BR112021002267A2 - inibidores de prmt5 - Google Patents

Abstract

A presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, e pró-fármacos dos mesmos, que são inibidores de PRMT5. Também são fornecidos métodos para fazer compostos da Fórmula I, composições farmacêuticas que compreendem compostos da Fórmula I, e métodos para usar esses compostos para tratar câncer, célula falciforme, e mutações de persistência hereditária de hemoglobina fetal (PHHF).

Description

COMPOSTO INIBIDOR DE PRMT5, COMPOSIÇÃO QUE O COMPREENDE E USO

DO REFERIDO COMPOSTO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] PRMT5 (também conhecida como JBP1, SKB1, lBP72, SKB1his e HRMTIL5) é uma arginina metiltransferase tipo II, e foi primeiro identificada em uma pesquisa de dois híbridos para proteínas que interagem com a tirosina quinase Janus (Jak2) (Pollack et al., 1999). PRMT5 desempenha um papel significante no controle e na modulação de transcrição genética. Entre outros, PRMT5 é conhecido por metilar simetricamente histona H3 na Arg-8 (um sítio distinto daquele metilado por PRMT4) e histona H4 na Arg-3 (o mesmo sítio metilado por PRMT1). Relatou-se que PRMT5 realiza diversos papéis incluindo, porém sem limitação, impactar a viabilidade celular, possuir propriedades de célula tronco, reparar danos ao DNA e unir RNA (Clarke et al., Mol Cell (2017), Chiang et al., Cell Rep (2017), Gerhart et al., Sci Rep (2018)). Especificamente, a inibição de PRMT5 induz a união alternativa do regulador negativo de p53, em que MDM4 resulta em expressão aumentada da isoforma curta de MDM4 (MDM4-S), expressão diminuída da isoforma de comprimento total (MDM4-FL) e atividade de p53 aumentada (Gerhart et al Sci Rep (2018)). A maior parte das funções fisiológicas de p53 é atribuível a seu papel como um ativador transcricional, que responde a agentes que danificam DNA. O status de p53 é do tipo selvagem em aproximadamente metade dos casos de câncer humano. Esses incluem 94% em cérvice, 87% em malignidades sanguíneas, 85% em ossos e glândulas endócrinas, e 75% de câncer de mama primário. A restauração de p53 em células cancerígenas que abrigam p53 do tipo selvagem, por meio de mecanismos de inibição que suprimem essa função, resulta em interrupção de crescimento e apoptose e é considerada como um meio potencialmente eficaz de supressão de tumor.

[002] Em resposta aos danos ao DNA causados por uma variedade de agentes, incluindo doxorubicina, camptotecina e luz UV, e também em resposta ao tratamento com Nutlina-3, knockdown de PRMT5 resulta em um aumento na população sub-G1 e redução concomitante em células G1e, na presença de p53, um aumento significativo em apoptose. O knockdown de PRMT5 também resultou em um nível aumentado de p21, um gene-alvo de p53 chave que regula a interrupção do ciclo celular durante a resposta de p53 e MDM2, uma ubiquitina ligase de E3 de p53, mas não PUMA, NOXA, AlP1 & APAF1, genes- alvo de p53 ligados à apoptose.

[003] O knockdown de PRMT5 (mas não de PRMT1 ou CARM1/PRMT4) resulta em estabilização de p53 diminuída, níveis de p53 basais diminuídos, oligomerização de p53 diminuídos, e também expressão diminuída de elF4E é um componente importante do maquinário traducional envolvido em ligação de ribossomo ao mRNA. De fato, elF4E é um oncogene potente, que mostrou- se promover a transformação maligna in vitro e a formação de câncer humano.

[004] O papel de PRMT5 na resposta a danos ao DNA foi explorado com grupos que relatam um papel para PRMT5 na regulação de reparo de DNA mediado por recombinação homóloga de alta fidelidade tanto em modelos de tumor sólido (Clarke et al., Mol Cell (2017)) quanto hematológico (Hamard et al., Cell Rep (2018)).

[005] PRMT5 é expressa de modo atípico em cerca de metade dos casos de câncer humano, ligando-se adicionalmente esse mecanismo a cânceres. A superexpressão de PRMT5 foi observada em amostras de tecido de paciente e linhagens celulares de câncer de Próstata (Gu et al., 2012), câncer de Pulmão (Zhongping et al., 2012), câncer Melanoma (Nicholas et al., 2012), câncer de mama (Powers et al., 2011), câncer Colorretal (Cho et al., 2012), câncer Gástrico (Kim et al., 2005), carcinoma de Esófago e de Pulmão (Aggarwal et al.,

2010) e linfomas de Célula B e leucemia (Wang, 2008). Ademais, demonstrou- se que a expressão elevada de PRMT5 em cânceres Melanoma, de Mama e Colorretal são correlacionadas a um prognóstico insatisfatório.

