0Hz，1H)，6.57-6.51(m，3H)，6.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(d，J＝6.8Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.24(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝5.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.37-2.15(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.88-1.63(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)。
步骤4：在室温下向密封管(20mL)中添加(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(30mg，0.06mmol)、1，4-二噁烷(5mL)和NH3·H2O(9mL)。密封小瓶，并在90℃下搅拌反应16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过反相高效液相色谱(ACN/含5mM碳酸氢铵改性剂的水)纯化，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：511/513(M+1/M+3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(br s，2H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54(br s，2H)，5.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(d，J＝7.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.24-2.22(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.70-1.68(m，2H)，1.57-1.51(m，1H)。
实施例10和11
(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(实施例10)
和
(2R，3S，4R，5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(实施例11)
步骤1：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的10L 4颈圆底烧瓶中加入(5R，6S)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(95g，5mol)在吡啶(7L)中的溶液和叔丁基(氯)二苯基硅烷(1.4kg，5.1mol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用MeOH(600mL)稀释，然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用HCl(在水中0.5M)，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到为油的(5R，6S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的20L 4颈圆底烧瓶中放入(5R，6S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(2.1kg，5mol)在DCM(15L)中的溶液和Dess-Martin高碘烷(3.18kg，7.50mol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并在减压下浓缩溶液。将残余物用***稀释，并将混合物过滤。滤液在减压下浓缩，得到为油的(5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5H)-酮，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的20L的四颈圆底烧瓶中放入(5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5H)-酮(2.1kg，5mol)在THF(10L)中的溶液。在0℃搅拌下向该混合物中逐滴加入甲基氯化镁(1.84L，在THF中3.0M)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到为油的(5R，6R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73-7.70(m，4H)，7.46-7.39(m，6H)，5.79(d，J＝3.8Hz，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.92(dd，J＝6.4，4.5Hz，1H)，3.85-3.84(m，2H)，2.56(s，1H)，2.07(s，1H)，1.38(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，2H)，1.14(s，3H)，1.09(s，8H)。
步骤4：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的20L 4颈圆底烧瓶中放入(5R，6R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(2.2kg，5mol)在AcOH(10L)中的溶液。在10℃搅拌下向该混合物中滴加硫酸(49.2g，502mmol)，然后在10℃搅拌下滴加乙酸酐(2.04kg，20.0mol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc稀释。所得混合物先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到为油的(3R，4R，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三基三乙酸酯。
步骤5：向用氮气惰性气氛吹扫并维持的5L 4颈圆底烧瓶中放入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(420g，1503mmol)、BSA(305g，7.11mol)、(3R，4R，5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三基三乙酸酯(795g，1.50mmol)在MeCN(7L)中的溶液和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(668g，3.00mol)。将所得溶液在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并用EtOAc稀释。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚)，得到为油的(2R，3R，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。MS：748(M+1)。
步骤6：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的5L 4颈烧瓶中放入(2R，3R，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(225g，300.mmol)在四氢呋喃(2.2L)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，并逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(54.6g，376mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌2小时。通过在-78℃下逐滴添加iPrOH(25.2g，420mmol)淬灭混合物。将该冷的反应混合物倒入冰和饱和氯化铵水溶液的混合物中。混合物用DCM(2x)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到为油的(2R，3R，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯，其原样使用，无需进一步纯化。
步骤7：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的5L 3颈烧瓶中放入(2R，3R，4R，5R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(186g，299mmol)在THF(1.8L)中的溶液和AcOH(90g，1.5mol)。在室温搅拌下逐滴加入TBAF(600mL，2.00当量，THF中1.0M)，并将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到为固体的(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。MS：384(M+1)。
步骤8：将(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(542mg，1.41mmol)、TEA(0.59mL，4.2mmol)和DMAP(34.5mg，0.28mmol)的混合物溶解在DCM(11mL)中。在0℃下加入4-甲苯磺酰氯(538mg，2.8mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。用DCM(2×)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯，其不经进一步纯化直接使用。MS：538(M+1)。
步骤9：向在0℃下的(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(380mg，0.71mmol)和2-氨基-3-溴喹啉-7-醇(169mg，0.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碳酸铯(460mg，1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。通过过滤收集沉淀物，用水冲洗，并在减压下干燥，得到为固体的(2R，3R，4R，5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。MS：604/606(M+1/M+3)。
步骤10：向溶解于二噁烷(4mL)中的(2R，3R，4R，5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(372mg，0.62mmol)加入氢氧化铵(4mL，51.8mmol，在水中30％)。将该混合物在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过质量触发的反相HPLC(ACN/具有0.1％TFA改性剂的水)纯化，得到：实施例10：(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：501/503(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.72-8.34(m，3H)，8.03-7.40(m，3H)，7.15-7.03(m，2H)，6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.65-4.96(m，2H)，4.40-4.35(m，1H)，4.29-4.18(m，4H)，1.27(s，3H)。
实施例11：(2R，3S，4R，5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：520/522(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.62(m，2H)，8.13(s，1H)，7.93(d，J＝3.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.73(d，J＝3.5Hz，1H)，6.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51-4.44(m，2H)，4.33-4.20(m，5H)，1.28(s，3H)。
实施例12
(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-甲氧基-7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
将3-溴-7-(((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(30mg，0.04mmol)在TFA(1.0mL)中的溶液于40℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化(ACN/具有0.1％TFA改性剂的水)，得到(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，，为固体TFA盐。MS：516/518(M+1/M+3)。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.66(br，1H)，8.43(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.59-6.54(m，1H)，6.23(d，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.11(d，J＝9.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例13
(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
将作为TFA盐的(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(10mg，0.019mmol)在30％氨水(3mL)中的溶液在微波反应器中于150℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过手性SFC(DIOL柱，35％/65％甲醇/CO2)纯化，得到为固体的(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3，4-二醇。MS：501/503(M+1/M+3)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝6.7Hz，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.39(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20(d，J＝10.2Hz，1H)，4.12(d，J＝10.2Hz，1H)，1.48(s，3H)。
实施例14
(2R，3S，4R，5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
步骤1：在500mL圆底烧瓶中加入(3aR，5R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(10.0g，38.4mmol)，然后将其溶于DCM(100mL)中。然后，分批加入Dess-Martin高碘烷(32.6g，77mmol)，并将浑浊的白色反应在室温下搅拌80分钟。加入DCM(100mL)，并将反应在室温下搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。搅拌1小时后，萃取各层，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的为油的(3aR，5S，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮，其直接用于下一步无需进一步纯化。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ6.14(d，J＝4.5Hz，1H)，4.39-4.38(m，1H)，4.38-4.34(m，2H)，4.04-4.01(m，2H)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)，1.35-1.32(m，6H)。
步骤2：向烧瓶中加入粗制的(3aR，5S，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮(7.42g，最大28.7mmol)，用氩气回填，然后添加甲苯(100mL)。将溶液冷却至0℃，然后在氩气氛下滴加甲基氯化镁(在THF中3.0M，14.4mL，43.2mmol)。5分钟后，将反应从冰浴中移出并使其升温至室温，搅拌过夜。将反应倒入含有饱和氯化铵的分液漏斗中，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到为固体的(3aR，5R，6R，6aR)-5-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.70(d，J＝3.6Hz，1H)，4.17(d，J＝3.7Hz，1H)，4.12-4.08(m，2H)，3.95-3.91(m，1H)，3.78(d，J＝7.4Hz，1H)，2.67(s，1H)，1.59(s，3H)，1.45(s，3H)，1.36(s，3H)，1.35(s，3H)，1.28(s，3H)。
步骤3：向装有(3aR，5R，6R，6aR)-5-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(5.82g，21.2mmol)的烧瓶中加入乙腈(100mL)。然后，加入硫酸(10mL，188mmol)的5vol％水溶液，并将反应在室温下搅拌4.5小时。将反应倒入含有饱和碳酸氢钠的分液漏斗中，并用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到为固体的(S)-1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-羟基-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.16(d，J＝3.7Hz，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72-3.68(m，1H)，2.87(s，1H)，2.53(s，1H)，2.02(s，1H)，1.59(s，3H)，1.36(s，3H)，1.33(s，3H)。
步骤4：向含有粗制的(S)-1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-羟基-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇(1.24g，5.30mmol)在甲苯(100mL)中的溶液的烧瓶中依次加入咪唑(1.44g，21.2mmol)和三苯基膦(5.56g，21.2mmol)。将烧瓶冷却至0℃，然后加入碘(4.04g，15.9mmol)。使冰浴自然终止，然后将溶液在室温下在氩气气氛下搅拌四天。将反应倒入含有1M NaOH的分液漏斗中，并用EtOAc萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10-20-30％EtOAc/己烷)，得到为固体的(3aR，5R，6R，6aR)-2，2，6-三甲基-5-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.84-5.76(m，2H)，5.40(dt，J＝17.3，1.5Hz，1H)，5.29(dt，J＝10.7，1.4Hz，1H)，4.21(d，J＝5.9Hz，1H)，4.17(d，J＝3.9Hz，1H)，，2.63(s，1H)，1.59(s，3H)，1.37(s，3H)，1.12(s，3H)。
步骤5：将装有(3aR，5R，6R，6aR)-2，2，6-三甲基-5-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(200mg，0.999mmol)和9-BBN(THF中0.5M，6mL，3.00mmol)在氩气气氛中于50℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，并添加磷酸三钾(在水中2M，2.5mL，5.00mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟，然后加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(609mg，1.298mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(82mg，0.100mmol)在THF(3mL)中的溶液。用氩气吹扫小瓶顶部空间，并将反应在50℃下搅拌过夜。然后将反应用DCM和水稀释，并通过相分离器。合并有机层并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到为固体的(3aR，5R，6R，6aR)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：543/545(M+1/M+3)。
步骤6：向含有(3aR，5R，6R，6aR)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2，2，6-三甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(353.2mg，0.650mmol)的小瓶中加入水(5mL)，然后加入纯甲酸(5mL，130mmol)。然后将所得溶液在50℃下加热过夜。将反应冷却至室温，然后倒入含有水的分液漏斗中，并用25％异丙醇/氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到为固体的(2S，3R，4S，5R)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：503/505(M+1/M+3)。
步骤7：在小瓶中，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(405mg，2.64mmol)溶解在DMF(8mL)中。然后，加入氢化钠(106mg，2.64mmol)。将混合物在氩气气氛中于室温下搅拌75分钟。同时，向另一个小瓶中加入粗制的(3R，4S，5R)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三醇(532mg，1.06mmol)在乙腈(18mL)中的溶液。然后，加入三正丁基膦(0.45mL，1.80mmol)，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg，1.58mmol)。将反应在室温下搅拌25分钟，然后添加另外的1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(130mg)。20分钟后，加入更多的三正丁基膦(0.5mL)。将该混合物在室温下再搅拌15分钟。然后，将含有4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和氢化钠的溶液通过注射器吸取，并添加至最初含有(3R，4S，5R)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-4-甲基四氢呋喃-2，3，4-三醇。将该合并的反应在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。然后将反应倒入含有水的分液漏斗中，并用EtOAc萃取。合并有机层，先用水洗涤两次再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(20-90％EtOAc/己烷)，得到为固体的(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃--3，4-二醇，其直接使用在下一步中。MS：638/640(M+1/M+3)。
步骤8：向小瓶中加入(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(114mg，0.178mmol)在氨水(MeOH中7M，10mL，70.0mmol)和二噁烷(2mL)中的溶液。将该溶液在微波反应器中于130℃下加热4小时。然后将整个溶液减压浓缩，得到(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：619/621(M+1/M+3)。
步骤9：向含有粗制的(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(110mg，0.178mmol)的烧瓶中加入DCM(9mL)。然后，加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。加入TFA(5mL)，并将反应在室温下再搅拌1小时。加入TFA(2mL)，并将反应回流7小时。将反应冷却至室温，在减压下浓缩。残余物通过质量触发的反相HPLC(ACN/具有0.1％TFA改性剂的水)纯化，得到(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，为固体TFA盐。MS：499/501(M+1/M+3)。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.39(s，1H)，7.74(d，J＝3.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝3.7Hz，1H)，6.10(d，J＝7.7Hz，1H)，4.31(d，J＝7.7Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.4，2.9Hz，1H)，2.81(ddd，J＝13.8，9.2，4.7Hz，1H)，2.67(dt，J＝13.8，8.1Hz，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.20(s，3H)。
实施例15
(1S，2R，3S，5R)-3-[2-(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-1，2-环戊二醇
步骤1：向(3a′R，4′R，6′S，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-醇(3.8g，16mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入吡啶(6.45mL，80mmol)。将混合物冷却至0℃，并用三氟甲磺酸酐在DCM中的溶液(23.92mL，23.92mmol)处理10分钟。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并用水(5mL)处理。分离有机层，并用盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。向残余物中加入甲苯(10mL)，浓缩，得到为油的(3a′R，4′S，6′R，6a′R)-6′-甲基-6′-乙烯基四氢-3a′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-基三氟甲磺酸酯。残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：在0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.94g，19.1mmol)在DMF(35mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(0.893g，22.3mmol)。将混合物在该温度下搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将(3a′R，4′S，6′R，6a′R)-6′-甲基-6′-乙烯基四氢-3a′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-基三氟甲磺酸酯(5.90g，15.9mmol)溶解在DMF(10mL)中。将溶液在10分钟内缓慢加入到钠盐溶液中。将所得混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并用水处理。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/DCM)，得到4-氯-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：374(M+1)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.03(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73(d，J＝3.2Hz，1H)，6.00(dd，J＝17.4，10.7Hz，1H)，5.32-5.26(m，1H)，5.10-4.99(m，3H)，4.63(d，J＝7.5Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.08(dd，J＝12.7，7.2Hz，1H)，1.75-1.71(m，2H)，1.63-1.28(m，8H)，1.17(s，3H)。
步骤3：在微波小瓶中向4-氯-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(910mg，2.43mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化铵(28％，4mL)。将反应在微波反应器中加热至160℃保持5小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。MS：355(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，5.98(dd，J＝17.4，10.7Hz，1H)，5.18-4.93(m，4H)，4.59(d，J＝7.6Hz，1H)，2.37(dd，J＝12.3Hz，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.74-1.28(m，10H)，1.14(s，3H)。
步骤4：向7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(300mg，0.846mmol)中加入9-BBN(THF中0.5M，6.77mL，3.39mmol)。将混合物加热至50℃保持1小时，冷却至室温，用磷酸氢三钾(898mg，4.23mmol)和水(0.9mL)处理，并搅拌30分钟。将混合物用THF(1mL)、3-溴-7-碘喹啉-2-胺(266mg，0.762mmol)和PdCl2(dppf)(61.9mg，0.085mmol)处理，用氮气吹扫5分钟，并加热至50℃保持3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的7-(2-((3a′S，4′R，6′S，6a′R)-4′-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6′-甲基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)乙基)-3-溴喹啉-2-胺。MS：577/579(M+1/M+3)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.32(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.57(s，3H)，5.14-5.07(m，1H)，4.98-4.94(m，1H)，4.52(d，J＝7.5Hz，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.20(dd J＝12.4Hz，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.78-1.28(m，12H)，1.14(s，3H)。
步骤5：向7-(2-((3a′S，4′R，6′S，6a′R)-4′-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6′-甲基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)乙基)-3-溴喹啉-2-胺(320mg，0.399mmol)中加入HCl(MeOH中4M，10mL)。将混合物搅拌过夜，然后在50℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并且通过反相柱色谱法(ACN/具有0.1％TFA改性剂的水)纯化，得到(1S，2R，3S，5R)-3-[2-(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-1，2-环戊二醇，为TFA盐。MS：497/499(M+1/M+3)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(brs，1H)，8.72(s，1H)，8.65(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(brs，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝3.1Hz，1H)，5.00(dd J＝8.8Hz，1H)，4.89(brs，2H)，4.39-4.34(m，1H)，3.79(d，J＝5.9Hz，1H)，2.85-2.68(m，2H)，1.96-1.70(m，4H)，1.12(s，3H)。
实施例16
(1S，2R，3aR，4S，6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇
步骤1：向含有(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(6.0g，18mmol)的烧瓶中加入DCM(200mL)，然后加入Dess-Martin高碘烷(10.25g，23.68mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。在剧烈搅拌下，用1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液：饱和的硫代硫酸钠水溶液(160mL)淬灭反应。用相分离器分离有机层，并在减压下浓缩。粗制的(3aS，4R，5aS，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-6H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-酮直接用于下一步反应。
步骤2：在氩气气氛下向烧瓶中添加甲基三苯基溴化磷(21.91g，60.1mmol)，然后添加THF(100mL)。将混合物冷却至0℃，然后加入nBuLi(22mL，2.5M，55mmol)。将反应物从冷浴中取出，并在室温下在氩气下剧烈搅拌30分钟。然后，将反应冷却至0℃，加入(3aS，4R，5aS，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-6H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-酮(5.96g，18.2mmol)在THF(100mL)中的溶液。加完后，将反应物从冷浴中取出，并在室温下搅拌70分钟。将反应倒入含有EtOAc和饱和氯化铵的分液漏斗中。分离水层，并用EtOAc洗涤两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，经
硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将粗物质进行硅胶柱色谱纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到7-((3aS，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：326(M+1)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.24(d，J＝3.4Hz，1H)，6.55(d，J＝3.4Hz，1H)，5.16-5.10(m，1H)，5.00-4.97(m，1H)，4.87(s，1H)，4.80(d，J＝5.3Hz，1H)，3.08(t，J＝9.1Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.71-2.61(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)，1.58(s，3H)，1.36(s，3H)。
步骤3：向含有7-((3aS，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.22g，3.7mmol)的烧瓶中加入THF(20mL)。然后，在氩气气氛下加入9-BBN(23.0mL，THF中0.5M，11.5mmol)。然后将反应在室温下于氩气中搅拌过夜。然后，加入磷酸三钾(9.5mL，在水中2M，19mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。然后，加入7-溴-3-氟喹啉-2-胺(1.345g，5.60mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2′-甲基氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.312g，0.373mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将反应加热至50℃保持2小时。将反应冷却至室温，然后在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱纯化(80-100％EtOAc/己烷至100％3∶1 EtOAc∶EtOH)，然后用手性SFC(OJ-H柱，30％MeOH w/0.1％NH4OH CO2中)纯化，得到7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺。MS：488(M+1)。
步骤4：向含有7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺(2.03g，4.17mmol)的烧瓶中加入DCM(50mL)、水(16mL)和三氟乙酸(40mL，520mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩并通过质谱触发的反相HPLC(ACN/含0.1％NH4OH改性剂的水)纯化，得到(1S，2R，3aR，4S，6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇。MS：448(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(d，J＝11.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，6.67(s，2H)，4.84-4.74(m，2H),4.67(s,1H),3.95(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),2.76–2.66(m,2H),2.65(s,3H),2.49–2.42(m,1H),2.18(q,J＝9.4Hz,1H),1.88–1.78(m,3H),1.71–1.64(m,1H),1.64–1.55(m,1H),1.49–1.43(m,1H)。
实施例17-18：以与实施例16中所述类似的方式，通过在步骤3中用适当的芳基卤化物代替7-溴-3-氟喹啉-2-胺来合成表7中的实施例17-18。起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表7
实施例19：表8中的实施例19以与实施例16中所述类似的方式合成，通过用实施例25中的步骤1代替步骤3，并用适当的芳基-卤化物取代7-溴-3,5-二氟喹啉-2-胺。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表8
实施例20-24：以与实施例16的步骤3-4中所述类似的方式，通过用与适当的外烯烃取代7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1,6a-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和用适当的芳基-卤化物取代7-溴-3-氟喹啉-2-胺，，然后根据需要通过SFC进行手性拆分(基于取代的外烯烃)来合成表9中的实施例20-24。取代的试剂和起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表9
实施例25
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-氨基-7-氟-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-
吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇,3HCl