[006] As malignidades linfoides que incluem leucemia linfocítica crônica (CLL) estão associadas a superexpressão de PRMT5. PRMT5 é superexpressada (no nível de proteína) no núcleo e citosol em uma variedade de linfomas de Burkitt derivados de paciente; linfoma de célula de manto (MCL); linfoma transformado por EBV in vitro; linhagens celulares de leucemia; e linhagens celulares de B-CLL, com relação a linfócitos B CD19+ normais (Pal et al., 2007; Wang et al., 2008). Surpreendentemente, apesar dos níveis elevados de proteína PRMT5 nessas células tumorais, os níveis de mRNA de PRMT5 são reduzidos (por um fator de 2 a 5). A tradução de mRNA de PRMT5 é, no entanto, melhorada em células de linfoma, resultando em níveis aumentados de PRMT5 (Pal et al., 2007; Wang et al., 2008).

[007] Além das alterações genômicas, CLL, como a maior parte dos cânceres, tem anormalidades epigenéticas atípicas caracterizadas por hipometilação global e pontos de hipermetilação repressiva de promotores que incluem genes de supressão tumoral. Embora o papel da epigenética na origem e na progressão de CLL permaneça pouco claro, as alterações epigenéticas parecem ocorrer precocemente na doença e os padrões específicos de metilação de DNA são associados ao pior prognóstico (Chen et al., 2009; Kanduri et al., 2010). A metilação simétrica global de histonas H3R8 e H4R3 é aumentada em linhagens celulares de linfoide transformadas e amostras clínicas de MCL (Pal et al., 2007), que se correlacionam à superexpressão de PRMT5 observada em uma ampla variedade de linhagens celulares cancerígenas de linfoide e amostras clínicas de MCL.

[008] PRMT5 é, portanto, um alvo para a identificação de terapias de câncer inovadoras.

[009] A hemoglobina é uma proteína principal em hemácias e é essencial para o transporte de oxigênio a partir dos pulmões para os tecidos. Em seres humanos adultos, o tipo de hemoglobina mais comum é um tetrâmero chamado hemoglobina A, que consiste em duas subunidades α e duas β. Em crianças humanas, a molécula de hemoglobina é feita de duas cadeias α e duas ү. As cadeias gama são gradualmente substituídas por subunidades β conforme a criança cresce. A alteração de desenvolvimento em subtipo de gene globina semelhante a ß humano de fetal (ү) para adulto (ß) que começa no nascimento anuncia o estabelecimento das hemoglobinopatias ß-talassemia ou doença de célula falciforme (SCD). Em ß-talassemia as cadeias de adulto não são produzidas. Em SCD, uma mutação de ponto na sequência de codificação no gene globina ß resulta na produção de uma proteína com propriedades de polimerização alteradas. A observação de que a expressão de gene ү-globina de adulto aumentou (no estabelecimento da persistência hereditária das mutações de hemoglobina fetal (PHHF)) melhorou significativamente a gravidade clínica de ß-talassemia e SCD induziu a pesquisa quanto estratégias terapêuticas para reverter o silenciamento de gene ү-globina. Até o momento, isso foi obtido através de indução farmacológica, com o uso de compostos que influenciam amplamente modificações epigenéticas, incluindo metilação de DNA e desacetilação de histona. O desenvolvimento de terapias mais direcionadas é dependente da identificação dos mecanismos moleculares que fundamentam o silenciamento de gene globina fetal. Esses mecanismos permaneceram elusivos, apesar de estudo exaustivo das mutações de PHHF, e o progresso considerável em muitos outros aspectos da regulação de gene globina.

[010] PRMT5 desempenha um papel crítico em acionar eventos epigenéticos repressivos coordenados que se iniciam com dimetilação de

Arginina 3 de histona H4 (H4R3me2s), e culminam em metilação de DNA e silenciamento transcricional dos genes ү (Rank et al., 2010). Importante para o estabelecimento síncrono dos marcadores repressivos é a reunião de um complexo dependente de PRMT5 que contém o DNMT3A de DNA metiltransferase, e outras proteínas repressoras (Rank et al., 2010). DNMT3A é diretamente recrutado para se ligar à marcação de H4R3me2s induzida por PRMT5, e a perda dessa marca através de knock-down mediado por shRNA de PRMT5, ou expressão forçada de uma forma mutante de PRMT5 que carece de atividade de metiltransferase resulta em regulação ascendente marcada de expressão de gene ү, e a revogação completa de metilação de DNA no promotor ү. O tratamento de progenitores de eritroide humanos com inibidores de metiltransferase não específicos (Adox e MTA) também resultou na regulação ascendente da expressão de gene ү (He Y, 2013). Os inibidores de PRMT5, desse modo, têm potencial como terapia para hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD).

[011] Os presentes inventores desenvolveram compostos que inibem a atividade de PRMT5 e, portanto, podem ser usados no tratamento de condições melhoradas pela inibição da atividade de PRMT5.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[012] Compostos da fórmula I Z5 Z1 Z2 R3 A4 Z3 R5 R7 N N A1 Z4 X

Y R2 A3 A2 R1 HO OH (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, e pró-fármacos dos mesmos, que são inibidores PRMT5. Também são fornecidos métodos para fazer compostos da fórmula I, composições farmacêuticas que compreendem compostos da fórmula I, e métodos para usar esses compostos para tratar mutações de câncer, célula falciforme e persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[013] A invenção é um composto da fórmula Z5 Z1 Z2 R3 A4 Z3 R5 R7 N N A1 Z4 X

Y R2 A3 A2 R1 HO OH (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH, ou O; Z1 é CR4 ou N; Z2, Z3, Z4, e Z5 são independentemente selecionados a partir de N ou CR9; A1 é CH ou N; A2 é CR10 ou N; A3 é CH ou N; A4 é CR8 ou N; R1 , R2 e R7 são: i) R1 é H, CCH, ou C1-3alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios; e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F, ou CHF2, e R7 é H, contato que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H; ou ii) R1 e R7 tomados em conjunto para formar um anel de carbono de cinco membros opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios ou um anel de heterocicloalquila de cinco membros que compreende um átomo O, e R2 é H, OH, CH3, CHF2, ou F; R3 é H, halogênio, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, C1-4alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênio ou OH, ou C3-5cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH; R5 é H, NH2, ou NHR6; e R4, quando presente, é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; ou R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3, ou CF2H; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2-ciclopropila; R8, quando presente, é H, halogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, C3-5cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, ou arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio; e R10, quando presente, é H, C1-6alquila, NH2 ou halogênio.

[014] Uma modalidade da invenção do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto da fórmula (Ia); Z1 Z2 R3 A4 Z3 R5 N N A1 Z4 X

Y R7 R2 A3 A2 R1 HO OH (Ia) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH, ou O; Z1 é CR4 ou N;

Z2 é CH ou N; Z3 é CH ou N; Z4 é CH ou N; A1 é CH ou N; A2 é CH, N, CNH2 ou CCH3; A3 é CH ou N; A4 é CR8 ou N; R1 , R2 e R7 são; i) R1 é H, CCH, ou C1-3alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios; e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F, ou CHF2, e R7 é H, contato que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H; ou ii) R1 e R7 tomados em conjunto para formar um anel de cinco membros e R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F; R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2; R4, quando presente, é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; e R5 é H, NH2 ou NHR6; ou R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3, ou CF2H; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2-ciclopropila; e R8, quando presente, é H, C1-4alquila, ou halogênio.

[015] Uma modalidade da invenção do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto da fórmula (Ib);

R4 R8 Z5 Z2 R3 Z3 R5 N R2 N N Z4 X

Y N A2

W (Ib)

HO OH .

[016] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, X é CH2 ou O.

[017] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, X é CH2.

[018] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, X é O.

[019] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, Y é CH2, NH, ou O.

[020] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, Y é CH2.

[021] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, Y é O.

[022] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, W é CR11R11 ou O.

[023] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, W é O, CHF, CF2 ou CH2.

[024] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, W é CHF.

[025] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, W é CF2.

[026] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, W é O.

[027] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, W é CH2.

[028] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, Z2, Z3, Z4, e Z5 são independentemente selecionados a partir de N ou CR9.

[029] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, A2 é CR10 ou N.

[030] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, A2 é N, CH, CNH2, CF, CCl ou CCH3.

[031] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, A2 é CH, CCl ou CF.

[032] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F.

[033] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R2 é H.

[034] Em uma submodalidade da invenção, R3 é H, halogênio, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, C1-4alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênio ou OH, ou C3-5cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH.

[035] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R3 é NH2, Cl, OCH3, ou CH3.

[036] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R3 é NH2 ou CH3.

[037] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3.

[038] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R4 é H.

[039] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R4 é halogênio.

[040] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R4 é H, Cl, F ou Br.

[041] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R5 é H, NH2 ou NHR6.

[042] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2- ciclopropila.

[043] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, cada R11, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio.

[044] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R5 é H.

[045] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R5 é NH2.

[046] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R8 é H, halogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, C3- 5cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, ou arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.

[047] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R8 é H, CH3, ou F.

[048] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio.

[049] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H, F ou Cl.

[050] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R9, quando presente, é H.

[051] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R9, quando presente, é F.

[052] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R9, quando presente, é Cl.

[053] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ib, R10, quando presente, é H, NH2, C1-6alquila ou halogênio.

[054] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R10 é H.

[055] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R10 é CH3.

[056] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ib, R10 é F.

[057] Uma modalidade da invenção do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto da fórmula (Ic);

R4 R8 R3 R5 N R2 N N

Y X N W

HO OH (Ic) .

[058] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, X é CH2 ou O.

[059] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, Y é CH2, NH, ou O.

[060] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, W é CH2 ou O.

[061] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F.

[062] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R2 é H.

[063] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2.

[064] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R3 é CH3, Cl, NH2 ou OCH3.

[065] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3.

[066] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R4 é H ou halogênio.

[067] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R4 é H ou Br.

[068] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R5 é H, NH2 ou NHR6.