步骤1：向含有7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2,3]呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.070g，0.214mmol)的小瓶加入THF(2.047mL)，然后加入9-BBN(于THF中0.5M，1.37mL，0.684mmol))。将反应在室温、氩气气氛下搅拌过夜。然后，加入磷酸三钾水溶液(1M，1.155mL，1.155mmol)，并将反应在室温下剧烈搅拌1小时。然后，加入7-溴-3-氟-1，5-萘啶-2-胺(0.078g，0.321mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.016g，0.021mmol)在THF(1.01mL)中的溶液，并将反应加热至50℃保持2小时。将反应冷却至室温，并倒入含有水和EtOAc的分液漏斗中。萃取后，将水层用EtOAc(x2)洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过质量触发的反相HPLC(ACN/含有改性剂0.1％TFA的水)纯化该物质，得到为TFA盐的7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟-1，5-萘啶-2-胺。MS：491(M+1)。
步骤2：向7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟-1，5-萘啶-2-胺(0.117g，0.239mmol)在MeOH(11.9mL)中的溶液中滴加盐酸(2M，11.9mL，23.9mmol)。将反应在室温下搅拌90分钟。将温度升高至40℃，并搅拌18小时。将反应分至两个单独的小瓶，并减压浓缩，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((6-氨基-7-氟-1，5-萘啶-3-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇，3HCl。MS：451(M+1)。1H NMR(499MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.66(d，J＝1.4Hz，1H)，8.34(d，J＝3.8Hz，1H)，8.20(d，J＝10.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.32(d，J＝3.8Hz，1H)，6.12(d，J＝8.2Hz，1H)，4.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.10(d，J＝5.9Hz，1H)，3.02-2.91(m，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)。
实施例26-29：以与实施例25的步骤1-2中所述类似的方式，通过用适当的外烯烃替代7-((3aS，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和用适当的芳基卤化物替代7-溴-3-氟喹啉-2-胺，然后根据需要通过SFC进行手性拆分(基于取代的外烯烃)，来合成表10中的实施例26-29。取代的试剂和起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表10
实施例30
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇
步骤1：向含有1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.6g，2.8mmol)、叔丁醇钠(0.96g，8.4mmol)、4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.4g，8.4mmol)和烯丙基氯化钯二聚体(0.42g，1.1mmol)的烧瓶中加入用氩气脱气的THF(55mL)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入(2R,6S,6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1,2,4,5,6,6a-六氢戊搭烯-2-基乙酸酯(2.47g，5.61mmol)在脱气THF(23mL)中的溶液。将反应在氩气气氛下在40℃下搅拌3小时。将混合物用水淬灭，并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到4-氯-5-氟-7-((2R,6S,6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1,2,4,5,6,6a-六氢戊搭烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。MS:552(M+1)。
步骤2：向含有4-氯-5-氟-7-((2R,6S,6aS)-6-((三苯基甲硅烷基)氧基)-1,2,4,5,6,6a-六氢戊搭烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.36g，2.46mmol)在THF(59mL)中的溶液的烧瓶中加入水(29mL)。将溶液冷却至0℃，并且添加NMO(0.58g，4.9mmol)和氧化锇(VIII)(0.75mL，在水中4％，0.12mmol)。随着反应搅拌过夜，使冰浴自然终止。用饱和亚硫酸钠水溶液(40mL)淬灭反应，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应倒入含有水和EtOAc的分液漏斗中。分离后，将水层用EtOAc洗涤两次，然后用3∶1氯仿：IPA洗涤一次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((三苯基甲硅烷基)氧基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇。该物质无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：向在氩气气氛中的含有在丙酮(24mL)中的(1S，2R，3aR，4S，6aR)-2-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((三苯基甲硅烷基)氧基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇(1.4g，2.4mmol)的烧瓶中加入硫酸(0.126mL，2.36mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应冷却至0℃，并用氢氧化钠(0.3mL，在水中10M，3mmol)淬灭。将该物质用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：368(M+1)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，4.91-4.85(m，1H)，4.70(d，J＝7.2Hz，1H)，4.11-4.08(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.41-2.34(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.59(s，3H)，1.38(s，3H)。
步骤4：向在氮气气氛中于0℃的(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(270mg，0.734mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中一次性加入Dess-Martin高碘烷(374mg，0.881mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和1gNa2S2O3淬灭反应。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。分离有机层，并用DCM(10mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到(3aS，4R，5aS，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-6H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-酮。MS：366(M+1)。
步骤5：向小瓶中加入甲基三苯基溴化磷(781mg，2.14mmol)，然后在氩气氛下加入THF(3.3mL)。将混合物冷却至0℃，然后滴加nBuLi(650μl，2.5M，1.624mmol)。将反应物从冰浴中取出，并在室温下剧烈搅拌30分钟。然后，将反应冷却至0℃，并滴加(3aS，4R，5aS，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-6H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-酮(238mg，0.650mmol)在THF(3.3mL)中的溶液。将反应物从浴中移出，并在室温下搅拌70分钟。在0℃下用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到4-氯-7-((3aS，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：364(M+1)。
步骤6：向含有4-氯-7-((3aS，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(201.6mg，0.554mmol)的氩气吹扫的小瓶中加入THF(4ml)。然后，加入9-BBN(3.4ml，1.700mmol，THF中0.5M)溶液。将反应在室温下在氩气气球中搅拌过夜。然后，加入磷酸三钾(1.4ml，2.80mmol，2M水溶液)，并将反应剧烈搅拌约35分钟。然后，加入叔丁醇钾(0.1ml，0.100mmol)，然后快速加入氯[二(1-金刚烷基)-N-正丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(60mg，0.085mmol)和7-溴-3，5-二氟喹啉-2-胺(215mg，0.831mmol)在THF(4ml)中的溶液。将反应在氩气下加热至50度保持4小时。40分钟。将反应冷却至室温，并用DCM和水稀释。使混合物通过相分离器。将有机层在减压下浓缩，并将粗物质进行硅胶快速色谱法(20-40-60％EtOAc/己烷)，然后进行手性SFC(OJ-H柱，CO2中15％MeOH w/0.1％NH4OH改性剂)，得到为泡沫的7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3，5-二氟喹啉-2-胺。
步骤7：向含有7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3，5-二氟喹啉-2-胺(21.4mg，0.039mmol)的小瓶中加入氨(1mL，在MeOH中7M，7mmol)。将小瓶盖好，并将反应在微波反应器中在140℃下加热5小时。然后将混合物减压浓缩，得到7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3，5-二氟喹啉-2-胺，其无需进一步纯化即可以粗品使用在下一步反应中。
步骤8：向含有7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3，5-二氟喹啉-2-胺(21mg，0.039mmol)的小瓶中加入DCM(600μL)、水(190μL)，然后加入TFA(454μL，5.89mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应物在减压下直接浓缩。残余物通过质谱触发的反相HPLC(ACN/含0.1％NH4OH改性剂的水梯度)纯化，得到(1S，2R，3aR，4S，6aR)-4-((2-氨基-3，5-二氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇。MS：485(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.69(s，2H)，8.29(s，1H)，7.98(d，J＝11.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.68(s，2H)，7.19(s，1H)，7.06(d，J＝11.0Hz，1H)，4.84-4.77(m，1H)，3.76(d，J＝10.3Hz，1H)，2.79-2.66(m，2H)，2.49-2.42(m，1H)，2.16(q，J＝9.0Hz，1H)，1.82(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)。
实施例31-34：以与实施例30中所述类似的方式，通过在步骤1中用适当的核碱基替代4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和用实施例16中的步骤3替换步骤6(其中合适的芳基卤化物代替7-溴-3，5-二氟喹啉-2-胺)，来合成表11中的实施例31-34。取代的试剂和起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表11
实施例35-42：以与实施例30中所述类似的方式，通过在步骤1中用适当的核碱基替代4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和用实施例25中的步骤1代替步骤6(其中合适的芳基卤化物代替7-溴-3,5-二氟喹啉-2-胺)，来合成表12中的实施例35-42。取代的试剂和起始物料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表12
实施例43-44：通过应用实施例30的步骤6-8中所述的方案，步骤6中通过用适当的芳基卤化物替代7-溴-3,5-二氟喹啉-2-胺，来合成表13中的实施例43-44。取代的试剂和起始物料是商业上获得的，如上所述合成的或通过文献报道的已知途径合成的。
表13
实施例45
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨
基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：向溶于DCM(8mL)和乙腈(8mL)的2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(500mg，3.29mmol)中加入二叔丁基二碳酸酯(2.5g，12mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后将混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯。MS：453(M+1)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝4.1Hz，1H)，6.48(d，J＝4.1Hz，1H)，1.69(s，9H)，1.44(s，18H)。
步骤2：在室温下向4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(1.35g，2.98mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入TEA(4.15mL，29.8mmol)。将反应加热至60℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到(2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯。MS：353(M+1)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，7.28(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，1.47(s，18H)。
步骤3：在室温下向含有溶于干乙腈(5mL)中的(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(100mg，0.299mmol)的小瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(113mg，0.45mmol)，然后加入三正丁基膦(120μL，0.48mmol)。将混合物搅拌1小时。在单独的含有溶解于干乙腈(1mL)中的(2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯(211mg，0.598mmol)的小瓶中加入DBU(90μL，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将该混合物加入到包含预先形成的环氧化物的混合物中，并将反应在室温下搅拌2.5小时。然后将混合物过滤并通过质量触发的反相HPLC(ACN/具有0.1％NH4OH改性剂的水)纯化，得到(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯。MS：669(M+1)。
步骤4：向溶解于DCM(3mL)的(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯(97mg，0.14mmol)加入TFA(1.1mL，14.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应物。残余物通过质量触发的反相HPLC(ACN/具有0.1％NH4OH改性剂的水梯度)纯化，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-2-(4-氨基-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：469(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.75(d，J＝11.8Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝3.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78-6.62(m，3H)，5.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26(d，J＝7.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，1H)，3.96(d，J＝5.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.92(dd，J＝12.7，6.0Hz，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.55-1.48(m，1H)。
实施例46：通过应用实施例45的步骤3中描述的Mitsunobu方案，然后应用实施例45的步骤4中描述的TFA脱保护，来合成表14中的实施例45。Mitsunobu序列中的(2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯和(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇分别用适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表14
实施例47-48：以与实施例45所述类似的方式，通过在步骤1中用适当的核碱基取代2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和在步骤3中用适当的三醇取代(3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2,3,3a-三醇，来合成表15中的实施例47-48。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表15
实施例49-66：通过应用实施例45的合成的步骤3中描述的Mitsunobu方案，然后应用实施例30的步骤7中描述的氨解方案，来合成表16中的实施例49-66。Mitsunobu序列中的(2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯和(3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2,3,3a-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表16
实施例67-70：通过应用实施例45的合成的步骤3中描述的Mitsunobu方案，然后应用实施例10和11的步骤11中描述的氨解方案，来合成表17中的实施例67-70。Mitsunobu序列中的(2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯和(3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2,3,3a-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表17
实施例71-75：通过应用实施例45的合成的步骤3中所述的Mitsunobu方案，接着应用中间体15的步骤12中所述的氨解方案，来合成表18中的实施例71-75。Mitsunobu序列中的(2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯和(3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2,3,3a-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表18
实施例76：通过应用实施例14的合成的步骤7中描述的Mitsunobu方案，然后应用中间体15的步骤12中描述的氨解方案，来合成表19中的实施例76。Mitsunobu序列中的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和(3R,4S,5R)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-4-甲基四氢呋喃-2,3,4-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表19
实施例77-84：通过应用实施例45的合成的步骤3中描述的Mitsunobu方案来合成表20中的实施例77-84。Mitsunobu序列中的(2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯和(3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2,3,3a-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表20
实施例85-91：通过应用实施例14的合成的步骤7中描述的Mitsunobu方案，合成表21中的实施例85-91。Mitsunobu序列中的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和(3R,4S,5R)-5-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-4-甲基四氢呋喃-2,3,4-三醇分别被适当的核碱基和三醇取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表21
实施例92
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-
吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇
步骤1：在室温下向含有溶解于二噁烷(3000μl)的(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇(102mg，0.157mmol)的小瓶中加入甲胺(在THF中2.0M，6.26mL，12.5mmol)。将混合物密封并在70℃下加热6小时。将该混合物减压浓缩，得到为泡沫的(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇。MS:645/647(M+1/M+3)。
步骤2：在室温下向溶解于DCM(1304μl)中的(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇(101mg，0.156mmol)加入TFA(1300μl，16.87mmol)。将混合物在40℃下搅拌5.5小时，然后关闭加热，并使反应在室温下搅拌过夜。将反应在40℃下加热2小时。减压浓缩混合物，并通过质量触发的反相柱色谱法(ACN：具有0.1％NH4OH改性剂的水)纯化，得到为固体的(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇。MS:525/527(M+1/M+3)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(s,2H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),5.25(d,J＝7.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.15(t,J＝7.4Hz,1H),3.96(d,J＝5.7Hz,1H),2.99(d,J＝4.5Hz,3H),2.86–2.79(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.29–2.22(m,1H),1.98–1.91(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.58–1.49(m,1H)。
实施例93-97：以与实施例92的步骤1-2中所述类似的方式，通过用适当的氯核碱基代替(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，来合成表22中的实施例93-97。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表22
实施例98
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-((喹啉-7-
基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇
步骤1：在氮气下将((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2,4-三甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(400mg，1.18mmol)、喹啉-7-醇(205mg，1.41mmol)和三苯基膦(1578mg，3.06mmol)的溶液在无水THF(12mL)中搅拌。在0℃下滴加DIAD(0.572mL，2.94mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/PE 0-50％，然后MeOH/DCM 0-5％)，得到为固体的7-(((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉。然后，将氨(28％的水溶液)(1mL，12.94mmol)添加到7-(((3aS，4R，6R，6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉(100mg，0.214mmol)mL)在二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中并将混合物在120℃下搅拌8.5小时。将反应混合物减压蒸发，并通过反相HPLC(ACN/水)纯化，得到为固体的7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6-三甲基-6-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：448(M+1)。
步骤2：在0℃下向化合物7-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，6-三甲基-6-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(11mg，0.025mmol)加入预混合的TFA(70μl，0.909mmol)/水(150μl)。将得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到为固体的(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。MS：408(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48-7.37(m，5H)，6.62(d，J＝3.7Hz，1H)，6.30(d，J＝6.7Hz，1H)，4.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.32-4.21(m，2H)，1.53(s，3H)。
实施例99：从中间体28开始，通过以上实施例98的步骤1-2，合成表23中的实施例99。
表23
实施例100
(1S,2R,3R,5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇
步骤1：在-70℃下于2分钟内向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(73.9mL，73.9mmol)的溶液中加入(1S,4R)-甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)环戊-2-烯羧酸酯(8g，33.2mmol)在THF(8mL)中的溶液。将所得溶液在-70℃下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(3.67mL，59.0mmol)5分钟。将反应温热至-25℃，并保持该温度2小时。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释，并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(16.6％EtOAc/PE)，得到为油的(1S,4R)-甲基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环戊-2-烯羧酸酯。MS:199(M-56)。
步骤2：在氩气气氛中于0℃下向(1S,4R)-甲基4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环戊-2-烯羧酸酯(7.1g，27.8mmol)在THF(100mL)中的搅拌混合物中加入硼氢化锂(27.8mL，55.6mmol)。将所得混合物温热至25℃并搅拌16小时。将反应混合物用MeOH(50mL)淬灭，用饱和NH4Cl水溶液(300mL)稀释，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并从PE(100mL)中重结晶。通过过滤收集固体，并在减压下干燥，得到为固体的((1R,4S)-4-(羟甲基)-4-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：228(M+1)。
步骤3：将((1R，4S)-4-(羟甲基)-4-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(7.84g，34.5mmol)和HCl(在二噁烷中4M，80mL)在25℃下搅拌2小时。然后将溶液减压浓缩，并将残余物与***(200mL)一起研磨。收集固体，用***(100mL)洗涤，干燥，得到为固体的((1S，4R)-4-氨基-1-甲基环戊-2-烯-1-基)甲醇盐酸盐。MS：128(M+1)。
步骤4：在氩气气氛中于25℃下向((1S，4R)-4-氨基-1-甲基环戊-2-烯-1-基)甲醇盐酸盐(5.5g，32.6mmol)的2-丙醇(120mL)中的搅拌混合物中加入2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(6.85g，35.9mmol)和三乙胺(6.60g，65.2mmol)。将所得混合物在82℃下搅拌16小时。用水(250mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(25-32％EtOAc/PE)，得到为固体的((1S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊-2-烯-1-基)甲醇。MS：264(M+1)。
步骤5：在氩气气氛于0℃下向((1S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊-2-烯-1-基)甲醇(300mg，1.138mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入苯酚钠(660mg，5.69mmol)。将反应混合物在66℃下搅拌12小时。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/PE)，得到为固体的((1S，4R)-1-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇。MS：322(M+1)。
步骤6：在氩气气氛中于0℃下向((1S，4R)-1-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)甲醇(260mg，0.809mmol)在DMF(1mL)中的溶液中一次性加入1H-咪唑(116mg，1.699mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(289mg，1.052mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-20％EtOAc/PE)，得到为固体的7-((1R，4S)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环戊-2-烯-1-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：560(M+1)。
步骤7：在氩气气氛中于0℃下向7-((1R，4S)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环戊-2-烯-1-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(260mg，0.464mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(4mL，49.5mmol)和氧化锇(1.299mL，0.511mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。用饱和Na2S2O3水溶液(25mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(5×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于tBuOH(3.00mL)中，并在25℃下在空气中添加水(3mL)和亚硫酸氢钠(5.52mg，0.053mmol)。将所得混合物搅拌20分钟。将反应混合物用饱和NaHSO3水溶液(25mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-70％EtOAc/PE)，得到为油的(3R，5R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：594(M+1)。
步骤8：向(3R，5R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(2.2g，3.71mmol)在干燥丙酮(12mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.064g，0.371mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.93g，18.5mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌3小时。将EtOAc(300mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)添加至该溶液，将有机层减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/PE)，得到为泡沫的7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：634(M+1)。
步骤9：在25℃下向7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(650mg，1.025mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(THF中1M，3.08mL，3.08mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。向溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(250mL)，然后减压浓缩有机层，残余物通过柱色谱法(0-70％EtOAc/PE)纯化，得到为泡沫的((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：396(M+1)。
步骤10：向((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(270mg，0.683mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(256mg，0.546mmol)、1，10-菲咯啉(19.7mg，0.109mmol)、碘化亚铜(I)(10.4mg，0.055mmol)和碳酸铯(267mg，0.819mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/PE)，得到为固体的3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉-2-胺。MS：736/738(M+1/M+3)。
步骤11：将3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉-2-胺(230mg，0.312mmol)溶解于2，2，2-三氟乙酸(5mL，67.3mmol)，然后将该溶液在60℃下搅拌2小时。将该溶液与甲苯共蒸发五次，得到(1S，2R，3R，5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：576/578(M+1/M+3)。
步骤12：在-50℃下向(1S，2R，3R，5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(230mg，0.299mmol)在2-丙醇(2mL)中的溶液中加入氨在i-PrOH(NH3/i-PrOH 5∶1)(5mL，0.299mmol)中的溶液，将所得混合物在130℃下搅拌64小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(ACN/水)纯化，得到为固体的(1S，2R，3R，5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：499/501(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.89(br s，2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(br s，2H)，5.03-4.96(m，1H)，4.85(d，J＝6.8Hz，1H)，4.75(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，2H)，1.93(d，J＝9.6Hz，2H)，1.19(s，3H)。
实施例101
(1S，2R，3R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-
基)氧基]甲基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在25℃下向(1S，2R，3R，5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇(26mg，0.052mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10％)(20mg)。将混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌30分钟，将混合物过滤并将滤液通过反相快速色谱柱(ACN/水)纯化，得到为固体的(1S，2R，3R，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：421(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91-6.80(m，4H)，6.57-6.52(m，2H)，6.26(br s，2H)，5.01-4.92(m，1H)，4.82(d，J＝6.6Hz，1H)，4.71(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53-4.46(m，1H)，3.98(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91-3.89(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.16(s，3H)