[069] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R5 é H ou NH2.

[070] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R5 é

NH2.

[071] Em uma submodalidade da invenção for fórmula Ic, R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3, ou CF2H.

[072] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2- ciclopropila.

[073] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Ic, R6, quando presente, é CH3.

[074] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R8 é H, C1-4alquila ou halogênio.

[075] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Ic, R8 é H.

[076] Uma submodalidade da invenção do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o composto da fórmula (Id); R4 R8 R3 R5

N N N

Y X R2

N R1 HO OH (Id)

[077] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, X é CH2 ou O.

[078] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, Y é CH2, NH ou O.

[079] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R1 é H, CCH ou C1-3alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios, e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F ou CHF2, em que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H.

[080] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R1 é H, CH3, CCH, CH2F ou CHF2, e R2 é H ou CH3, em que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H.

[081] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R1 é H, CH3 ou CCH, em que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H.

[082] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R2 é H ou CH3, em que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H.

[083] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2.

[084] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R3 é H, CH3, NH2, Cl, OH ou OCH3.

[085] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R3 é CH3, Cl, OCH3 ou NH2.

[086] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3.

[087] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R4 é H ou halogênio.

[088] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R4 é H ou Br.

[089] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R5 é H, NH2 ou NHR6.

[090] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R5 é H ou NH2.

[091] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R5 é NH2.

[092] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2- ciclopropila.

[093] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R6 é CH3.

[094] Em uma submodalidade da invenção da fórmula Id, R8 é H, C1- 4alquila ou halogênio.

[095] Em uma submodalidade adicional da invenção da fórmula Id, R8 é H.

[096] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é: (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-etiniltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dimetiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]metil}-5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-metoxi- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetra-hidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-amino-3-bromo-7-quinolinil)etil]-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-1,2-ciclopentanodiol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3,8-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-

diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3,5-difluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-amino-7-fluoro-1,5-naftiridin-3-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3,6-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-amino-6-cloro-1,8-naftiridin-2-il)metil)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3,5-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4- ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-

((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-amino-3,5-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)- diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4- amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)- diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4- ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil]-2-[4-amino-5- (difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-

fluoro-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, Dicloridrato de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)- 2-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- [(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- [(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-(4-amino-5- fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-amino-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-(4-amino-5- ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5,5-difluoro-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-

3,3a-diol, (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-fluoro-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]-5-fluoro-hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)quinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2- ((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-

diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-

fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2,3-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(trifluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-[4- (hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-[4-(2- hidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4- (difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2,4-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(2,4-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5- etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-isopropil-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(5-fluoro-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(trifluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(2,4-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(2,4-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-

(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(5-fluoro-4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-2- ((quinolin-7-iloxi)metil)tetra-hidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2- ((quinolin-7-iloxi)metil)tetra-hidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2- aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metilciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(fluorometil)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2- aminoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-metilquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(4-

metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-metil-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)etil)-3-metil- 5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopentano-1,2,3-triol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)amino)-2-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-metilquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1S,2R,3S,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2,3-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)etil)-3-metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(2-amino-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-5-

fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (3aS,4S,5R)-1-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]furan-3a,4(3H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetra-hidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, ou (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4- amino -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[097] A referência a compostos da fórmula I abrange a fórmula referência Ia, Ib, Ic ou Id, e todas as submodalidades da mesma no seguinte.

[098] Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição para tratar câncer que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[099] Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição para tratar câncer que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0100] Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0101] Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0102] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0103] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0104] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0105] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0106] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0107] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0108] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar câncer que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, a composição que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0109] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD), que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, a composição que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0110] Em outra modalidade, a presente invenção é o uso de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar câncer.

[0111] Em outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD).

[0112] Em outra modalidade, a presente invenção inclui o uso de compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, ou hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD).

[0113] Em outra modalidade, o uso de compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer. Em outra modalidade, o uso de compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, para a preparação de um medicamento para o tratamento de hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD). Em uma submodalidade, o câncer é câncer cardíaco, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do trato geniturinário, câncer de fígado, câncer ósseo, câncer do sistema nervoso, câncer ginecológico, câncer hematológico, câncer de pele ou câncer adrenal.

[0114] Em outra modalidade, a presente invenção inclui compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, para uso no tratamento de câncer ou hemoglobinopatias como ß-talassemia ou Doença de Célula Falciforme (SCD). Em outra modalidade, a presente invenção inclui compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, para uso no tratamento de câncer cardíaco, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do trato geniturinário, câncer de fígado, câncer ósseo, câncer do sistema nervoso, câncer ginecológico, câncer hematológico, câncer de pele ou câncer adrenal.

[0115] Em uma modalidade, o composto revelado na presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos exemplificados na presente invenção, por exemplo, nos Exemplos 1 a 137, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0116] O termo "composição" se destina a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, a partir da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

O termo “agente anticâncer” significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer.

O termo “agente antineoplásico” significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, um agente quimioterapêutico). O termo “pelo menos um” significa um ou mais que um.