实施例102
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-
d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氩气气氛中于室温下向(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇(4.0g，14.1mmol)(与甲苯3x共沸)在吡啶(40mL)中的搅拌混合物中加入1-(氯(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-3-甲氧基苯(5.25g，15.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌约3小时。将反应混合物通过MeOH(25mL)淬灭。将混合物与甲苯共沸，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-10％MeOH/DCM)，得到为固体的(1S，2R，3R，5R)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：586(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.24(m，7H)，6.92-6.90(m，4H)，6.68(d，J＝3.6Hz，1H)，4.98-4.93(m，2H)，4.79(d，J＝3.6Hz，1H)，4.28-4.26(m，1H)，3.89-3.87(m，1H)，3.75(s，6H)，3.20-3.17(m，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.32-2.26(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)。
步骤2：在氩气气氛中于0℃下向(1S，2R，3R，5R)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(6.0g，10.2mmol)(与甲苯3x共沸)在DMF(80mL)中的搅拌混合物中加入氢化钠(在矿物油中60％)(1.64g，41.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后进一步加入四丁基碘化铵(1.89g，5.12mmol)和(溴甲基)苯(5.25g，30.7mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。用饱和NH 4Cl水溶液(150mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)，得到为固体的7-((1R，2S，3R，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：766(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，7.75(d，J＝3.9Hz，1H)，7.38-7.08(m，17H)，6.91-6.84(m，6H)，6.61(d，J＝3.6Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.61-4.48(m，2H)，4.39-4.35(m，1H)，4.27-4.19(m，2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.71(s，6H)，3.15-3.11(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)。
步骤3：在氩气气氛中于室温下向7-((1R，2S，3R，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.0g，7.83mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入水(1.411g，78mmol)和2，2-二氯乙酸(DCM中6％DCA)(9.09g，70.5mmol)。在该温度下将得到的混合物搅拌15分钟。然后进一步加入三乙基硅烷(18.21g，157mmol)，将所得混合物在该温度下搅拌50分钟。将反应混合物在0℃下用吡啶(11.2g，141mmol)淬灭，并搅拌15分钟。将混合物与甲苯共沸，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)，得到为固体的((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇。MS：464(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39-7.27(m，5H)，7.15-7.11(m，3H)，6.94-6.91(m，2H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，5.36-5.14(m，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.67-4.52(m，2H)，4.45-4.41(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.49-3.47(m，2H)，2.31-2.27(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)。
步骤4：在氩气气氛中于0℃下向((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇(3.1g，6.68mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(5.67g，13.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)，得到为固体的(1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷甲醛。MS：462(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.18-7.13(m，3H)，6.96-6.93(m，2H)，6.70(d，J＝3.6Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，4.75-4.64(m，2H)，4.51-4.49(m，2H)，4.35-4.23(m，2H)，3.32-3.28(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)。
步骤5：在氩气气氛中于25℃下向(1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷甲醛(2.4g，5.20mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(18.8mL，37.7mmol)和甲醛(1.01mL，5.20mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌16小时。在0℃下将反应混合物通过添加HCl水溶液(1M，20mL)淬灭以调节pH＝7。减压除去混合物溶剂。将残余物溶解在乙醇(20mL)中，然后在氩气气氛中于0℃下加入硼氢化钠(0.236g，6.23mmol)。将反应在0℃下搅拌约2小时。将反应混合物在0℃下用HCl水溶液(1M，20mL，调节pH＝7)淬灭，进一步加入水(50mL)，并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机部分用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的((2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，1-二基)二甲醇。MS：494(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-7.29(m，5H)，7.12-7.08(m，3H)，6.91-6.88(m，2H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.29-5.19(m，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.61-3.51(m，4H)，2.08-2.00(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)。
步骤6：在氩气气氛中于0℃下向((2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，1-二基)二甲醇(1.2g，2.429mmol)(与甲苯3x共沸)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.737g，7.29mmol)。在该温度下进一步加入(氯(4-甲氧基苯基)亚甲基)二苯(0.788g，2.55mmol)，然后将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的((1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)甲醇和((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基甲醇的混合物。MS：766(M+1)。混合物(两种位置异构体)的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.52(m，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43-7.24(m，15H)，7.13-7.06(m，5H)，6.88-6.84(m，4H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，5.14-5.08(m，2H)，4.96-4.40(m，4H)，4.29-4.12(m，2H)，3.77-3.74(m，5H)，3.39-3.36(m，1H)，3.21-3.19(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
步骤7：在氩气气氛中于0℃下，向((1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)甲醇(1.45g，0.473mmol)和((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基甲醇(1.45g，1.42mmol)(与甲苯3x共沸)在DMF(15mL)中的搅拌混合物中加入氢化钠(在矿物油中60％)(0.227g，5.68mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后进一步加入四丁基碘化铵(0.262g，0.710mmol)和(溴甲基)苯(0.728g，4.26mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的7-((1R，2S，3R，4S)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和为固体的7-((1R，2S，3R，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合物。MS：856(M+1)。
步骤8：在室温下将7-((1R，2S，3R，4S)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，0.292mmol)和7-((1R，2S，3R，4R)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，0.876mmol)溶解于AcOH(20mL)和水(2.5mL)中。然后将温度升高至40℃，并将反应搅拌约4小时。将混合物(与甲苯共沸3x)减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇和为固体的((1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇的混合物。MS：584(M+1)。两种位置异构体的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.49(m，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.37-7.26(m，10H)，7.11-7.07(m，3H)，6.89-6.86(m，2H)，6.59-6.54(m，1H)，5.26-5.16(m，1H)，4.74-4.24(m，8H)，4.09-4.07(m，1H)，3.66-3.50(m，4H)，2.08-1.97(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)。
步骤9：在氩气气氛中于0℃下向((1R，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇(500mg，0.642mmol)和((1S，2R，3S，4R)-2，3-双(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)甲醇(500mg，0.214mmol)(与甲苯3x共沸)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中加入DAST(310mg，1.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌约16小时。将混合物通过饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机部分用盐水(3×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过Prep-TLC(50％EtOAc/PE)纯化，得到为油的7-((1R，2S，3R，4S)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(氟甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：586(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.74(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39-7.33(m，10H)，7.15-7.06(m，3H)，6.90-6.87(m，2H)，6.61(d，J＝3.6Hz，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.80-4.75(m，2H)，4.63-4.57(m，5H)，4.52-4.48(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，4.15(d，J＝4.2Hz，1H)，3.63-3.61(m，2H)，2.10-1.89(m，2H)。
步骤10：在氩气气氛中于-80℃下向7-((1R，2S，3R，4S)-2，3-双(苄氧基)-4-((苄氧基)甲基)-4-(氟甲基)环戊基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(395mg，0.674mmol)(与甲苯3x共沸)在DCM(6mL)中的搅拌混合物中加入三氯硼烷(DCM中1M)(6.74mL，6.74mmol)。将所得混合物在-80℃下搅拌约60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将混合物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的(1S，2R，3S，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)-3-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇。MS：316(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，5.18-5.04(m，2H)，4.94-4.92(m，2H)，4.73-4.34(m，3H)，3.90-3.87(m，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)。
步骤11：在氩气气氛中于0℃下向(1S，2R，3S，5R)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)-3-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇(178mg，0.564mmol)(与甲苯3x共沸)在丙酮(5mL)中的搅拌混合物中加入4-甲基苯磺酸(9.71mg，0.056mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌约5分钟，然后在该温度下加入2，2-二甲氧基丙烷(294mg，2.82mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：356(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.01(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，5.29-5.23(m，1H)，5.18(t，J＝4.2Hz，1H)，5.04(t，J＝6.8Hz，1H)，4.68-4.60(m，2H)，4.56-4.48(m，1H)，3.53-3.45(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，1.50(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤12：在氩气气氛中于-78℃下向草酰二氯(0.103mL，1.22mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入(甲基亚磺酰基)甲烷(0.174mL，2.445mmol)，将该混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，在-78℃下向该混合物中滴加((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(145mg，0.408mmol)无水DCM(3mL)中的溶液。将混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。在该温度下，将三乙胺(0.568mL，4.08mmol)进一步加入到反应混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时。在0℃下将反应用H2O(10.0mL)淬灭，并用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10×3mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到为油的(3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛。MS：354(M+1)。
步骤13：在氩气气氛中于-30℃下将溴(甲基)三苯基磷烷(367mg，1.03mmol)溶解在THF(4mL)中，然后在此温度下滴加丁基锂(己烷中2.5M)(0.382mL，0.954mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌约30分钟。然后在-30℃下加入(3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(130mg，0.367mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌约1小时。反应混合物通过在-40℃下加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机级分用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过Prep-TLC纯化(2∶1＝PE：EtOAc)，得到4-氯-7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(氟甲基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：352(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，1H)，6.06-5.96(m，1H)，5.31-5.08(m，4H)，4.79-4.77(m，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.49-4.42(m，1H)，2.49-2.44(m，2H)，1.48(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤14：在密封管中将4-氯-7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(氟甲基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.284mmol)溶解于5mL二噁烷和氨水合物(水中28％)(5mL，36.4mmol)中。将反应在90℃下搅拌约16小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(氟甲基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：333(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，6.07-5.98(m，1H)，5.26-5.17(m，3H)，5.08-5.04(m，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，4.49-4.42(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，1.48(s，3H)，1.25(s，3H)。
步骤15：在氩气气氛下，在室温下将7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(氟甲基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.060mmol)溶解在9-BBN(THF中0.5M，0.602mL，0.301mmol)中，将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并加入K3PO4(63.9mg，0.301mmol)在0.30mL H2O中的溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，将3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(28.2mg，0.060mmol)在0.90mL无水THF中的溶液和Pd(dpPf)Cl2(7.37mg，9.03μmol)分别加入到混合物中。将所得混合物在70℃下用微波辐射辐照3小时。分离有机层，并在减压下浓缩。粗产物通过Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15∶1)，得到为固体的7-(2-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：675/677(M+1/M+3)。
步骤16：在氩气气氛下，在环境温度下将7-(2-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(氟甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(45mg，0.067mmol 1)溶解于TFA在H2O中的溶液(2.0mL，TFA/H2O＝1∶1)中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物与甲苯共沸3次以除去TFA。粗产物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化。产物通过制备型HPLC进一步纯化(ACN/具有6.3mM NH4HCO3改性剂的水)，得到为固体的所需产物(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)环戊烷-1，2-二醇。MS：515/517(M+1/M+3)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.92(br s，2H)，6.58-6.53(m，3H)，4.95-4.83(m，3H)，4.79-4.38(m，3H)，3.85(t，J＝4.2Hz，1H)，2.86-2.69(m，2H)，2.01-1.76(m，4H)。
实施例103
(1R，2S，3R，5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氩气气氛下，在-78℃下向草酰二氯(1015mg，7.99mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中添加DMSO(1249mg，15.99mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，在-78℃下将((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(900mg，2.66mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。在该温度下，将TEA(2.70mg，26.6mmol)加入到反应混合物中，并将得到的混合物在-78℃下搅拌0.5小时。反应在0℃下通过H2O(10mL)淬灭。将混合物用DCM(50mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到为固体的粗产物(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛。MS：336(M+1)。
步骤2：在氩气气氛中于-10℃下向甲基三苯基溴化磷(2.7g，7.50mmol)在无水THF(4.0mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(THF中2.5M，2.79mL，6.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。然后，在-10℃下将(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(900mg，2.68mmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/PE 0-30％)，得到为固体的4-氯-7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6a-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：334(M+1)。
步骤3：在室温下向密封管中加入4-氯-7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6a-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(800mg，2.40mmol)、1，4-二噁烷(12mL)和NH3·H2O(25％，16mL)。将混合物紧密密封，然后在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6a-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：315(M+1)
步骤4：在氩气气氛于0℃下向7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6a-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.32mmol)在无水THF(0.5mL)中的搅拌溶液中滴加9-BBN(THF中0.5M，3.18mL，1.59mmol)。将反应溶液在50℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应溶液中滴加磷酸三钾(336mg，1.581mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌0.5小时。在室温加入将3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(163mg，0.348mmol)在THF(1m1)中的溶液和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25.8mg，0.032mmol)。将最终反应混合物在70℃下用微波辐射照射2小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，并通过Combi-flash纯化(柱：AQ-C18柱，80g，
，40-60μm；流动相A：水，流动相B：MeCN；流速：50mL/min；梯度：60分钟内20％B至90％B(80％保持5分钟))，得到为固体的7-(2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：657/659(M+1/M+3)。
步骤5：将7-(2-((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(40mg，0.061mmol)在TFA(2mL，26.0mmol)中的溶液在60℃下搅拌1小时。减压去除TFA，得到为油的粗产物N-(7-(2-((1S，2R，3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基-2-甲基环戊基)乙基)-3-溴喹啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。将N-(7-(2-((1S，2R，3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基-2-甲基环戊基)乙基)-3-溴喹啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(40mg，0.067mmol)和K2CO3(28mg，0.202mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在60℃下搅拌1小时。将混合物过滤并用MeOH(0.5mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ACN/水)纯化，得到为固体的(1R，2S，3R，5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7)-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：497/499(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(br s，2H)，6.55-6.54(m，3H)，4.85(d，J＝6.8Hz，1H)，4.80-4.77(m，1H)，4.18(s，1H)，3.98-3.94(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，1.91-1.83(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)，1.15(s，3H)。
实施例104
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-(((2-氨基喹
啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在环境温度下向(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(45mg，0.088mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入碳负载的二羟基钯(18.5mg，0.026mmol)。在氢气气氛(1.2atm)下将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，并将残余物通过反相HPLC(ACN/用0.05％TFA改性的水)纯化。收集含有产物的级分，并用NH3·H2O(25％)将溶液的pH值调节至7～8。然后在减压下浓缩溶液，并通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：435(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.05(br s，2H)，6.80-6.75(m，2H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，6.30(br s，2H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.2Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.59(d，J＝4.5Hz，1H)，4.40(t，J＝7.8Hz，1H)，4.09-4.08(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.07-1.98(m，3H)。
实施例105
(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氩气气氛下向(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇(20mg，0.039mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入三乙胺(7.80mg，0.077mmol)和无水Pd/C(10mg)(10％Pd/C)。将所得混合物在室温下在氢气气氛(～1atm)下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(ACN/具有10mM NH4HCO3改性剂的水)，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：406(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.75(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(br s，2H)，5.14(q，J＝9.6Hz，1H)，4.95(d，J＝6.8Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.23-4.10(m，3H)，2.48-2.37(m，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.26(s，3H)。
实施例106
(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-甲
基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氩气气氛中于室温下向(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1，2-二醇(20mg，0.039mmol)和Pd(PPh3)4(4.45mg，3.86μmol)在无水THF(1mL)中的混合物中滴加三甲基铝(甲苯中2M，0.058mL，0.116mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，将混合物小心地倒入HCl水溶液(1M，10mL)中。将混合物在EtOAc(40mL)和H2O(10mL)之间分配。将水层在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(ACN/具有10mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：434(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.71(d，J＝3.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，6.12(br s，2H)，5.10(q，J＝9.6Hz，1H)，4.91(d，J＝7.2Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.21-4.09(m，3H)，2.64(s，3H)，2.46-2.37(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.72(m，1H)，1.26(s，3H)。
实施例107
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-
d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气气氛下向(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基a)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(20mg，0.039mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入三乙胺(3.97mg，0.039mmol)和无水Pd/C(10mg)(10％Pd/C)。将所得混合物在室温下在氢气气氛(1.2atm)下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(ACN/具有10mM NH4HCO3改性剂的水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：432(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.00(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.31(br s，2H)，6.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(d，J＝7.2Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.22(t，J＝7.6Hz，1H)，4.01(d，J＝5.6Hz，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.69(s，3H)，2.63-2.58(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.58-1.53(m，1H)。
实施例108
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-
吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向含有溶解于无水乙腈(2.5mL)的(3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(132.5mg，0.257mmol)的烤箱干燥、氩气冷却的小瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(97mg，0.386mmol)，然后加入三正丁基膦(103μl，0.411mmol)。将混合物搅拌1小时。在另一个含有溶解于无水乙腈(2.5mL)中的4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(88mg，0.514mmol)的烤箱干燥、氩气冷却的小瓶中加入DBU(78μl，0.514mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并将该悬浮液通过注射器转移至第一溶液中。将反应在室温下在氩气下搅拌7.5小时，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取(3x)。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷中0-50％3∶1 EtOAc∶EtOH)，得到为油的(2R，3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：668(M+1)。
步骤2：向含有(2R，3R，3aS，6aR)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(138mg，0.206mmol)的小瓶中加入氨水(MeOH中7M，2.5mL，17.50mmol)。将小瓶盖好并在微波反应器中在140℃加热5小时。将混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷中0-70％3∶1 EtOAc∶EtOH)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：649(M+1)。
步骤3：在室温下向溶解于DCM(875μl)中的(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(68mg，0.105mmol)中加入TFA(348μl，4.516mmol)，并搅拌4小时。将TFA(500ul，6.489mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。将混合物加热至40℃保持8小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过质谱触发反相HPLC(ACN/具有0.1％NH4OH改性剂的水)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：668(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.12-6.98(m，3H)，6.59(s，2H)，5.94(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，5.28(d，J＝7.0Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.01(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94(d，J＝5.8Hz，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.54-1.47(m，1H)。
实施例109
(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在微波炉小瓶中加入4-氯-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.075g，.2mmol)、固体负载的Pd(0.077g，0.020mmol)、THF(1mL)和二甲基锌(PhMe中2M，0.5mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用IPA小心淬灭反应，然后滴加MeOH。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM/EtOAc洗涤，然后在减压下浓缩，得到4-甲基-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：354(M+1)。
步骤2：在小瓶中加入4-甲基-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺环[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(70.7mg，0.2mmol)、THF(1mL)和9-BBN(THF中0.5M，1mL，0.500mmol)。将反应混合物加热至50℃保持2小时，然后冷却至室温。加入另一份9-BBN(THF中0.5M，1mL，0.5mmol)，并将反应加热至50℃过夜。将反应冷却至室温，并在氮气气氛下用K3PO4(水中2M，0.75mL，1.50mmol)淬灭。在另一个小瓶中加入3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-碘喹啉-2-胺(100mg，0.20mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.3mg，0.020mmol)在的THF(0.5mL)中的溶液。将该悬浮液加入原反应容器中，并将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc、DCM和水稀释。通过相分离器分离有机层和水层，并将有机层在减压下浓缩，得到3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-((3a′R，4′S，6′R，6a′S)-4′-甲基-6′-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-基)乙基)喹啉-2-胺。MS：726/728(M+1/M+3)。
步骤3：将3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-((3a′R，4′S，6′R，6a′S)-4′-甲基-6′-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-4′-基)乙基)喹啉-2-胺(0.2mmol)在THF(1mL)中的溶液、水(0.3mL，16.7mmol)和TFA(0.7mL，9.09mmol)搅拌过夜。然后将反应混合物加热至50℃保持3小时。在室温下加入另一部分的TFA(1mL，13mmol)，并将反应混合物加热至50℃保持3小时。减压浓缩反应混合物，并通过质量触发的反相HPLC(ACN/具有0.1％NH4OH改性剂的水)纯化，得到为固体的(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：496/498(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.89(br s，2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(br s，2H)，5.03-4.96(m，1H)，4.85(d，J＝6.8Hz，1H)，4.75(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，2H)，1.93(d，J＝9.6Hz，2H)，1.19(s，3H)。
实施例110：通过使用实施例109的步骤2，接着是步骤1&3来合成表24中的实施例110。步骤2中的4-甲基-7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-3a′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶被合适的外烯烃取代。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表24
实施例111
(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在小瓶中装入3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(((3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)喹啉-2-胺(100mg，0.136mmol)在50％TFA水溶液(1mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并将残余物通过Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝17∶1)，得到为固体的(1S，2R，3R，5R)-3-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：696/698(M+1/M+3)。
步骤2：在氩气气氛下于0℃下，向(1S，2R，3R，5R)-3-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基-5-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(60mg，0.086mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-氯化铵(0.428mg，2.58μmol)和(2R，4S)-4-异丙基-2-甲氧基-3-((R)-2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)噁唑烷(49mg，0.172mmol)在THF(0.2mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.045mL，0.258mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(34.2mg，0.129mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用10mL水淬灭反应，并用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(PE/EtOAc＝3∶1，得到为油的(1R，2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊醇。MS：810/812(M+1/M+3)。1H-NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.46(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.40-7.38(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.29-7.25(m，4H)，6.99-6.91(m，3H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，5.60-5.58(m，1H)，5.31-5.22(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，4.77(s，2H)，4.08-4.04(m，3H)，3.84(s，3H)，2.83-2.82(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.34(s，3H)，0.79(s，9H)，-0.14(s，3H)，-0.38(s，3H)。
步骤3：在氩气气氛中于0℃下向(1R，2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊醇(20mg，0.025mmol)在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液中一次性加入Dess-Martin高碘烷(20.92mg，0.049mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。用5mL饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，并用EtOAc(5mL×3)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到(2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊酮。MS：808/810(M+1/M+3)。
步骤4：将一部分氯化铈(III)(37.0mg，0.150mmol)在140℃下真空干燥1小时。将所得粉末在氩气下冷却。加入无水THF(0.25mL)，然后在-78℃下向混合物中加入甲基锂(***中1.6M，0.094mL，0.150mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时。然后快速加入(2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊酮(20.22mg，0.025mmol)在THF(0.25mL)中的溶液，并将所得混合物在该温度下搅拌6小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，并将混合物用EtOAc(5mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。通过Prep-TLC(PE/EA＝4∶1)纯化残余物，得到为油的(1R，2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，2-二甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊醇。MS：824/826(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.24(m，4H)，6.98-6.93(m，4H)，6.52(d，J＝3.2Hz，1H)，5.63-5.60(m，1H)，5.43-5.36(m，1H)，4.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.17(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(d，J＝9.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)，0.78(s，9H)，0.03(s，3H)，-0.04(s，3H)。
步骤5：在0℃下向(1R，2R，4R，5S)-2-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1，2-二甲基-4-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊醇(35mg，0.042mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(THF中1M，0.084mL，0.084mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL X 3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩并通过Prep-TLC纯化(PE∶EA＝1∶1)，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-5-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，5-二甲基-3-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：710/712(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.35-7.25(m，5H)，7.15-7.12(m，1H)，7.07(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，6.52-6.51(m，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.99(d，J＝7.6Hz，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.56(t，J＝8.8Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，3.71(s，3H)，2.17-2.11(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.19-1.16(m，6H)。
步骤6：将(1R，2S，3R，5R)-5-(((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，5-二甲基-3-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(17mg，0.024mmol)在TFA(1mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。将反应物减压浓缩，并将残余物通过Prep-TLC纯化(DCM∶MeOH＝12∶1)，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)氧基)甲基)-1，5-二甲基-3-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。MS：590/592(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.21(s，1H)，7.66(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.54(br s，2H)，6.52(d，J＝3.6Hz，1H)，5.15(q，J＝9.6Hz，1H)，5.00(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.39(s，1H)，4.13(d，J＝9.6Hz，1H)，3.93(d，J＝9.6Hz，1H)，2.21-2.02(m，2H)，1.17-1.16(m，6H)。
步骤7：于室温下在密封管中，将(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)氧基)甲基)-1，5-二甲基-3-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(13mg，0.022mmol)溶解于NH3(液体)/i-PrOH(v∶v＝5∶1))(10mL)中。然后将反应混合物在130℃下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(ACN/具有10mmol NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：513/515(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.96-6.85(m，3H)，6.60-6.51(m，3H)，5.02-4.95(m，2H)，4.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(s，1H)，4.26(d，J＝9.2Hz，1H)，4.12(d，J＝9.2Hz，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.21(s，6H)。
实施例112和113
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇&(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6- ((2-氨基喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯 并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在环境温度下向(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(200mg，0.390mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中加入单铜(III)单铜(III)一氧化物(84mg，0.586mmol)、四甲基氯化铵(428mg，3.90mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸(135mg，1.17mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：468(M+1)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.69(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，6.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(d，J＝4.8Hz，1H)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.33(m，1H)，2.76(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.28-2.19(m，3H)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.84(m，3H)，6.62(br s，2H)，6.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，1H)，4.48(t，J＝7.6Hz，1H)，4.13-4.12(m，1H)，2.69(s，3H)，2.56-2.54(m，1H)，2.08-2.01(m，3H)。同样得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：434(M+1)。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.66(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，1H)，4.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(s，1H)，2.75(s，3H)，2.57-2.47(m，1H)，2.26-2.18(m，3H)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.76(m，3H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(brs，2H)，6.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(d，J＝7.2Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.62(d，J＝5.2Hz，1H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，4.13(s，1H)，2.69(s，3H)，2.56-2.54(m，1H)，2.08-1.97(m，3H)。
实施例114
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-4-甲基-
7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向含有溶解于无水乙腈(4.3mL)的(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(0.086g，0.217mmol)的烤箱干燥、氩气冷却的微波小瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.082g，0.325mmol)，然后加入三正丁基膦(0.087mL，0.346mmol)。将混合物搅拌1小时，然后由于产物不稳定，因此无需表征即可直接使用该溶液。在另一个含有溶解于无水乙腈(1.0mL)的(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸二叔丁酯(0.151g，0.433mmol)的烤箱干燥、氩气冷却的微波小瓶中加入DBU(0.065mL，0.433mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并将该悬浮液通过注射器转移至上述混合物中。将合并的反应在室温下在氩气气氛下搅拌4小时。用水淬灭反应，并用EtOAc(3x)萃取，有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)氧基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚胺基二碳酸二叔丁酯。MS：727/729(M+1/M+3)。
步骤2：向溶解于DCM(1.10mL)的(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)氧基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚胺基二碳酸二叔丁酯(0.04g，0.055mmol)中加入2，2，2-三氟乙酸(0.127mL，1.649mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，并通过质量触发的反相HPLC(ACN/用0.1％NH4OH改性的水)纯化，得到为固体的TFA盐，(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)氧基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：527/529(M+1/M+3)。1H NMR(499MHz，DMSO-d6)δ9.55-9.19(m，3H)，9.15(d，J＝15.5Hz，1H)，8.42(d，J＝13.9Hz，1H)，8.05(d，J＝25.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，2H)，6.21(d，J＝113.4Hz，2H)，4.79-4.46(m，2H)，4.42-4.24(m，2H)，3.85(d，J＝20.8Hz，1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.98(d，J＝30.6Hz，3H)，1.90(s，1H)，1.80-1.63(m，1H)。
实施例115
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气气氛中于0℃下，向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(100mg，0.302mmol)在DCM(1.5mL)和吡啶(0.3mL)中的搅拌混合物中加入三氟甲磺酸酐(128mg，0.453mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(25mL X 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)，得到为油的(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基三氟甲磺酸酯。MS：464(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝3.9Hz，1H)，6.30(d，J＝5.1Hz，1H)，5.34(d，J＝4.8Hz，1H)，4.91(d，J＝3.6Hz，1H)，4.54-4.52(m，1H)，2.71(s，3H)，2.65-2.50(m，1H)，2.45-2.13(m，3H)，1.59(s，3H)，1.40(s，3H)
步骤2：在氩气气氛中于25℃下，向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.216mmol)、3-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-醇(71.3mg，0.216mmol)在NMP(3mL)中的搅拌混合物中加入Cs2CO3(211mg，0.647mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过反相柱色谱法(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)纯化，得到为固体的3-(二氟甲基)-7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：644(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.19(m，2H)，7.09-6.83(m，7H)，6.32(d，J＝4.8Hz，1H)，5.35(d，J＝5.1Hz，1H)，4.85-4.84(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.41-4.39(m，1H)，3.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.60-2.16(m，4H)，1.55(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤3：在25℃下向3-(二氟甲基)-7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(100mg，0.155)中加入TFA(5mL)。将所得混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物与甲苯共沸五次(20mL)以除去TFA。将残余物在25℃下加入水(5mL)和TFA(5mL)中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将该混合物与甲苯共沸五次(20mL)以除去TFA和水。残余物通过反相柱色谱法纯化(ACN/具有5mM NH4HCO3改性剂的水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：484(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27-6.84(m，4H)，6.45(br s，2H)，6.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.47(d，J＝7.2Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.66(d，J＝5.4Hz，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.14(s，1H)，2.72(s，3H)，2.54-2.50(m，1H)，2.10-1.96(m，3H)。
实施例116
(1S，2R，3R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氩气保护下，在0℃下，向((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(1.0g，3.09mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物中加入Dess-Martin高碘烷(2.62g，6.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在0℃下用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，并用DCM(2×60mL)萃取。依次用饱和NaHCO3水溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-33％EtOAc/PE)，得到为油的(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛。MS：322(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.65(s，1H)，7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，5.11(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，4.97(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.54-2.46(m，2H)，1.51(s，3H)，1.27(s，3H)。
步骤2：在室温下将化合物(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(1.9g，5.91mmol)溶解在1，4-二噁烷(60mL)中。然后，在室温下加入甲醛水溶液(在水中37wt％，0.701mL，7.09mmol)和碳酸钾水溶液(2M，14.76mL，29.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用AcOH水溶液(50wt％)中和，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于EtOH(60mL)中，并在0℃下用硼氢化钠(0.107g，2.83mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后将混合物在减压下浓缩。用水(50mL)稀释所得残余物。用AcOH水溶液(50wt％)将混合物的pH调节至7。然后将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(9∶10∶1 DCM/EtOAc/MeOH)纯化，得到为泡沫的((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4，4-二基)二甲醇。MS：354(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.01(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27-5.20(m，1H)，4.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.89(t，J＝5.2Hz，1H)，4.63(d，J＝7.2Hz，1H)，4.50(t，J＝5.6Hz，1H)，3.60-3.49(m，3H)，3.44-3.40(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.48(s，3H)，1.22(s，3H)。
步骤3：在氩气下和0℃下，向((3aR，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4，4-二基)二甲醇(2.5g，7.07mmol)在DCM(26mL)中的溶液中加入三乙胺(2.95mL，21.20mmol)和TBDPS-Cl(3.63mL，14.13mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/PE)纯化，得到为泡沫的((3aR，4S，6R，6aS)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：592(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.64(m，4H)，7.49-7.41(m，6H)，6.70(d，J＝3.6Hz，1H)，5.24-5.17(m，1H)，5.01(t，J＝6.8Hz，1H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(br s，1H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.70(d，J＝11.2Hz，1H)，3.62-3.58(m，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.47(s，3H)，1.22(s，3H)，1.05(s，9H)。该柱还提供为泡沫的((3aR，4R，6R，6aS)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-酰)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：592(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.80(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53-7.51(m，4H)，7.29-7.24(m，6H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.87(br s，1H)，4.77(t，J＝6.4Hz，1H)，4.44(d，J＝6.4Hz，1H)，3.62(d，J＝10.0Hz，1H)，3.51(d，J＝10.4Hz，1H)，3.46(d，J＝10.4Hz，1H)，3.38(d，J＝10.4Hz，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.13(s，3H)，1.00(s，3H)，0.81(s，9H)。
步骤4：在室温下在氩气中，向((3aR，4R，6R，6aS)-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(1.7g，2.87mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(3.01g，11.5mmol)、1H-咪唑(782mg，11.5mmol)和二碘(1.46g，5.74mmol)。然后将混合物在120℃下搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/PE)纯化，得到为油的7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：702(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(s，1H)，7.82-7.78(m，4H)，7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50-7.45(m，6H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，5.16-5.10(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.68(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96(d，J＝11.2Hz，1H)，3.75(t，J＝10.0Hz，2H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.40-2.23(m，1H)，1.33(s，3H)，1.27(s，3H)，1.09(s，9H)。
步骤5：在室温下在氩气中向7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.6g，2.28mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中加入苯酚钠(661mg，5.70mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/PE)直接纯化，得到为油的7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：760(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.78-7.72(m，6H)，7.51-7.47(m，10H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，5.09(t，J＝6.4Hz，1H)，4.61(d，J＝6.8Hz，1H)，3.85(d，J＝11.2Hz，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，2.56-2.54(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.24(s，3H)，1.19(s，3H)，1.03(s，9H)。
步骤6：在室温下在氮气中向7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(碘甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.6g，2.11mmol)在EtOAc(20mL)和乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入碳负载的二羟基钯(20wt％，1600mg，2.28mmol)。将该悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次，然后将混合物在1atm至2atm的H2中在25℃下搅拌30分钟。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到为油的7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：634(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.72-7.68(m，4H)，7.51-7.46(m，8H)，7.34-7.27(m，3H)，6.58(d，J＝2.7Hz，1H)，5.22-5.11(m，1H)，5.06(t，J＝4.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.1Hz，1H)，3.71(d，J＝7.8Hz，1H)，3.61(d，J＝7.8Hz，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，1.03(s，9H)。
步骤7：在室温下在氩气中，向7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2，6-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.1g，1.74mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(THF中1M)(3.47mL，3.47mmol)。将反应在45℃下搅拌过夜。完成后，减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/PE)纯化，得到为固体的((3aR，4S，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：396(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.34-7.26(m，3H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，5.24-5.18(m，1H)，5.02(t，J＝6.3Hz，1H)，4.57(t，J＝4.8Hz，1H)，4.49(d，J＝7.2Hz，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.47(s，3H)，1.23(s，3H)，1.16(s，3H)。