O significado de “pelo menos um” com referência ao número de compostos da invenção é independente do significado com referência ao número de agentes quimioterapêuticos.

O termo “agente quimioterapêutico” significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, um agente antineoplásico). O termo “composto” com referência aos agentes antineoplásicos, inclui os agentes que são anticorpos.

O termo “consecutivamente” significa um após o outro.

O termo “quantidade eficaz” significa uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de composto ou agente farmacêutico ativo que elicita a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal ou ser humano que é buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

Desse modo, por exemplo, nos métodos para tratar câncer descritos na presente invençãona presente invenção “quantidade eficaz” (ou “quantidade terapeuticamente eficaz”) significa a quantidade do composto (ou fármaco) ou radiação, que resulta em: (a) redução, alívio ou desaparecimento de um ou mais sintomas causados pelo câncer, (b) redução de tamanho de tumor, (c) eliminação do tumor, e/ou (d) estabilização de doença duradoura (interrupção de crescimento) do tumor.

Ademais, por exemplo, uma quantidade eficaz, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor PRMT5 (isto é, um composto da invenção) é a quantidade que resulta na redução na atividade de

PRMT5. O termo “tratar câncer” ou “tratamento de câncer” se refere a administração a um mamífero afligido com uma afecção cancerígena e se refere a um efeito que alivia a afecção cancerígena matando as células cancerígenas, e também se refere a um efeito que resulta na inibição de crescimento e/ou metástase do câncer.

[0117] A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, e um carreador farmaceuticamente aceitável. A invenção também fornece a composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro ingrediente farmaceuticamente ativo (como, por exemplo, um agente quimioterapêutico), e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0118] A invenção também fornece um método para inibir PRMT5 em um paciente que precisa de tal tratamento que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. A invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. A invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterapêutico. Os métodos da invenção incluem a administração de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. A invenção também fornece qualquer um dos métodos acima para tratar câncer em que o câncer é colorretal. A invenção também fornece qualquer um dos métodos acima para tratar câncer em que o câncer é melanoma. Os métodos para tratar cânceres descritos na presente invenção podem incluir opcionalmente a administração de uma quantidade eficaz de radiação (isto é, os métodos para tratar cânceres descritos na presente invenção incluem opcionalmente a administração de terapia por radiação).

[0119] Os métodos para tratar câncer descritos na presente invenção incluem métodos para tratar câncer que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com terapia por radiação e/ou em combinação com um segundo composto selecionado a partir de: um modulador de receptor estrogênio, um modulador de receptor androgênio, um modulador de receptor de retinoide, um agente citotoxicitostático, um agente antiproliferativo, um inibidor de prenil-proteína transferase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, agonistas de PPAR-γ, agonistas de PPAR-δ, um inibidor de resistência inerente a múltiplos fármacos, um agente antiemético, um agente útil no tratamento de anemia, um agente útil no tratamento de neutropenia, um fármaco de melhoria imunológica, um inibidor de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, um bifosfonato, um inibidor de aromatase, uma terapia de siRNA, inibidores de γ-secretase e/ou NOTCH, agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs), um agente que interfere com um ponto de checagem de ciclo celular, e qualquer um dos agentes terapêuticos listados na presente invenção.

[0120] Em qualquer um dos métodos para tratar câncer descritos na presente invenção, salvo caso declarado em contrário, os métodos podem opcionalmente incluir a administração de uma quantidade eficaz de terapia por radiação. Para terapia por radiação, a radiação γ é preferida.

[0121] Desse modo, outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar câncer em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. Outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar câncer em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterapêutico.

[0122] Os métodos para a administração segura e eficaz da maioria desses agentes quimioterapêuticos são conhecidos pelos técnicos no assunto. Além disso, suas administrações são descritas na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita em “Physicians’ Desk Reference” (PDR), por exemplo, 1996 edição (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, EUA), em Physicians’ Desk Reference, 56ª Edição, 2002 (publicado por Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), em Physicians’ Desk Reference, 57ª Edição, 2003 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), em Physicians’ Desk Reference, 60ª Edição, 2006 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), e o Physicians’ Desk Reference, 64ª Edição, 2010 (publicado por PDR Network, LLC em Montvale, NJ 07645-1725), atualmente disponíveis por meio de www.pdr.net; cujas divulgações são incorporadas ao presente documento a título de referência.

[0123] Se o paciente estiver respondendo, ou estiver estável, após a conclusão do ciclo de terapia, o ciclo de terapia pode ser repetido de acordo com o julgamento do clínico técnico no assunto. Mediante a conclusão dos ciclos de terapia, o paciente pode continuar com os compostos da invenção na mesma dose que foi administrada no protocolo de tratamento. Essa dose de manutenção pode ser continuada até o paciente prosseguir ou não puder mais tolerar a dose (que no caso a dose pode ser reduzida, e o paciente pode continuar com a dose reduzida).

[0124] Os técnicos no assunto reconhecerão que as dosagens e os protocolos reais para administração empregados nos métodos da invenção podem ser variados de acordo com o julgamento do clínico técnico no assunto. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das exigências do paciente e da gravidade da afecção a ser tratada. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está nas habilidades da técnica. Uma determinação para variar as dosagens e os protocolos para administração pode ser feita após o clínico técnico no assunto considerar tais fatores como a idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade do câncer a ser tratado e a resposta do paciente ao tratamento.

[0125] A quantidade e a frequência de administração do composto da fórmula (1) e dos agentes quimioterapêuticos será regulada de acordo com o julgamento do clínico presente (médico) que considera tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente bem como gravidade do câncer a ser tratado.

[0126] O agente quimioterapêutico pode ser administrado de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos na técnica. Será evidente aos técnicos no assunto que a administração do agente quimioterapêutico pode ser variada dependendo do câncer que é tratado e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico sobre tal doença. Ademais, de acordo com o conhecimento do clínico técnico no assunto, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e vezes de administração) podem ser variados em vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados no paciente, e em vista das respostas observadas do câncer aos agentes terapêuticos administrados.

[0127] A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e, então, mediante os efeitos observados, a dosagem, os modos de administração e vezes de administração podem ser modificados pelo clínico técnico no assunto.

[0128] A escolha particular de agente quimioterapêutico dependerá do diagnóstico dos médicos presentes e de seus julgamentos da condição do paciente e o protocolo de tratamento adequado.

[0129] A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração do agente quimioterapêutico durante um protocolo de tratamento, está no conhecimento do médico técnico no assunto após a avaliação do câncer que é tratado e da condição do paciente.

[0130] Desse modo, de acordo com a experiência e o conhecimento, o médico presente pode modificar cada protocolo para uma administração de um agente quimioterapêutico de acordo com as necessidades do paciente individual, conforme o tratamento prossegue. Todas tais modificações estão no escopo da presente invenção.

[0131] O clínico presente, no julgamento de o tratamento ser eficaz na dosagem administrada, considerará o bem-estar geral do paciente bem como sinais mais definitivos como alívio de sintomas relacionados a câncer (por exemplo, dor), inibição de crescimento tumoral, encolhimento real do tumor, ou inibição de metástase. O tamanho do tumor pode ser medido por métodos padrão como estudos radiológicos, por exemplo, varredura por CAT ou MRI, e medições sucessivas podem ser usadas para julgar a possibilidade de o crescimento do tumor ter sido retardado ou mesmo revertido. O alívio de sintomas relacionados a doença, como dor, e aprimoramento na condição geral também podem ser usados para ajudar a julgar a eficácia do tratamento.

[0132] Os compostos, as composições e os métodos fornecidos na presente invenção são úteis para o tratamento de câncer. Os cânceres que podem ser tratados pelos compostos, pelas composições e pelos métodos revelados na presente invenção incluem, porém sem limitação: (1) Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; (2) Pulmonar: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena indiferenciada, célula grande indiferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, célula não pequena; (3) Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoide, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoide, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, colorretal, retal; (4) trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testicular (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); (5) Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) Ósseo: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiplo, cordoma tumor de célula gigante maligno, osteocondroma (exostose osteocartilaginosa), condroma benigna, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; (7) Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, Schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitais), medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); (8) Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano, [cistoadenocarcinoma serosa, cistoadenocarcinoma mucinoso), carcinoma não classificado] tumores de células granulosas fecais, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide, (rabdomiossarcoma embrional), tubos falopianos (carcinoma), de mama; (9) Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica) mielomonocítico crônico (CMML, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; (10) de Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displásico de moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e (11) Glândulas adrenais:neuroblastoma.

Exemplos de câncer que podem ser tratados pelos compostos, composições e métodos da invenção incluem câncer de tireoide, carcinoma de tireoide anaplástico, câncer de epiderme, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço), sarcoma, tetracarcinoma, hepatoma e mieloma múltiplo. Desse modo, o termo "célula cancerosa", como fornecido na presente invenção, inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições identificadas acima.

[0133] No tratamento de câncer de mama (por exemplo, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) o composto da fórmula (1) pode ser usado com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anti-hormonal selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH; e opcionalmente uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterapêutico. Exemplos de inibidores de aromatase incluem, porém sem limitação: Anastrozol (por exemplo, Arimidex), Letrozol (por exemplo, Femara), Exemestano (Aromasin), Fadrozol e Formestano (por exemplo, Lentaron). Exemplos de antiestrogênios incluem, porém sem limitação: Tamoxifeno (por exemplo, Nolvadex), Fulvestranto (por exemplo, Faslodex), Raloxifeno (por exemplo, Evista) e Acolbifeno. Exemplos de análogos de LHRH incluem, porém sem limitação: Goserelina (por exemplo, Zoladex) e Leuprolida (por exemplo, Acetato de Leuprolida, como Lupron ou Lupron Depot). Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem, porém sem limitação: Trastuzumabe (por exemplo, Herceptin), Gefitinibe (por exemplo, Iressa), Erlotinibe (por exemplo, Erlotinib HCl, como Tarceva), Bevacizumabe (por exemplo, Avastin), Cetuximabe (por exemplo, Erbitux) e Bortezomibe (por exemplo, Velcade).