步骤8：在室温下在氩气中，向((3aR，4S，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(520mg，1.315mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(837mg，1.97mmol)。将反应在该温度下搅拌30分钟。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(1M，20mL)淬灭，并将混合物用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。然后将滤液减压浓缩，得到的粗品(3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛在下一步中直接使用。
步骤9：在氩气中在-60℃下向溴(甲基)三苯基磷烷(1.32g，3.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中加入正丁基锂(己烷中2.5M，1.37mL，3.42mmol)。将反应混合物温热至室温，并保持
30分钟。然后在氩气中于-40℃下将粗品(3aR，4R，6R，6aS)-2，2，4-三甲基-6-(4-苯氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(1.315mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加到上述溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时。在-40℃下用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机部分用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/PE)纯化，得到为固体的4-苯氧基-7-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2，6-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：392(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20-6.13(m，1H)，5.20-5.12(m，3H)，5.04(dd，J＝5.2，7.2Hz，1H)，4.50(d，J＝7.2Hz，1H)，2.39-2.32(m，2H)，1.47(s，3H)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)。
步骤10：在密封管中将4-苯氧基-7-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2，6-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(272mg，0.695mmol)溶解于1，4-二噁烷(15mL)，然后将混合物用浓NH3·H2O(28wt％，15mL)处理。将所得混合物在120℃下加热16小时。减压除去挥发物，并将残余物通过制备TLC(1∶1 PE∶EtOAc)纯化，得到为固体的7-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2，6-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：315(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97(br s，2H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)，6.18-6.11(m，1H)，5.17-5.08(m，2H)，5.08-5.04(m，1H)，4.98(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，4.47(d，J＝6.8Hz，1H)，2.33-2.20(m，2H)，1.45(s，3H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H)。
步骤11：在氩气中于室温下，向装有7-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2，6-三甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(174mg，0.553mmol)的20mL微波管中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(THF中0.5M，4.43mL，2.21mmol)。将反应混合物在60℃下加热1小时。完成后将混合物冷却至0℃。在0℃下向该混合物中加入磷酸钾(587mg，2.77mmol)在水(1.3mL)中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入Pd(dpPf)Cl2(41mg，0.055mmol)和7-溴-3-氟喹啉-2-胺(147mg，0.608mmol)在THF(4mL)中的溶液。将最终混合物在80℃下用微波辐照2小时。然后将反应混合物用水(20mL)稀释，并将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过Prep-TLC(20∶1 EtOAc∶MeOH)纯化，得到为固体的7-(2-((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氟喹啉-2-胺。MS：477(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.78(d，J＝11.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(br s，2H)，6.71(brs，2H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)，5.05-5.02(m，2H)，4.44(d，J＝4.0Hz，1H)，2.77-2.70(m，2H)，2.27-2.22(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.46(s，3H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)。
步骤12：将7-(2-((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-氟喹啉-2-胺(129.4mg，0.272mmol)在TFA(2.72mL)和水(2.72mL)中的溶液在40℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过质谱触发的HPLC(ACN/具有0.1％TFA改性剂的水)纯化，得到为油的TFA盐(1S，2R，3R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：437(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)6：8.36(s，1H)，8.10(d，J＝11.2Hz，2H)，7.79-7.64(m，2H)，7.44(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，5.11-5.03(m，1H)，5.02-4.79(m，1H)，4.65-4.53(m，1H)，3.66(d，J＝4.2Hz，1H)，2.80(td，J＝12.7，4.3Hz，1H)，2.67(td，J＝12.6，4.3Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.5，10.4Hz，1H)，1.88(td，J＝12.9，4.6Hz，1H)，1.67(td，J＝12.9，4.6Hz，1H)，1.60(dd，J＝13.5，8.9Hz，1H)，1.27(s，3H)。
实施例117
(1R，2S，3R，5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：将(1R，4S)-5-甲基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯(1g，4.48mmol)溶解在4M HCl/MeOH(10mL)中，将反应混合物加热回流并在该温度下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗制的(1S，4R)-4-氨基-2-甲基环戊-2-烯羧酸甲酯盐酸盐，其直接用于下一步。
步骤2：向(1S，4R)-4-氨基-2-甲基环戊-2-烯羧酸甲酯盐酸盐(859mg，4.48mmol)在5∶1 丙酮：H2O(12mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(753mg，8.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(1076mg，4.93mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用100mL水稀释，并用100mL EtOAc萃取。然后将有机相用100mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(3∶1 PE/EtOAc)，得到为油的(1S，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基环戊-2-烯羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.58-5.52(m，1H)，5.04(s，1H)，4.72(s，1H)，3.75(s，3H)，3.32-3.24(m，1H)，2.53(dt，J＝13.9，8.5Hz，1H)，1.90(dt，J＝13.9，3.2Hz，1H)，1.77(q，J＝1.3Hz，3H)，1.46(s，9H)
步骤3：在-78℃下向(1S，4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基环戊-2-烯羧酸甲酯(4.3g，16.84mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入在THF(38.7mL，38.7mmol，1M)中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，并且将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，在-78℃下逐滴加入碘甲烷(2.63g，18.53mmol)，并将得到的混合物在-20℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(120mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(20-25％EtOAc/PE)，得到为油的(1S，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-1，2-二甲基环戊-2-烯羧酸甲酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.49(p，J＝1.5Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.69(s，1H)，3.72(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.69(t，J＝1.5Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.31(s，3H)。
步骤4：在0℃下向(1S，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-1，2-二甲基环戊-2-烯羧酸甲酯(3.1g，11.5mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加硼氢化锂(THF中2M，11.5mL，23.02mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水(100mL)淬灭混合物，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(18-22％EtOAc/PE)，得到为固体的((1R，4S)-4-(羟甲基)-3，4-二甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.47(s，1H)，4.58(d，J＝8.7Hz，1H)，3.54(d，J＝10.5Hz，1H)，3.31(d，J＝10.5Hz，1H)，2.13(dd，J＝13.8，8.7Hz，1H)，1.76(dd，J＝13.8，3.0Hz，1H)，1.66(d，J＝1.5Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.00(s，3H)。
步骤5：在室温下向((1R，4S)-4-(羟甲基)-3，4-二甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.279mmol)在1：1tBuOH：H2O(6mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(534mg，4.56mmol)。然后将混合物冷却至0℃，并在0℃下加入在水中的4％氧化锇(VIII)(1.88g，0.296mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌16小时。用50mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并用50mL EtOAc萃取。有机层用50mL水和50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(1∶1 PE/EtOAc)纯化，得到为固体的((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟甲基)-3，4-二甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯。然后，将((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟甲基)-3，4-二甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.93mmol)溶解于MeOH中的HCl(4M，10mL)中，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到粗产物，将其直接用于下一步。然后，在室温下向(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(402mg，1.9mmol)在i-PrOH(6mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(0.664mL，3.80mmol)和4，6-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶(554mg，2.09mmol)。将反应混合物加热至100℃，并在该温度下搅拌8小时。然后在减压下除去溶剂，并将所得的粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc洗脱)，得到为油的(1R，2S，3R，5R)-3-((6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟甲基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：404(M+1)。
步骤6：在室温下向(1R，2S，3R，5R)-3-((6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟甲基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇(230mg，0.569mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中加入HCl的水溶液(4M，0.285mL，1.139mmol)。将所得混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌15分钟。将反应混合物用20mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到为固体的(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：312(M+1)。
步骤7：在0℃下向(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇(540mg，1.73mmol)在丙酮(15mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯磺酸(30mg，0.173mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.80gg，17.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(54％EtOAc/PE)纯化，得到为油的((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。MS：352(M+1)。
步骤8：在-78℃下向草酰氯(0.30mL，3.41mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(0.484mL，6.82mmol)，并将得到的混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后滴加((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(400mg，1.137mmol)在DCM(3mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。然后，在-78℃下加入TEA(1.585mL，11.37mmol)，并将反应混合物加热至室温，并在该温度下搅拌1小时。然后加入100mL饱和氯化铵水溶液，并将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗制的(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛，直接用于下一步。
步骤9：在-20℃下向搅拌的甲基三苯基溴化磷(1.14g，3.18mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基锂(己烷中2.5M，0.455mL，1.14mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后，在-20℃下滴加(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(398mg，1.14mmol)在THF(3mL)中的溶液。然后将所得混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物用100mL的EtOAc稀释，并用100mL的水和100mL的盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(3∶1 PE/EtOAc)纯化，得到为油的4-氯-7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：348(M+1)。
步骤10：向含有4-氯-7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(250mg，0.719mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液的25mL密封管中加入28wt％NH3的H2O溶液(25mL)。将所得混合物加热至90℃并搅拌16小时。减压除去溶剂，得到粗制的7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，直接用于下一步。
步骤11：在氩气气氛中于室温下向10mL圆底烧瓶中装入7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2，6，6a-四甲基-6-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.213mmol)和9-BBN(THF中0.5M，2.13ml，1.07mmol)。将所得混合物加热至50℃并搅拌1小时。在0℃下向该粗反应混合物中加入磷酸三钾(226mg，1.07mmol)在水(0.2mL)中的溶液，并将得到的混合物加热至50℃并搅拌0.5小时。然后，在室温下加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(110mg，0.234mmol)在THF(0.2mL)中的溶液和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15.59mg，0.021mmol)，将得到的混合物加热至50℃并搅拌1小时。将混合物用30mL EtOAc稀释，并用30mL水和30mL盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC纯化(10％MeOH/DCM)，得到为固体的7-(2-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：671/673(M+1/M+3)。
步骤12：在氩气气氛中于室温下在10mL圆底烧瓶中装入7-(2-((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a，4-四甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(80mg，0.119mmol)和TFA(2mL)。然后将所得混合物加热至50℃并搅拌40分钟。减压除去溶剂。通过反相柱色谱法(5mM ACN/水)纯化，得到为固体的(1R，2S，3R)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，5-二甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：511/513(M+1/M+3)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.89(br s，2H)，6.54-6.53(m，3H)，4.90(d，J＝6.9Hz，1H)，4.81(q，J＝9.0 Hz，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.09(s，1H)，2.68-2.65(m，2H)，2.08-1.90(m，3H)，1.66-1.63(m，1H)，1.09(s，6H)。
实施例118
(1R，2S，3S，4R)-1-(2-(2-氨基-2-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊烷-，2，3-三醇
步骤1：在氩气气氛中于0℃下向(1R，4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(5.68g，40.0mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9.20g，59.9mmol)和三苯基膦(36.7g，140mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(20.20g，100mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-80％EtOAc/PE)，得到为固体的(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基乙酸酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32-6.19(m，2H)，6.09(ddt，J＝7.4，4.9，1.9Hz，1H)，6.03-5.92(m，1H)，2.53-2.32(m，2H)，2.05(s，3H)。
步骤2：向(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基乙酸酯(8.6g，31.0mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中氨水在MeOH(200mL，7M，1400mmol)中的溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将该溶液减压浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％MeOH/DCM)，得到为固体的(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯醇。MS：236(M+1)。
步骤3：在氩气气氛中于0℃下，向(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯醇(350mg，1.49mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(945mg，2.23mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，并用DCM(100mL)稀释。然后将混合物溶液通过Celite过滤。减压浓缩滤液，并将所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20-35％EtOAc/PE)，得到为固体的(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯酮。MS：234(M+1)。
步骤4：在0℃下向(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯酮(870mg，3.72mmol)在DCM(3mL)和吡啶(3mL)中的搅拌溶液中加入二碘(1.60g，6.33mmol)在DCM(3mL)和吡啶(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后，将DCM(30mL)和硫代硫酸钠溶液(60mL，1M)加入到该溶液中，并将有机层在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(0-80％EtOAc/PE)纯化所得残余物，得到为固体的(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-碘环戊-2-烯酮。MS：360(M+1)。
步骤5：向(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-碘环戊-2-烯酮(2.9g，8.07mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I)(0.614g，3.23mmol)、三苯基胂(0.99g，3.23mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(1.24g，3.23mmol))和四甲基锡烷(14.4g，81mmol)。然后将得到的混合物在80℃下在氩气气氛下搅拌2小时。冷却混合物，并通过硅胶柱色谱法纯化(0-70％EtOAc/PE)。然后将分离的物质溶解在DCM(100mL)中，并用水(60mL×4)洗涤。减压浓缩有机层，并将所得残余物用30：1PE/EtOAc(40mL)洗涤，然后过滤，得到为固体的(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-2-烯酮。MS：248(M+1)。
步骤6：在氩气气氛中于室温(15℃)下向(R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-2-烯酮(900mg，3.63mmol)和NMO(851mg，7.27mmol)在THF(90mL)、水(9.0mL)和丙酮(9.0mL)中的混合物中滴加氧化锇(VIII)在H2O(9.25mL，4wt％，3.63mmol)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在氩气下用饱和硫代硫酸钠(60mL)淬灭，并在0℃下搅拌20分钟。然后将所得混合物用EtOAc/H2O(600mL/200mL)稀释。分离有机层，并用水(200mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/PE)，得到为固体的(2S，3S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基-2-甲基环戊酮。MS：282(M+1)。
步骤7：在氩气下于室温下向(2S，3S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基-2-甲基环戊酮(500mg，1.78mmol)和4-甲基苯磺酸(61.1mg，0.355mmol)在无水丙酮(25mL)中的混合物中滴加2，2-二甲氧基丙烷(2.77g，26.6mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌15小时。然后在0℃下用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应。将得到的混合物用EtOAc/H2O(200mL/30mL)稀释，分离有机层，用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-25％EtOAc/PE)，得到为固体的(3aS，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4(5H)-酮。MS：322(M+1)。
步骤8：在氩气下在室温下将氯化铈(III)(2.45g，9.95mmol)悬浮在THF(15mL)中，并搅拌0.5小时。向第二个火焰干燥的圆底烧瓶中加入乙炔基三甲基硅烷(977mg，9.95mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将TMS-乙炔溶液和装有CeCl3的烧瓶均冷却至-78℃。通过注射器向TMS-乙炔化物溶液中滴加正丁基锂(3.98mL，己烷中2.5M，9.95mmol)。将两种混合物搅拌20分钟，然后经由套管将TMS-乙炔化物溶液转移至快速搅拌的CeCl3悬浮液中。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将(3aS，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4(5H)-酮(400mg，1.243mmol)溶解在无水THF(15mL)中，冷却至-78℃，然后通过套管将其转移至含有乙炔铈盐的烧瓶中。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。在0℃下用饱和氯化铵(40mL)淬灭反应，并用EtOAc/H2O(200mL/80mL)稀释。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(0-18％EtOAc/PE)，得到为固体的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇。MS：420(M+1)。
步骤9：在氩气下向冷却至0℃的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(220mg，0.524mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1.05mL，THF中1M，1.048mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，在减压下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/PE)，得到为固体的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇。MS：348(M+1)。
步骤10：在-70℃下将(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(170mg，0.489mmol)溶解于NH3(15mL，在iPrOH中20％)。将反应在密封管中在90℃下搅拌15小时。然后，在减压下除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-8％MeOH/DCM)，得到为固体的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇。MS：329(M+1)。
步骤11：在氢气气氛下将(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(150mg，0.457mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液使用Lindlar催化剂(22.5mg，10.57μmol)还原。将反应混合物在30℃下搅拌2.5小时。然后将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液在减压下浓缩。所得残余物通过手性HPLC纯化(具有8mM NH3-MeOH改性剂的EtOH/己烷)，得到为油的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基-4-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇。MS：331(M+1)。
步骤12：在氩气气氛下，在室温下将(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，3a-三甲基-4-乙烯基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(70mg，0.212mmol)溶解于9-BBN溶液(2.12mL，THF中0.5M，1.06mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃，并加入K3PO4(183mg，1.059mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，将3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(99mg，0.212mmol)和Pd(dppf)Cl2(26.0mg，0.032mmol)在无水THF(2.5mL)中溶液加入到混合物中。将所得混合物在70℃下用微波辐射辐照2小时。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物溶于EtOAc(100mL)中，然后用H2O(30mL)和盐水(2×30mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。所得粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(0-3％MeOH/DCM)，得到为固体的(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇。MS：673/675(M+1/M+3)。
步骤13：在氩气气氛下，在室温下将(3aS，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-(2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙基)-2，2，3a-三甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(100mg，0.148mmol)溶解于TFA(3.0mL，38.9mmol)中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。然后将混合物在减压下蒸发。将所得残余物与甲苯(3×90mL)共蒸发。然后通过反相柱色谱法(ACN/水)纯化该残余物。产物通过反相HPLC(具有10mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)进一步纯化，得到为固体的(1R，2S，3S，4R)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊烷-1，2，3-三醇。MS：513/515(M+1/M+3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+10％D2O)δ8.66(s，1H)，8.36(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.06(dd，J＝9.6，18.4Hz，1H)，4.06(d，J＝8.8Hz，1H)，2.96-2.77(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.38(s，3H)。
实施例119
(1S，2R，3aR，4S，6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1，6a(1H)-二醇2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：向具有(3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-5H-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(141.4mg，0.404mmol)的烘干氩气吹扫的小瓶中加入3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(379mg，0.808mmol)、1，10-菲咯啉(29.1mg，0.162mmol)、碘化亚铜(15.40mg，0.081mmol)和碳酸铯(395mg，1.213mmol)。将固体溶解在二甲苯(4mL)中，并将反应在氩气下加热至140℃保持18小时。然后将反应缓慢冷却至室温。将反应物通过Celite过滤，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(20-35-80％EtOAc/己烷)，得到为固体的3-溴-7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-3aH-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：690/692(M+1/M+3)。
步骤2：向具有3-溴-7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-3aH-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(37.4mg，0.054mmol)的小瓶中加入氨(3.5mL，24.50mmol，MeOH中7N)。将反应在140℃的微波中加热5小时。然后将反应物减压浓缩，得到的粗制的7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-3aH-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺直接进行下一步。
步骤3：向含有粗制的7-(((3aS，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢-3aH-戊搭烯并[1，6a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(25mg，0.037mmol)的小瓶中加入DCM(0.5mL)，然后加入TFA(0.4mL，5.19mmol)。将反应在40℃下搅拌75分钟。然后，加入水(0.1mL)以及更多的DCM(0.1mL)，并将反应在40℃下总共搅拌2.5小时。然后，添加更多的DCM(0.2mL)，更多的TFA(0.3mL)和更多的水(0.1mL)，并将反应在40℃下搅拌共2小时。最后，加入苯甲醚(100μl，0.915mmol)，并将反应在40℃下搅拌1小时。将反应物减压浓缩，溶于DMSO中，过滤，并进行质谱触发的反相HPLC(具有0.1％TFA改性剂的MeCN/水)，得到TFA盐为固体的(1S，2R，3aR，4S，6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)八氢戊搭烯-1，6a-二醇。MS：511/513(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，4.96-4.89(m，1H)，4.56(d，J＝4.2Hz，1H)，4.05(d，J＝10.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)。
实施例120