[0134] Em um exemplo da invenção, o câncer tratado é câncer colorretal (como, por exemplo, adenocarcinoma de cólon e adenoma de cólon). Desse modo, outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar câncer colorretal em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido paciente. Outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar câncer colorretal em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterapêutico.

[0135] Em um exemplo da invenção o câncer tratado é melanoma. Desse modo, outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar melanoma em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido paciente. Outro exemplo da invenção é destinado a um método para tratar melanoma em um paciente que precisa de tal tratamento, em que o referido método que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterapêutico.

[0136] Os compostos da invenção também são úteis na preparação de um medicamento que é útil no tratamento de câncer.

[0137] Os presentes compostos também são úteis em combinação com agentes terapêuticos, quimioterapêuticos e anticâncer. As combinações dos compostos presentemente revelados com agentes terapêuticos, quimioterapêuticos e anticâncer estão no escopo da invenção. Exemplos de tais agentes podem ser constatados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (ereferidores), 9ª edição (16 de maio de 2011), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um técnico no assunto teria a capacidade para distinguir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e do câncer envolvido. Tais agentes incluem os seguintes: moduladores de receptor de estrogênio, inibidores de proteína de morte celular programada 1 (PD-D1), inibidores de ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase e outros inibidores de angiogênese, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa, inibidores de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, bisfosfonatos, inibidores de aromatase, terapias de siRNA, inibidores de γ-secretase, agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs) e agentes que interferem com pontos de checagem de ciclo celular. Os presentes compostos são particularmente úteis quando co-administrados com terapia por radiação.

[0138] “Moduladores de receptor de estrogênio” se refere a compostos que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independentemente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de estrogênio incluem, porém sem limitação, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestranto, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi- 4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4’-di-hidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona e SH646.

[0139] Os inibidores de PD-1 incluem pembrolizumabe (lambrolizumabe), nivolumabe e MPDL3280A. Os inibidores de PD-L1 incluem atezolizumabe, avelumabe e durvalumabe.

[0140] “Moduladores de receptor de androgênio” se refere a compostos que interferem ou inibem a ligação de androgênios ao receptor,

independentemente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de androgênio incluem finasterídeo e outros inibidores de 5α-redutase, nilutamídeo, flutamídeo, bicalutamídeo liarozol e acetato de abiraterona.

[0141] “Moduladores de receptor de retinoide” se refere a compostos que interferem ou inibem a ligação de retinoides ao receptor, independentemente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores de receptor de retinoide incluem bexarotena, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α- difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4’-hidroxifenil) retinamida e retinamida de N-4-carboxifenila.

[0142] “Agentes citotóxicos/citostáticos” se refere a compostos que causam morte celular ou inibem a proliferação celular principalmente interferindo-se diretamente com o funcionamento da célula ou inibem ou interferem com miose celular, que inclui agentes de alquilação, fatores de necrose tumoral, intercaladores, compostos ativáveis por hipoxia, inibidores de microtúbulo/agentes de estabilização de microtúbulo, inibidores de quinesinas mitóticas, inibidores de histona deacetilase, inibidores de quinases envolvidas em progressão mitótica, inibidores de quinases envolvidos em fator de crescimento e trajetórias de transdução de sinal de citocina, antimetabólitos, modificadores de resposta biológica, hormonal/anti-hormonal agentes terapêuticos, fatores de crescimento hematopoiético, agentes terapêuticos alvejados por anticorpo monoclonal, inibidores de topoisomerase, inibidores proteossoma, inibidores ubiquitina ligase e inibidores de quinase aurora.

[0143] Exemplos de agentes citotóxicos/citostáticos incluem, porém sem limitação, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metil-piridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)-bis-mu- (hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platina(II)]bis[diamina(cloro)platina (II)], diarizidinilspermina, trióxido arsênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)- 3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafídeo, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3’-desamino-3’-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafídeo, MEN10755, 4-demetoxi-3-desamino- 3desaminaaziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (consultar o documento nº WO 00/50032), inibidores de Raf quinase (como Bay43-9006) e inibidores de mTOR (como CCI-779 de Wyeth).

[0144] Um exemplo de um composto ativável por hipoxia é tirapazamina.

[0145] Exemplos de inibidores proteossoma incluem, porém sem limitação lactacistina e MLN-341 (Velcade).

[0146] Exemplos de inibidores de microtúbulo/agentes de estabilização de microtúbulo incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3’,4’-dide-hidro-4’-desoxi- 8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, sulfonamida 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4- metoxifenil)benzeno, anidrovinblastina, TDX258, as epotilonas (consultar, por exemplo, as Patentes nº U.S. 6.284.781 e 6.288.237) e BMS188797. Em um exemplo, as epotilonas não são incluídas nos inibidores de microtúbulo/agentes de estabilização de microtúbulo.