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氨基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(200mg，0.604mmol)和三苯基膦(317mg，1.21mmol)在甲苯(2.5mL)中的混合物中加入异吲哚啉-1，3-二酮(178mg，1.21mmol)。然后，将混合物冷却至0℃，并滴加DIAD(0.235mL，1.21mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过Prep-TLC(1∶1 EtOAc∶PE)纯化，得到为固体的2-((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮。MS：461(M+1)。
步骤2：向2-((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮(220mg，0.478mmol)在MeOH(1.5mL)中的搅拌溶液中加入水合肼(598mg，9.56mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的固体悬浮在DCM(30mL)中。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到为油的(3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-胺。MS：331(M+1)。
步骤3：向(3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-胺(40mg，0.097mmol)和7-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-3-氟喹啉-2-胺(41.7mg，0.107mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入Xantphos Pd G3(4.59mg，4.84μmol)和2-甲基丙烷-2-油酸钠(27.9mg，0.291mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过Prep-TLC(2∶1 EtOAc∶PE)纯化，得到为固体的N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N7-((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-氟喹啉-2，7-二胺。MS：641(M+1)。
步骤4：将N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N7-((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-氟喹啉-2，7-二胺(58mg，0.091mmol)溶解于TFA(2mL，26.0mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下与甲苯(2×5mL)共蒸发。所得残余物通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化。通过Prep-TLC(10∶1 DCM/MeOH)进一步纯化产物，然后进行反相柱色谱纯化(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氨基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：451(M+1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝12.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.42-6.36(m，3H)，6.8(d，J＝4.5Hz，1H)，6.11(d，J＝8.1Hz，1H)，5.38(d，J＝7.2Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.42(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.55-3.53(m，1H)，2.69(s，3H)，2.50-2.49(m，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)。
实施例121
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在0℃下向(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.788g，6.45mmol)在THF(31mL)中的溶液中滴加硼烷-THF络合物(6.45mL，THF中1M，6.45mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟。在0℃下同时滴加2-甲基环戊-2-烯酮(3.1g，32.2mmol)在THF(25mL)中的溶液和硼烷-THF络合物(22.57mL，THF中1M，22.57mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌1.5小时。通过在0℃下添加180mL水将反应混合物小心地淬灭。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用DCM(200mL)萃取。将有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到为油的(R)-2-甲基环戊-2-烯醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：在氩气气氛中于0℃下向(R)-2-甲基环戊-2-烯醇(1g，10.19mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(1.867g，15.28mmol)和三乙胺(1.562mL，11.21mmol)。然后，缓慢加入乙酸酐(2.08g，20.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(50mL)淬灭，并用DCM(60mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％EtOAc/PE)，得到为油的(R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸酯。然后，在-78℃下3分钟将(R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(700mg，4.99mmol)在THF(8mL)中的溶液加入到二异丙基氨基锂(3.99mL，在THF/庚烷中2M，7.99mmol)。然后加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.43g，9.49mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌20分钟。将反应混合物温热至室温，并再搅拌2小时。然后将溶液加热回流过夜，冷却至0℃，并用浓HCl(2mL)处理。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在***(40mL)和水(20mL)之间分配。水层用二***(30mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。然后将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/PE)，得到为油的(R)-2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，5.36-5.34(m，1H)，5.26(s，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.30-1.91(m，3H)，1.64(s，3H)，1.51-1.46(m，1H)。
步骤3：向(R)-2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)乙酸(10g，71.3mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液中加入四氧钨(X)氢化物(1.78g，7.13mmol)和过氧化氢(18.2mL，水中30％，178mmol)。将得到的悬浮液在80℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物冷却至0℃，然后将其用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc(200mL)稀释。分离有机相，并用EtOAc(4×100mL)萃取水层。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-60％EtOAc/PE)，得到为油的(3aR，6S，6aS)-6-羟基-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.09(d，J＝4.4Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.03-2.87(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.29-2.29(m，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.59-1.48(m，1H)，1.40-1.23(m，4H)。
步骤4：在氩气气氛中于0℃下，向(3aR，6S，6aS)-6-羟基-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(6g，38.4mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入1H-咪唑(7.85g，115mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(12.7g，46.1mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-15％EtOAc/PE)，得到为油的(3aR，6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。MS：395(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.60(m，4H)，7.56-7.37(m，6H)，4.11(t，J＝5.6Hz，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.28-2.23(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)，1.46-1.39(m，4H)，1.32-1.19(m，1H)，1.04(s，9H)。
步骤5：在-78℃下向(3aR，6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(13g，32.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(17.9g，165mmol)。在5分钟内滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(49.4mL，THF中1M，49.4mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。将次氯硒酸苯基酯(7.57g，39.5mmol)在THF(15mL)中的溶液添加到该反应混合物中，并将该混合物在-78℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到为油的粗制的(3R，3aS，6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基-3-(苯基硒基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮，直接用于下一步。
步骤6：在室温下向粗制的(3R，3aS，6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基-3-(苯基硒基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(18.08g，32.9mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入过氧化氢(18.7g，水中30％，165mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(1-20％EtOAc/PE)，得到为油的(6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基-4，5，6，6a-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。MS：410(M+NH4)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.59(m，4H)，7.52-7.39(m，6H)，5.82-5.81(m，1H)，3.85(t，J＝8.8Hz，1H)，2.86-2.67(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.52(s，3H)，1.05(s，9H)。
步骤7：将(6S，6aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基-4，5，6，6a-四氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(8g，20.4mmol)在MeCN(20mL)中的溶液悬浮在2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸(7.83g，40.8mmol)在水(15mL)中的溶液中。然后，加入二水合锇酸钾(VI)(0.375g，1.02mmol)，然后加入4-甲基吗啉N-氧化物(4.77mL，在水中50wt％，22.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后向反应混合物中加入水(100mL)，并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-50％EtOAc/PE)，得到为油的(3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3，3a-二羟基-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。MS：444(M+NH4).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.61(m，4H)，7.52-7.41(m，6H)，5.99(d，J＝7.2Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.23(t，J＝7.5Hz，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.35(s，3H)，1.05(s，9H)。
步骤8：在室温下在氩气气氛下，向(3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3，3a-二羟基-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(7g，16.4mmol)和氯双(环辛烯)铱(I)二聚体(0.147g，0.164mmol)在DCM(13mL)中的搅拌溶液中滴加二乙基硅烷(2.17g，24.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将固体四丁基氟化铵三水合物(5.18g，16.4mmol)加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-50％EtOAc/PE)，得到为油的(3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：446(M+NH4)。
步骤9：在0℃下在氩气气氛下，向(3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(5.5g，12.8mmol)在干燥MeCN(260mL)中的搅拌溶液中加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(4.86g，19.3mmol)，然后在0℃下加入三丁基膦(5.13mL，20.5mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌约1小时。另外，在室温下在氩气气氛下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.74g，24.4mmol)在无水MeCN(25mL)中的搅拌溶液中加入DBU(3.48mL，23.1mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过注射器将该溶液转移至最初含有三醇的反应混合物中，并将所得反应在35℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：564(M+1)。
步骤10：在室温下在氩气下向(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(4g，7.0 9mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.122g，0.709mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(7.38g，70.9mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/PE)，得到为固体的7-((3aR，4R，5aR，6S，8aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：604(M+1)。
步骤11：在氩气气氛下在0℃下向7-((3aR，4R，5aR，6S，8aS)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.8g，6.29mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(12.6mL，THF中1M，12.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，并在减压下浓缩。所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)。产物通过PrepSFC(CHIRALPAK IF，CO2中在MeOH中40％8mM NH3)进一步纯化，得到为固体的(3aR，4R，5aR，6S，8aS)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：366(M+1)。
步骤12：在0℃下将Dess-Martin高碘烷(696mg，1.640mmol)分批加入到(3aR，4R，5aR，6S，8aS)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(400mg，1.093mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-30％EtOAc/PE)，得到为固体的(3aR，4R，5aS，8aS)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-6(5aH)-酮。MS：364(M+1)。
步骤13：在0℃下在氩气下，向Nysted试剂(4.51g，THF中20％，1.98mmol)在无水THF(20mL)中的混合物中滴加TiCl4(1.98mL，DCM中1M，1.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。然后，在0℃下加入(3aR，4R，5aS，8aS)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基四氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮(360mg，0.990mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后在0℃下用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭反应。将得到的混合物在室温下用EtOAc(100mL)稀释并萃取，然后将水层用EtOAc(100mL×2)再萃取。合并的有机层用H2O(80mL)和盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(1-20％EtOAc/PE)，得到为固体的4-氯-7-((3aR，4R，5aR，8aS)-2，2，5a-三甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：362(M+1)。
步骤14：在室温下向4-氯-7-((3aR，4R，5aR，8aS)-2，2，5a-三甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(240mg，0.663mmol)在1，4-二恶烷(8mL)中的混合物中加入氨水合物(8mL，28wt％，0.663mmol)。然后将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌15小时。减压除去溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1-10％MeOH/DCM)，得到为固体的7-((3aR，4R，5aR，8aS)-2，2，5a-三甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：343(M+1)。
步骤15：将7-((3aR，4R，5aR，8aS)-2，2，5a-三甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.584mmol)与THF(3mL)共蒸发3次。然后，在室温下在氩气下加入9-BBN溶液(5.84mL，THF中0.5M，2.92mmol)。将反应溶液在60℃下搅拌1小时。在0℃在氩气下滴加磷酸钾(620mg，2.92mmol)在水(2.9mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌0.5小时。然后，在室温下加入7-溴-3-氟喹啉-2-胺(148mg，0.613mmol)在THF(2.9mL)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(42.7mg，0.058mmol)中的溶液。将反应物在80℃下用微波辐射辐照2.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层在减压下浓缩，所得残余物通过反相HPLC纯化具有5mM NH4HCO3改性剂的(ACN/水)，得到为固体的7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aS)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺。MS：505(M+1)。
步骤16：向含有7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aS)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，5a-三甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-氟喹啉-2-胺(130mg，0.258mmol)在DCM(5mL)中的溶液的40mL小瓶中加入水(1.2mL)，然后加入TFA(4mL，51.9mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO/NH4OH的混合物中，过滤，并进行质谱触发的反相HPLC(具有0.1％NH4OH改性剂的ACN/水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：465(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.74(d，J＝11.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.69-6.63(m，3H)，5.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.34(d，J＝7.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.15(t，J＝7.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，2.57-2.51(m，1H)，1.89(dd，J＝11.7，5.5Hz，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.52-1.40(m，2H)，1.17(s，3H)。
实施例122
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气气氛下于0℃下向(3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(123mg，0.544mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中的滴加9-BBN溶液(5.44mL，在THF中0.5M，2.72mmol)。然后将反应混合物在52℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。在氩气下于0℃下向该反应混合物中滴加磷酸三钾(576mg，2.71mmol)在水(0.2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌0.5小时。在室温下加入7-溴-3-氯喹啉-2-胺(140mg，0.543mmol)在THF(0.3mL)中的溶液和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(44.3mg，0.054mmol)。将反应混合物在70℃下用微波辐射辐照2小时。然后将反应冷却至室温，用水(15mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物通过prep-TLC纯化(用20％EtOAc/PE洗脱)，得到为固体的3-氯-7-(((3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺。MS：405(M+1)。
步骤2：在室温下向3-氯-7-(((3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺(100mg，0.247mmol)在水(6mL)和乙腈(9mL)中的溶液中加入浓HCl(0.5mL，6.00mmol)。将该溶液在90℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至0℃，然后分批加入碳酸氢钠(500mg)。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到的固体的(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：351(M+1)。
步骤3：在0℃下在氩气下向(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(60mg，0.171mmol)在无水MeCN(1mL)中的搅拌溶液中加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(64.7mg，0.257mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液。然后在0℃下滴加三丁基膦(0.068mL，0.274mmol)在MeCN(0.5mL)溶液。将所得溶液在30℃下搅拌
1小时。另外，在室温下向4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(43.3mg，0.325mmol)在干燥DMF(1mL)中的搅拌的溶液中加入NaH(12.31mg，在矿物油中60％，0.308mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后将悬浮液通过注射器转移至最初含有三醇的溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。用水(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相柱色谱法纯化(具有10mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：466(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，6.64(br s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.31(d，J＝6.8Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.69(s，3H)，2.65-2.60(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)，1.58-1.51(m，1H)。
实施例123
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气下于0℃下向(3aR，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃饼干[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯(245mg，1.08mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液中滴加9-BBN溶液(8.66mL，在THF中0.5M，4.33mmol)。将反应溶液在55℃下搅拌1小时。在0℃在氩气下向该反应溶液中添加K3PO4(1.15g，5.40mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌0.5小时。然后，在室温下加入7-溴-3-氟喹啉-2-胺(273mg，1.13mmol)在THF(2mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2(119mg，0.162mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌1.5小时。然后将反应物减压浓缩，并将残余物通过制备型TLC(2∶1 EtOAc/PE)纯化，得到为固体的3-氟-7-(((3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺。MS：389(M+1)。
步骤2：将3-氟-7-(((3aR，4S，5aR，8aR)-4-甲氧基-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺(300mg，0.772mmol)在0.4M HCl于MeCN/H2O(3∶2)的溶液(6mL，2.400mmol)中的溶液在90℃搅拌1小时。然后将反应溶液冷却至0℃，并用饱和Na2CO3水溶液(60mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇。MS：335(M+1)。
步骤3：在室温下向(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(0.067g，0.2mmol)在无水MeCN(3mL)中的溶液中加入三丁基膦(0.077g，0.38mmol)，然后加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.091g，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。另外，在0℃下向4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.053g，0.400mmol)在干燥DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.024g，在矿物油中60％，0.600mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将悬浮液通过注射器转移至最初含有三醇的溶液中。将所得反应在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将得到的残余物通过制备型TLC(1：1DCM/MeOH)纯化。产物通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：450(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.87(d，J＝4.0Hz，1H)，7.74(d，J＝11.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66(br s，2H)，6.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.01(d，J＝6.0Hz，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.69(s，3H)，2.67-2.59(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.58-1.53(m，1H)。
实施例124
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向(3R，3aS，6aR)-6-(((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(0.100g，0.3mmol)在干燥MeCN(4.5mL)中的搅拌溶液中加入三丁基膦(0.115g，0.57mmol)，然后再加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.136g，0.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。另外，在0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.092g，0.60mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(0.036g，矿物油中60％，0.90mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将悬浮液通过注射器转移至最初含有三醇的溶液中。将所得反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(40mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，所得残余物通过制备型TLC(1：1PE/EtOAc)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-(基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：470(M+1)。
步骤2：在室温下在密封管中向(2R，3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-(基)甲基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(70mg，0.149mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物中加入氨水合物(8mL，28％，0.050mmol)。然后将反应混合物在95℃加热16小时。将反应物减压浓缩，并将残余物通过制备型TLC(10∶1DCM/MeOH)纯化。产物通过反相柱色谱法(具有5mMNH4HCO3改性剂的ACN/水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：451(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.74(d，J＝12.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.09-7.05(m，3H)，6.68-6.66(m，3H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.25-5.20(m，1H)，5.07-5.05(m，1H)，4.13(d，J＝8.0Hz，1H)，3.95(d，J＝5.6Hz，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.29-2.13(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.74-1.68(m，2H)，1.57-1.49(m，1H)。
实施例125
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气中于室温下向微波管中加入(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(40mg，0.078mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷(19.6mg，0.156mmol)、PdCl2(dppf)(14.4mg，0.020mmol)、K2CO3的水溶液(0.96mL，2M，1.92mmol)和DMF(2mL)。将反应混合物在130℃下用微波辐射辐照1小时。然后将反应冷却至室温，并在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化得到的残余物。产物通过Prep-HPLC(具有10mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：447(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)68.10(s，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.25(s，1H)，7.06(br s，2H)，7.00(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.68(d，J＝4.0Hz，1H)，6.16(br s，2H)，5.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.25(d，J＝7.2Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.14(t，J＝7.6Hz，1H)，3.97(d，J＝5.6Hz，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.28-2.22(m，1H)，2.19(s，3H)，1.95(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.56-1.51(m，1H)。
实施例126
(1S，2R，3S，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2，3-二氢-1H-
吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇
步骤1：在氮气气氛下向7-((3a′R，4′R，6′R，6a′S)-4′-甲基-4′-乙烯基四氢-4′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(223mg，0.63mmol)在THF(1mL)中的溶液加入9-BBN溶液(3.16mL，THF中0.5M，1.58mmol)，将混合物加热至50℃数小时，然后冷却至室温，并用K3PO4(～3mL，水中2M)。将混合物搅拌15分钟，并将有机层与水层分离。在氮气气氛下向RuPhos-Pd-G3(12.4mg，0.015mmol)和7-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-1-羧酸叔丁酯(56.9mg，0.16mmol)的混合物中加入THF(0.4mL)。接下来，同时注射上述7-((3a′R，4′S，6′R，6a′S)-4′-(2-((1R，5R)-9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)-4′-甲基四氢-3a′H-螺[环己烷-1，2′-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯]-6′-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺溶液(1.39mL，0.15mmol)的有机层的三分之一和K3PO4(0.37mL，水中2M，0.74mmol)。将硼烷溶液小瓶的另外的漂洗液加入到具有THF(0.3mL)的反应小瓶中。将所得混合物加热至50℃过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM和水稀释。分离有机层和水层。合并的有机层在减压下浓缩。将残余物重新溶解于THF(0.5mL)、水(0.5mL，27.8mmol)和TFA(0.5mL，6.5mmol)中，并将得到的混合物加热至50℃数小时，然后冷却到室温，并减压浓缩。残余物通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％NH4OH改性剂的MeCN/H2O)纯化，得到为固体的(1S，2R，3S，5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1，2-二醇。MS：445(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.13(s，1H)，7.09-6.98(m，1H)，6.92(s，2H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H)，4.93-4.83(m，2H)，4.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.40(q，J＝6.2Hz，1H)，3.78(t，J＝5.8Hz，1H)，3.57(t，J＝7.8Hz，2H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(td，J＝12.9，5.8Hz，1H)，2.62(td，J＝13.3，12.9，5.7Hz，1H)，1.88(dd，J＝12.8，8.8Hz，1H)，1.84-1.70(m，3H)，1.11(s，3H)。
实施例127
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2-氨基-4-甲基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向烘干、氩气冷却的装有溶解于干燥MeCN(3mL)中的(3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(70mg，0.177mmol)的2-5mL微波瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(67.0mg，0.266mmol)，然后加入三正丁基膦(70.8μl，0.283mmol)。将混合物搅拌1小时。在另一烘干、氩气冷却的装有溶解于无水乙腈(1mL)的(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯(93mg，0.266mmol)的小瓶中加入DBU(53.4μl，0.354mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将该悬浮液通过注射器转移至上述最初包含三醇的上述混合物中。在室温下30分钟后，将反应加热至40℃约4小时。然后将混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc：己烷)，得到为固体的(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3)-溴喹啉-7-基)甲基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯。MS：725/727(M+1/M+3)。
步骤2：向(7-{(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-[(2-氨基-3)-溴喹啉-7-基)甲基]-3，3a-二羟基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基}-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)酰亚氨基二碳酸二叔丁酯(39.8mg，0.055mmol)在DCM(1.10mL)中的溶液中加入TFA(20当量)，并将该反应在室温下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，并将残余物通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％NH4OH的MeCN：H2O梯度液)纯化，得到为固体的2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：525/527(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝3.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.51(d，J＝3.8Hz，1H)，6.18(s，2H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.27(d，J＝6.9Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.91(d，J＝5.7Hz，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.28-2.21(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.72-1.67(m，2H)，1.57-1.49(m，1H)。
实施例128
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在氩气下于0℃下向(3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(3.4g，12.8mmol)在无水MeCN(170mL)中的搅拌溶液中滴加三丁基膦(5.10mL，20.4mmol)在MeCN(70mL)中的溶液。随后在氩气下于0℃下滴加(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(4.83g，19.2mmol)在MeCN(70mL)中的溶液。将得到的混合物在40℃下搅拌30分钟。另外，在氩气中于0℃下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.67g，23.88mmol)在无水MeCN(35mL)中的搅拌溶液中滴加DBU(3.62mL，24.01mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌1小时。然后，在1分钟内通过注射器将该溶液转移至最初含有三醇的溶液中。将所得反应在39℃下搅拌2小时。将反应用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，并用盐水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC纯化(具有0.05％NH4HCO3的ACN/水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：402(M+1)。
步骤2：在氩气下与室温下向(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(8.6g，15.2mmol，71wt％)在2，2-二甲氧基丙烷(100mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.262g，1.52mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。然后将反应冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/PE)，得到为油的7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：442(M+1)。
步骤3：在室温下向7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯[2，3]呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5g，10.75mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中加入氢氧化铵(120mL，28％，872mmol)。将混合物紧密密封，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS：423(M+1)。
步骤4：在氩气中于室温下向7-((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(339mg，0.722mmol)在MeOH(40mL)中的混合物中加入氢氧化钯/碳(1.78g，20％，水中50％，2.53mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将反应在室温下在2个大气压的H，下搅拌2小时。将混合物通过Celite垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到为固体的(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇。MS：333(M+1)。
步骤5：在氩气中于0℃下下向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(170mg，0.512mmol)在DCM(5mL)和吡啶(0.5mL)中的搅拌混合物中加入三氟甲磺酸酐(188mg，0.665mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。所得残余物通过Prep-TLC(1∶1 PE∶EtOAc)纯化，得到为固体的(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基三氟甲磺酸酯。MS：465(M+1)。
步骤6：在氩气中于25℃下向(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基三氟甲磺酸酯(90mg，0.194mmol)和2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-醇(44.8mg，0.213mmol)在NMP(0.5mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(95mg，0.291mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物通过反相柱色谱法纯化(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)，得到为固体的7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺。MS：525(M+1)。
步骤7：在25℃下向装有7-(((3aR，4R，5aR，6S，8aR)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(50mg，0.095mmol)的小瓶中TFA(1mL)和水(1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：485(M+1)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10-8.09(m，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.86-6.63(m，2H)，6.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H)，4.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.30(s，1H)，2.53-2.43(m，1H)，2.26-2.16(m，3H)。
实施例129
(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：向装有(3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯烯-6-醇(50mg，0.15mmol)、3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-碘喹啉-2-胺(113mg，0.23mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(26.8mg，0.181mmol)、碘化铜(2.87mg，0.015mmol)、磷酸三钾(128mg，0.60mmol)甲苯(754μl)的小瓶中加入甲苯(754μl)，并将反应加热至120℃过夜。将反应物过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-100％EtOAc/CH2Cl2)，得到为固体的3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺。MS：702/704(M+1/M+3)。
步骤2：向3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(((3aR，4R，5aR，6R，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)氧基)喹啉-2-胺(64mg，0.091mmol)在CH2Cl2(911μl)中的溶液中加入TFA(1.40mL，18.2mmol)和1滴水。将反应混合物加热至50℃持续4小时。将该溶液减压浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化(具有0.1％TFA改性剂的MeCN/水)，得到为固体的(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：512/514(M+1/M+3)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.24(s，1H)，7.78(d，J＝3.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.77(d，J＝3.7Hz，1H)，6.54(s，2H)，6.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(d，J＝7.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.84(dt，J＝8.8，5.8Hz，1H)，4.41(d，J＝5.3Hz，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.25(d，J＝4.1Hz，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.73-1.64(m，1H)。
实施例130
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-5-氟-7H-
吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：向2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(43.2mg，0.252mmol)在THF(8.39mL)中的搅拌的浆液中加入吡啶(20.4μl，0.252mmol)、DIAD(103μl，0.529mmol)和三正丁基膦(126μl，0.503mmol)。向混合物中一起加入(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-2，3，3a-三醇(100mg，0.252mmol)。将混合物搅拌2小时。将混合物用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-20％MeOH/DCM)，得到(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：550/552(M+1/M+3)。
步骤2：将(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(55.1mg，0.1mmol)在1，4-二恶烷(1mL)和氢氧化铵(1mL，7.19mmol)中的混合物在微波下辐照至100℃保持2小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-15％MeOH/DCM)。产物通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％TFA改性剂的MeCN/水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：531/533(M+1/M+3)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25-6.72(m，5H)，5.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63(d，J＝5.0 Hz，1H)，4.23(d，J＝8.5Hz，2H)，4.03(s，2H)，2.13-1.90(m，3H)。
实施例131
(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在N2下向氯(1，5-环辛二烯)铱(I)二聚体(18.10mg，0.035mmol)和DPPE(28.0mg，0.070mmol)在CH2Cl2(3.01mL)中的混合物中加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(281μl，1.76mmol)。将该混合物脱气并用N2回填三遍。在25℃下搅拌20分钟后，在N2下将7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-亚甲基六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(230mg，0.703mmol)在CH2Cl2(3.01mL)中的溶液加入混合物中。将混合物脱气并用N2回填三遍，然后将所得混合物在25℃下搅拌15小时。将反应冷却至0℃，用4mL MeOH淬灭，减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-100％EtOAc/DCM)，得到为树脂的7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：456(M+1)。
步骤2：向装有7-((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-6-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(75mg，0.165mmol)、PdCl2(dpPf)-CH2Cl2加合物(26.9mg，0.033mmol)的小瓶中加入THF(2.75mL)、水(549μl)，并加入乙醇铊(35.0μl，0.49mmol)。将反应在65℃下加热72小时。将反应用EtOAc稀释，过滤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-100％EtOAc/DCM)，得到3-氯-7-(((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺，其无需进一步纯化即可使用。MS：506(M+1)。
步骤3：将3-氯-7-(((3aR，4R，5aR，8aR)-2，2-二甲基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢环戊二烯并[2，3]呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)喹啉-2-胺(10mg，0.012mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中。加入一滴水，然后加入TFA(0.457mL，5.93mmol)。将反应加热至50℃持续2小时，然后减压浓缩反应混合物，并在(Whelk-O(R，R)，CO2中21x 250MeOH w/0.1％NH4OH 35％的改性剂)上进行SFC拆分，得到为固体的(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：466(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)68.64(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝3.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝3.7Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.01(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.31(s，1H)，4.33(d，J＝8.1Hz，1H)，3.92(m，1H)，2.86(dd，J＝13.9，8.2Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.9，8.2Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.35(m，1H)，2.12-1.93(m，2H)，1.92-1.81(m，1H)，1.60(m，1H)。
实施例132
(3aS，4S，5R)-1-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a，4(3H)-二醇
步骤1：在氩气中于室温下向3-溴-7-碘-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(3g，6.39mmol)在THF(18.0mL)中的搅拌溶液中添加烯丙基三丁基锡烷(2.18mL，7.03mmol))和Pd(PPh3)4(0.739g，0.639mmol)。将所得混合物加热至95℃并搅拌6小时。加入水(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(5-30％己烷/(3∶1)乙酸乙酯∶乙醇的混合物)，得到为油的7-烯丙基-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：383/385(M+1/M+3)。
步骤2：在配有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将7-烯丙基-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(1g，2.61mmol)溶解于DCM(52.2mL)中。将烧瓶置于干冰-丙酮浴中，并连接臭氧发生器。使空气通过臭氧发生器，并鼓入烧瓶中。通过LCMS每5分钟监测一次反应，其中停止臭氧发生器，并且在取出等分试样之前，将反应混合物在空气中鼓泡5分钟。原料完全消耗并观察到相应的臭氧化物质量后，将三苯基膦(1.369g，5.22mmol)加入到冷反应中，并将反应烧瓶从冷浴中取出并再搅拌30分钟。用水(10mL)淬灭反应，用DCM(10mL)萃取，有机相用盐水(10mL)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙醛，其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：在0℃下向2-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)乙醛(5g，13.0mmol)在THF(130mL)中的搅拌溶液中滴加乙烯基溴化镁(20.8mL，THF中1M，20.8mmol)，并搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-30％己烷/乙酸乙酯∶乙醇的3∶1混合物)，得到1-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)丁-3-烯-2-醇。MS：413/415(M+1/M+3)。
步骤4：将1-(3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)丁-3-烯-2-醇(1.5g，3.63mmol)在无水THF(36.3mL)中的溶液在冰浴中冷却。然后，在氮气气氛下加入氢化钠(363mg，9.08mmol)。搅拌15分钟后，滴加3-溴丙-1-炔(0.61mL，5.44mmol)在甲苯中的溶液溶液。将得到的反应混合物缓慢升温至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0-30％己烷/乙酸乙酯∶乙醇的3∶1混合物)，得到为固体的3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(丙-2-炔-1-基)氧基)丁-3-烯-1-基)喹啉-2-胺。MS：451/453(M+1/M+3)。
步骤5：在氩气气氛下向装有八羰基二钴(80mg，0.233mmol)的小瓶中加入3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(丙-2-炔-1-基)氧基)丁-3-烯-1-基)喹啉-2-胺(700mg，1.55mmol)在甲苯(15.5mL)中的溶液。然后将反应在CO Parr装置中在约70psi CO下加热至100℃达20小时。将反应冷却至室温，用***稀释，通过Celite塞，然后减压浓缩，得到粗制的3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3a，4-二氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5(3H)-酮，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤6：将3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3a，4-二氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5(3H)-酮(500mg，1.04mmol)在THF(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液在干冰/乙腈浴中冷却至-40℃。加入七水合氯化铈(III)(389mg，1.04mmol)。将混合物冷搅拌20分钟。然后，加入硼氢化钠(79mg，2.09mmol)。然后将反应混合物剧烈冷搅拌40分钟。将反应从浴中移出，并在几分钟后通过倒入含有乙酸乙酯(100mL)和3∶2∶1的饱和氯化铵∶水∶盐水(70mL)的分液漏斗中来淬灭。萃取后，将水层再次用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(0-50％己烷/乙酸乙酯∶乙醇的3∶1混合物)，得到3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3，3a，4，5-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇。MS：481/483(M+1/M+3)。
步骤7：向3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3，3a，4，5-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇(140mg，0.291mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(0.071mL，0.872mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(71.1mg，0.582mmol)和二碳酸二二叔丁酯(127mg，0.582mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入含有饱和氯化铵溶液和DCM的分液漏斗中。萃取后，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5-10％EtOAc/己烷)，得到3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3，3a，4，5-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基碳酸叔丁酯。MS：581/583(M+1/M+3)。
步骤8：向装有N，N′-((1R，2R)-环己烷-1，2-二基)双(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(3.56mg，5.16μmol)、四丁基铵二氟三苯基硅酸盐(9.28mg，0.017mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.28mg，0.034mmol)和Pd2dba3(1.575mg，1.720μmol)的小瓶中加入无水THF(1mL)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入3-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-3，3a，4，5-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基碳酸叔丁酯(10mg，0.017mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。将反应在氩气下于室温下搅拌过夜。将混合物倒入含有水(10mL)的分液漏斗中，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到3-溴-7-((5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，5，6，6a-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-1-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：616/618(M+1/M+3)。
步骤9：向3-溴-7-((5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，5，6，6a-四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-1-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(160mg，0.259mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉4-氧化物(60.8mg，0.519mmol)和氧化锇(VIII)溶液(407μL，0.052mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应用40％亚硫酸氢钠水溶液(3mL)淬灭，并搅拌15分钟，然后用含25％乙酸异丙酯的氯仿(5mL×2)萃取。合并的有机层用水(3mL)洗涤，然后用盐水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到1-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3]-d]嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a，4(3H)-二醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤10：在氩气气氛下向1-((3-溴-2-((4-甲氧基苄基)氨基)喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氯-7H-吡咯并[2，3]-d]嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a，4(3H)-二醇(16mg，0.025mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(14.0mg，0.074mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(30μL，0.244mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应倒入含有饱和氯化铵水溶液(10mL)的分液漏斗中，并用DCM(10mL×2)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3-溴-7-((4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-5H，8H-呋喃并[3′，4′：1，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤11：向装有3-溴-7-((4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-5H，8H-呋喃并[3′，4′：1，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(16mg，0.023mmol)的小瓶中加入氨(1mL，MeOH中7M，7.00mmol)。将小瓶密封，并将反应在微波中于140℃下加热4小时。然后将反应物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(10-60％己烷/乙酸乙酯∶乙醇的3∶1混合物)。产物通过SFC纯化(MeOH w/0.1％NH4OH，CO2中35％改性剂)进一步纯化，得到7-(((3aS，4R，8aS)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3]-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-5H，8H-呋喃[3′，4′：1，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：671/673(M+1/M+3)。
步骤12：向装有7-(((3aS，4R，8aS)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3]-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-5H，8H-呋喃[3′，4′：1，5]环戊二烯并[1，2-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-3-溴-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺(2mg，2.16μmol)的小瓶中加入TFA(121μl，1.57mmol)，并将该反应在45℃下搅拌3小时。将粗产物减压浓缩，并将残余物通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％TFA改性剂的MeCN/水)纯化，得到TFA盐为固体的(3aS，4S，5R)-1-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a，4(3H)-二醇。MS：511/513(M+1/M+3)。1H NMR(499MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.56(s，2H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，5.02(d，J＝7.0Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.24(dd，J＝10.5，7.1Hz，1H)，4.00(q，J＝6.7Hz，1H)，3.76(q，J＝9.3Hz，2H)，3.05(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.59-1.44(m，1H)。
实施例133和134
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇和(2R，3R，3aS，(6R，6aR)-6-
((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并
[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇
步骤1：在0℃下将DMP(61.6g，145mmol)分批加入到二丙酮-D-葡萄糖(25g，97mmol)在DCM(300mL)中的溶液中。然后将反应温热至室温并搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃，并加入碳酸氢钠饱和溶液(100mL)，然后加入亚硫酸钠饱和溶液(100mL)。将反应在室温下搅拌30分钟，并分离各层。将水层用DCM(1×200mL)萃取，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：将500mL带搅拌棒、温度探针、滴液漏斗和隔膜的三颈烧瓶在真空下用热枪加热，将玻璃器皿冷却至室温，并装入(3aR，5R，6aS)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基二氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6(3aH)-酮(20g，77mmol)和甲苯(309mL)。将溶液冷却至0℃，并以温度不超过5℃的速率滴加乙烯基氯化镁(58mL，1.6M，93mmol)。添加完成后，将反应温热至室温并搅拌3小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，然后用EtOAc(500mL)稀释。分离各层，并将有机层用盐水(2×250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到(3aR，5R，6R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：将(3aR，5R，6R，6aR)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-醇(18.0g，62.8mmol)在THF(165mL)中的溶液冷却至0℃，并分批加入氢化钠(6.28g，157mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后加入TBAI(2.32g，6.28mmol)，然后加入苄基溴(14.9mL，125mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，并分离各层。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.89(dd，J＝18.0，11.4Hz，1H)，5.85(d，J＝3.6Hz，1H)，5.49(d，J＝11.4Hz，1H)，5.32(d，J＝18.0Hz，1H)，4.71(d，J＝11.4Hz，1H)，4.65(d，J＝3.6Hz，1H)，4.63(d，J＝11.4Hz，1H)，4.34(d，J＝5.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝5.9Hz，1H)，4.01-3.94(m，2H)，1.64(s，3H)，1.45(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)。
步骤4：将(3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯(1000mg，2.66mmol)和吡啶(0.645mL，7.97mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至-78℃，使大量臭氧(Triogen臭氧发生器，使用压缩空气)通过溶液10分钟。将该容器用空气吹扫并加热至室温。将反应冷却至-78℃，并使臭氧通过另外的10至15分钟。将该容器用空气吹扫并加热至0℃。将粗产物用MeOH(20mL)稀释，并在0℃下加入硼氢化钠(502mg，13.3mmol)。将反应在该温度下搅拌3小时。反应通过添加NaOH溶液(1M，50mL)淬灭，搅拌5分钟，并用EtOAc(200mL)稀释。有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醇，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤5：在室温下将硫酸(0.348mL，5％v/v水溶液，6.53mmol)添加到((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-5-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(6.15g，16.3mmol)在MeCN(30mL)中的溶液，将反应搅拌2小时。用最小量的氢氧化钠使反应呈碱性，然后加入硫酸镁。将浆液过滤并减压浓缩，得到(R)-1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇，其无需进一步纯化即粗制使用。
步骤6：将高碘酸钠(277mg，1.30mmol)的水溶液冷却至0℃，然后滴加(R)-1-((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1，2-二醇(315mg，0.925mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃，并加入乙二醇(1mL，17.9mmol)。将反应搅拌5分钟，然后加入饱和亚硫酸钠(50mL)，并将反应温热至室温。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并将有机层用盐水(3×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇，其不经进一步纯化即使用。
步骤7：在室温下，将叔丁醇钾(183mg，1.63mmol)分批加入到甲基三苯基溴化磷(611mg，1.71mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中。将反应在室温下搅拌3小时，然后将溶液冷却至0℃，加入(3aR，4aS，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(251mg，0.814mmol)，并将反应搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并将混合物用EtOAc(1×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。残留物通过二氧化硅柱色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-5-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醇。1H NMR(600MHz，CDCl3)67.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，5.94(ddd，J＝17.2，10.8，5.3Hz，1H)，5.82(d，J＝3.9Hz，1H)，5.49(dt，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.30(dt，J＝10.8，1.5Hz，1H)，4.79(d，J＝11.1Hz，1H)，4.74(d，J＝11.1Hz，1H)，4.73-4.70(m，1H)，4.68(d，J＝3.9Hz，1H)，3.80(d，J＝12.1Hz，1H)，3.69(d，J＝12.1Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.39(s，3H)。
步骤8：向装有3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-7-碘喹啉-2-胺(1.62g，3.26mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(75mg，0.08mmol)、叔丁醇钠(310mg，3.3mmol)和双(2-二苯基膦基苯基)醚(88mg，0.16mmol)的小瓶中加入((3aR，5R，6R，6aR)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基-5-乙烯基四氢呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醇(500mg，1.63mmol)在THF(8.16mL)中的溶液。将反应加热至65℃过夜。反应用水淬灭，然后用DCM萃取两次。合并的DCM层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到7-(((3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：677/679(M+1/M+3)
步骤9：在-78℃下将三氯化硼(0.79mL，0.79mmol)添加到7-(((3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)喹啉-2-胺(107mg，0.16mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。将反应搅拌15分钟，然后温热至0℃并搅拌30分钟。反应通过加入THF和饱和NaHCO3水溶液(4∶1)淬灭。在减压下蒸发所有溶剂，并通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％NH4OH改性剂的MeCN/水)纯化粗产物，得到(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3)-溴喹啉-7-基)甲基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2，3，3a(4H)-三醇。MS：397/399(M+1/M+3)。
步骤10：在室温下向装有(3R，3aS，6aR)-6-((2-氨基-3)-溴喹啉-7-基)甲基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2，3，3a(4H)-三醇(20mg，0.050mmol)在无水乙腈(750μl)中的溶液的小瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(19mg，0.076mmol)，然后加入三正丁基膦(20μl，0.08mmol)。将混合物搅拌1小时。在另一烘干的包含溶解于无水DMF(250μl)中的4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13mg，0.10mmol)的小瓶中加入NaH(4.0mg，0.10mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入到最初含有三醇的上述混合物中。然后将最终反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物直接通过制备型HPLC(含0.1％TFA改性剂的MeCN/水)纯化，得到两种异构体：TFA盐，(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇，MS：512/514(M+1/M+3)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.08-3.03(m，2H)，2.82(s，3H)；和TFA盐，(2R，3R，3aS，6R，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇，(MS：512/514(M+1/M+3)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.75(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.21(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.99-3.97(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.13-3.04(m，2H)，2.76(s，3H)。
实施例135
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃并-3，3a(4H)-二醇
步骤1：将粗制的7-(((3aR，4aR，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)喹啉-2-胺(1.1g，1.6mmol)通过硅胶柱色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)得到为固体的7-(((3aR，4aR，5S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)喹啉-2-胺。MS：677/679(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.27(m，6H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.06(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.70(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(d，J＝2.2Hz，1H)，4.49(d，J＝10.5Hz，1H)，4.27(td，J＝7.1，2.2Hz，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.93(d，J＝10.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.18-3.11(m，2H)，1.64(s，3H)，1.46(s，3H)。
步骤2：在-78℃下将三氯化硼(5mL，5.1mmol)添加到7-(((3aR，4aR，5S，7aR，7bR)-7a-(苄氧基)-2，2-二甲基六氢呋喃并[3′，4′：4，5]呋喃并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-3-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)喹啉-2-胺(690mg，1.02mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应搅拌15分钟，然后温热至0℃并搅拌30分钟。通过加入THF和饱和NaHCO3水溶液(8mL：2mL)淬灭反应。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化(具有0.1％NH4OH改性剂的MeCN/水)，得到(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)甲基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2，3，3a(4H)-三醇。MS：397/399(M+1/M+3)。
步骤3：在室温下向装有(3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉)-7-基)甲基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2，3，3a(4H)-三醇(20mg，0.05mmol)在无水乙腈(750μl)中的溶液的小瓶中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(19mg，0.076mmol)，然后加入三正丁基膦(20μl，0.08mmol)。将混合物搅拌1小时。在另一个含有4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(17mg，0.1mmol)在干燥乙腈(250μl)中的溶液的烘干小瓶中加入DBU(15μl，0.10mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入到上述最初含有三醇的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物通过反相HPLC(含0.1％TFA改性剂的MeCN/水)直接纯化，得到为固体的TFA盐，(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇。MS：546/548(M+1/M+3)
步骤4：将氨在甲醇中的溶液(2mL，7M，14mmol)加入到含有(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇，TFA盐(16mg，0.029mmol)的微波小瓶中。将反应混合物在145℃下加热5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过质谱触发的反相HPLC(具有0.1％NH4OH改性剂的MeCN/水)纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3，4-b]呋喃-3，3a(4H)-二醇。MS：527/529(M+1/M+3)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.15-7.13(m，2H)，6.69(s，2H)，6.59(s，2H)，6.06(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(d，J＝6.7Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.92(d，J＝9.0Hz，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.01-2.89(m，2H)，2.40(s，3H)。
实施例136：以与实施例135的步骤1-4中所述类似的方式，通过用适当的核碱基取代4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶来合成表25中的实施例136。取代的试剂和起始原料可商购获得，如上所述合成，或通过文献报道的已知途径合成。
表25
实施例137
(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇
步骤1：在室温下向密封管中装入(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(200mg，0.650mmol)、1，4-二噁烷(3mL)和浓氨水合物(28wt％，3mL)。将混合物紧密密封，然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(30％MeOH/DCM)，得到为油的(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：289(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.31(d，J＝3.9Hz，1H)，7.04(br s，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.06(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(d，J＝7.2Hz，1H)，5.25(s，1H)，5.10-5.06(m，2H)，4.31-4.23(m，2H)，2.65-2.61(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)。
步骤2：将化合物(2R，3R，3aS，6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)-6-亚甲基六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇(60mg，0.208mmol)与THF共蒸发三次(每次2mL)。然后在氩气下于室温下用9-BBN(2289μl，THF中0.5M，1.15mmol)处理。将混合物在50℃下搅拌1小时。然后在0℃下向该反应中加入K3PO4(220mg，1.04mmol)在水(1mL)中的溶液，并在室温下继续搅拌0.5小时。然后，加入7-溴-3-(二氟甲基)喹啉-2-胺(56.6mg，0.207mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后加入PdCl2(dppf)(15.2mg，0.021mmol)。将最终反应混合物在70℃下用微波辐射照射2小时。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相柱色谱法(具有5mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)纯化。产物通过反相HPLC(具有10mM NH4HCO3改性剂的ACN/水)进一步纯化，得到为固体的(2R，3R，3aS，6S，6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-酰基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3，3a-二醇。MS：483(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.26-7.00(m，4H)，6.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.45(br s，2H)，5.89(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝6.8Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.13(t，J＝7.6Hz，1H)，3.96(d，J＝5.6Hz，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.66-2.65(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.71-1.68(m，2H)，1.58-1.51(m，1H)。
PRMT5-MEP50酶甲基化测定
PRMT5-MEP50生化测定直接测量源自H4组蛋白N末端的短肽底物上酶复合物的甲基化活性。用重组PRMT5-MEP50蛋白复合物进行甲基化实验。小分子抑制作用的评估通过化合物抑制该反应的效力(EC50)来衡量。
在该测定中，使用以下概述的方法从二十点(1∶2连续稀释；最高化合物浓度为100000nM)滴定曲线确定每种化合物的效价(EC50)。向白色ProxiPlus 384孔板的每个孔中分配100nL化合物(10μL最终测定体积中1％DMSO)，然后加入8μL 1x测定缓冲液(50mMBicine pH8.0，1mM DTT，0.004％Tween20、0.01％BSAl)，其中包含1.25nM全长(FL)-PRMT5-MEP50酶复合物(来自杆状病毒转染的Sf21细胞的重组蛋白：FL-PRMT5；MW＝73837kDa和FL-MEP50；MW＝38614)和1μL 150μM S-(5′-腺苷基)-L-蛋氨酸氯化物(SAM)。将板密封并置于37℃的加湿室中，与化合物进行预孵育60分钟。随后，通过添加1μL含750nM生物素化H4R3(Me1)肽的1x分析缓冲液来启动每个反应。每个孔中10μL的最终反应由1.0nM PRMT5-MEP50、75nM生物素化的肽和15μM SAM组成。甲基化反应在37℃的密封板上进行150分钟。加入1μL 5％甲酸立即终止反应。然后将板冷冻并运输到SAMDITM Tech Inc.以确定从H4R3(Me1)到H4R3(Me2)的转化百分比。通过绘制效果百分比(产物转化％；Y轴)对Log10化合物浓度(X轴)作图来产生剂量-反应曲线。EC50值根据S型(4参数)或双相(7参数)剂量反应曲线的模型通过非线性回归确定。
PRMT5细胞靶向结合(TE)分析
PRMT5 TE测定是生物标记测定，其用于鉴定抑制PRMT5底物的精氨酸的对称二甲基化(SDMA)的化合物。已报道PRMT5的以下底物：组蛋白H2A和H4R3，组蛋白H3 R2，组蛋白H3R8，剪接体Sm蛋白，核糖体蛋白RPS10，p53，FEN1，核纤溶酶，核仁蛋白，EGFR和EBNA。该测定将着重于使用高含量成像技术检测对称二甲基化核蛋白。对称二甲基化核蛋白表达的检测通过对SDMA的一级兔单克隆抗体的混合物(CST 13222)进行，而该混合物又被Alexafluor488染料共轭的抗兔IgG二级抗体识别。IN Cell Analyzer 2200或Opera-Phenix测量核Alexafluor 488荧光染料的强度，该强度与单细胞水平的对称二甲基化核蛋白的表达水平直接相关。将核AF488染料强度与DMSO处理的细胞的平均值(MIN)进行比较，以报告每种化合物处理的孔的抑制百分比。
在该测定中，使用以下概述的方法从十点(1∶3连续稀释；最高化合物浓度为10000nM)的滴定曲线确定每种化合物的细胞效价(EC50)。BD猎鹰胶原蛋白包被的黑色/透明底部384孔板的每个孔均在30μl培养基中接种4000MCF-7细胞，并附着5小时。培养基是ATCC配制的Eagle的极限必需培养基，目录号30-2003。将以下成分添加到基础培养基中：0.01mg/mL人重组胰岛素；终浓度为10％的胎牛血清。将另外30μl含2x化合物的培养基添加到每个孔中。将细胞在37℃ CO2培养箱中处理3天。在第3天，将细胞用Cytofix固定，用0.4％Triton-X-100/Cytofix透化，并用不含Ca/Mg的D-PBS洗涤。在室温下用LicorOdessey封闭剂封闭细胞1小时，然后在4℃与抗SDMA(1∶1000)抗体一起孵育过夜。去除1°抗体，然后用不含Ca/Mg和0.05％Tween20的DPBS洗涤3次。在室温下，将Hoechst(5μg/mL)、CellMask深染色剂(1∶2000)和Alexa488共轭的山羊抗兔IgG(2μg/mL)添加1小时。执行最后的洗涤步骤(三次洗涤)，然后密封板用于在In Cell Analyzer 2200或Opera-Phenix上成像。分析仪的图像被上传到Columbus进行图像分析。IC50值由荧光单位百分比与(Log10)化合物浓度的4参数的稳健拟合确定。
使用在该实施例中描述的测定规程测试本发明的代表性化合物。结果在下表26中提供。
表26：当仅显示一个EC50时，数据拟合于4参数单部点S型模型。当显示两个EC50时，数据拟合于7参数双相模型
Claims (27)
1.一种式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
Z1为CR4或N；
Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自N或CR9；
A1为CH或N；
A2为CR10或N；
A3为CH或N；
A4为CR8或N；
R1、R2和R7为：
i)R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，R7为H，条件是R1和R2不能同时为H；或
ii)R1和R7一起形成任选地被1至3个卤素取代的五元碳环或包含一个O原子的五元杂环烷基环，R2为H、OH、CH3、CHF2或F；
R3为H、卤素、NH2、NHCH3、CN、OH、OCH3、任选地被1至3个卤素或OH取代的C1-4烷基或任选地被1至3个卤素或OH取代的C3-5环烷基；
R5为H、NH2或NHR6；当存在时，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；
当存在时，R8为H、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-4烷基、任选地被1至3个卤素取代的C3-5环烷基或任选地被1至3个卤素取代的芳基；
当存在时，每个R9独立地选自H或卤素；和
当存在时，R10为H、C1-6烷基、NH2或卤素。
2.一种式Ia的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
Z1为CR4或N；
Z2为CH或N；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
A1为CH或N；
A2为CH、N、CH2或CCH3；
A3为CH或N；
A4为CR8或N；
R1、R2和R7为：
i)R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，R7为H，条件是R1和R2不能同时为H；或
ii)R1和R7一起形成五元环，R2为H、OH、CH3、CHF2或F；
R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2；
当存在时，R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；R5为H、NH2或NHR6；或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；和
当存在时，R8为H、C1-4烷基或卤素。
3.具有式Ib的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
W为CR11R11或O；
Z2、Z3、Z4和Z5独立地选自N或CR9；
A2为CR10或N；
R2为H、OH、CH3、CHF2或F；
R3为H、卤素、OH、NH2、NHCH3、CN、OCH3、任选地被1至3个卤素或OH取代的C1-4烷基或任选地被1至3个卤素或OH取代的C3-5环烷基；
R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；
R5为H、NH2或NHR6；
R8为H、卤素、任选地被1至3个卤素取代的C1-4烷基、任选地被1至3个卤素取代的C3-5环烷基或任选地被1至3个卤素取代的芳基；
当存在时，每个R9独立地选自H或卤素；
当存在时，R10为H、C1-6烷基、NH2或卤素；和
当存在时，每个R11独立地选自H或卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2或CH3。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中当存在时每个R9独立地选自F、Cl或H。
6.根据权利要求3、4或5所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中A2为N、CH、CNH2、CF、CCl或C(CH3)。
7.根据权利要求3、4、5或6所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R3为NH2、Cl、OCH3、CH2OH、CHF2、C(CH3)2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、NHCH3或CH3。
8.根据权利要求3、4、5、6或7所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R8为H、CH3、CH2CH3、环丙基、CHF2或F。
9.根据权利要求3、4、5、6、7或8所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中为R5为NH2、NHCH2CF3或NCH2环丙基。
10.根据权利要求3、4、5、6、7、8或9所述的化合物或药学上的可接受的盐，其中W为O、CHF、CF2或CH2。
11.一种具有式Ic的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐
或其药学上可接受的盐，其中
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
W为CH2或O；
R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2；
R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2、CH2OH、C(CH3)2OHCH2CH3或CH(CH3)2；
R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；
R5为H、NH2或NHR6；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成包含一个N原子的5元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个独立地选自卤素、CH3、CF3或CF2H的取代基取代；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；和
R8为H、C1-4烷基或卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2为H。
13.根据权利要求11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R3为CH3、Cl、OCH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基或NH2。
14.根据权利要求11、12或13所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R4为H、Cl、F、CH3、CHF2、CF3或Br。
15.根据权利要求11、12、13或14所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R5为NH2、NHCH2CF3或NHCH2环丙基。
16.根据权利要求11、12、13、14或15所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R8为H。
17.一种具有式Id的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
X为CH2或O；
Y为CH2、NH或O；
R1为H、CCH或任选地被1至2个卤素取代的C1-3烷基，R2为H、卤素、OH、CH3、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2F或CHF2，其中R1和R2不能同时为H；
R3为H、卤素、CH3、C2H5、环丙基、NH2、NHCH3、CN、CF3、OH、OCH3或CHF2；
R4为H、卤素、CH3、CHF2或CF3；
R5为H、NH2或NHR6；
当存在时，R6为CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3或CH2-环丙基；和
R8为H、C1-4烷基或卤素。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为H、CH3或CCH。
19.根据权利要求17或18所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R2为H或CH3。
20.根据权利要求17、18或19所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R3为CH3、Cl、OCH3或NH2。
21.根据权利要求17、18、19或20所述的化合物或药学上可接受的盐，
其中R4为H或Br。
22.根据权利要求17、18、19、20或21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R5为NH2。
23.根据权利要求17、18、19、20、21或22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R8为H。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其为：
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]甲基}-5-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-氨基-3-溴-7-喹啉基)乙基]-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-1,2-环戊二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,8-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-氨基-7-氟-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,6-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-氨基-6-氯-1,8-萘啶-2-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-氨基-3,5-二氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基]-2-[4-氨基-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇二盐酸盐，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-(4-氨基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-氨基-5-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-(4-氨基-5-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5,5-二氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-[(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基]-5-氟六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-((环丙基甲基)氨基)喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)氧基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-[4-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基]-2-[4-(2-羟基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-(二氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)氧)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(2,4-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(5-氟-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基-2-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-((喹啉-7-基氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-3-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(氟甲基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)氧基)甲基)-1-甲基-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5R)-5-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1,5-二甲基环戊烷-1,2-二醇，
(1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊烷-1,2,3-三醇，
(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢戊搭烯-1,6a(1H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)氨基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-6a-甲基六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-氟喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(1S,2R,3S,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-3-甲基环戊烷-1,2-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)氧基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
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(2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-3aH-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇，
(3aS,4S,5R)-1-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-3a,4(3H)-二醇，
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，
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(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-b]呋喃-3,3a(4H)-二醇，或
(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-氨基-3-(二氟甲基)喹啉-7-基)甲基)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-3,3a-二醇。
25.一种用于治疗癌症的组合物，包含权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药物载体。
26.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114072407A (zh) * | 2019-04-02 | 2022-02-18 | 阿里戈斯治疗公司 | 靶向prmt5的化合物 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012170347A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| CN105837573A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-08-10 | 江西青峰药业有限公司 | 一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 |
| US20170198006A1 (en) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CN107922413A (zh) * | 2015-08-26 | 2018-04-17 | 詹森药业有限公司 | 作为prmt5抑制剂的、新颖6‑6二环芳环取代的核苷类似物 |
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|---|---|---|---|---|
| US9321800B2 (en) * | 2009-04-22 | 2016-04-26 | Gilead Sciences, Inc. | 7-deazapurine nucleosides for therapeutic uses |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012170347A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| US20170198006A1 (en) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CN107922413A (zh) * | 2015-08-26 | 2018-04-17 | 詹森药业有限公司 | 作为prmt5抑制剂的、新颖6‑6二环芳环取代的核苷类似物 |
| CN105837573A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-08-10 | 江西青峰药业有限公司 | 一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FABIAN HULPIA等: "Synthesis of a 3′-C-ethynyl-β-D-ribofuranose purine nucleoside library: Discovery of C7-deazapurine analogs as potent antiproliferative nucleosides", 《EUR J MED CHEM》, pages 1 - 65 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114072407A (zh) * | 2019-04-02 | 2022-02-18 | 阿里戈斯治疗公司 | 靶向prmt5的化合物 |
| WO2023001133A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | Prmt5抑制剂 |
| CN116655638A (zh) * | 2022-05-12 | 2023-08-29 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 氘代prmt5抑制剂 |
| CN116655638B (zh) * | 2022-05-12 | 2024-01-26 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 氘代prmt5抑制剂 |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220926 Address after: new jersey Applicant after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Applicant after: Merck International Ltd. Address before: new jersey Applicant before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Applicant before: Merck International Ltd. |
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