[0147] Alguns exemplos de inibidores de topoisomerase são topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3’,4’-O-exo-benzilideno- cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)

propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H- benzo[de]pirano[3’,4’:b,7]-indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxana, 2’-dimetilamino-2’-desoxi-etoposídeo, GL331, N-[2- (dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1- carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N- metilamino]etil]-5-[4-hidro0xy-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexo- hidrofuro(3’,4’:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7- hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridínio, 6,9-bis[(2- aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)- 7,10-di-hidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4- ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2- (dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c] quinolin-7-ona, e dimesna.

[0148] Exemplos de inibidores de quinesinas mitóticas, e, em particular, a quinesina mitótica humana KSP, são descritos nas Publicações nº WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. Em um exemplo inibidores de quinesinas mitóticas incluem, porém sem limitação, inibidores de KSP, inibidores de MKLP1, inibidores de CENP-E, inibidores de MCAK e inibidores de Rab6-KIFL.

[0149] Exemplos de “inibidores de histona deacetilase” incluem, porém sem limitação, SAHA, TSA, oxamflatina, PXD101, MG98 e escriptaide. Referência adicional a outros inibidores de histona deacetilase pode ser constatada no seguinte manuscrito; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097 a 5116 (2003).

[0150] “Inibidores de quinases envolvidos em progressão mitótica” incluem, porém sem limitação, inibidores de aurora quinase, inibidores de quinases semelhantes a Polo (PLK; em particular, inibidores de PLK-1), inibidores de bub-1 e inibidores de bub-R1. Um exemplo de um “inibidor de aurora quinase” é VX-680 (tozasertibe).

[0151] “Agentes antiproliferativos” incluem oligonucleotídeos de RNA e DNA antissenso como G3139, ODN698, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sódio de fosteabina, raltitrexede, paltitrexide, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexede, pemetrexede, nelzarabina, 2’-desoxi-2’-metilidenocitidina, 2’- fluorometileno-2’-desoxicitidina, N-[5-(2,3-di-hidro-benzofuril)sulfonil]-N’-(3,4- diclorofenil)ureia, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-l- glicero-B-l-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4- b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-l-glutâmico, aminopterina, 5-flurouracil, alanosina, éster de ácido acético de 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6- metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ila, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninase, citosina de furanosil de 2’- ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino, tiosemicarbazona de 3- aminopiridina-2-carboxaldeído e trastuzumabe.

[0152] Exemplos de agentes terapêuticos alvejados por anticorpo monoclonal incluem aqueles agentes terapêuticos que têm agentes citotóxicos ou radioisótopos fixados a uma célula cancerosa específica ou anticorpo monoclonal específico de célula-alvo. Exemplos incluem Bexxar.

[0153] “inibidores de HMG-CoA redutase” se refere a inibidores de 3- hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase. Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser usados incluem, porém sem limitação, lovastatina (MEVACOR®; consultar Patentes nº U.S. 4.231.938, 4.294.926 e 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; consultar Patentes nº U.S. 4.444.784, 4.820.850 e

4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; consultar Patentes nº U.S. 4.346.227,

4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; consultar Patentes nº U.S. 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853,

5.290.946 e 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; consultar Patentes nº U.S.

5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 e 5.342.952), rosuvastatina (CRESTOR® Reemissão de Patente nº U.S. RE37,314) e cerivastatina (também conhecida como rivastatina e BAYCHOL®; consultar Patente nº U.S. 5.177.080). As fórmulas estruturais desses e de inibidores de HMG-CoA redutase adicionais que podem ser usados nos presentes métodos são descritos na página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, páginas 85 a 89 (5 de fevereiro de 1996) e Patentes nº U.S. 4.782.084 e 4.885.314. O termo inibidor de HMG-CoA redutase como usado na presente invenção inclui todas as formas de lactonas e formas de ácido aberto farmaceuticamente aceitáveis (isto é, em que o anel de lactona é aberto para formar o ácido livre) bem como formas de sal e éster de compostos que têm atividade inibitória de HMG-CoA redutase, e, portanto, o uso de tais sais, ésteres, formas de ácido aberto e lactona estão incluídas no escopo da invenção.

[0154] “Inibidor de prenil-proteína transferase” se refere a um composto que inibe uma ou qualquer combinação das enzimas de prenil-proteína transferase, que inclui farnesil-proteína transferase (FPTase), geranilgeranil- proteína transferase do tipo I (GGPTase-I), e geranilgeranil-proteína transferase do tipo II (GGPTase-II, também chamada Rab GGPTase).

[0155] Exemplos de inibidores de prenil-proteína transferase podem ser constatados nas seguintes publicações e patentes WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patentes nº U.S. 5.420.245, 5.523.430, 5.532.359,

5.510.510, 5.589.485, e 5.602.098, Publicação de Patente europeia 0 618 221, Publicação de Patente europeia 0 675 112, Publicação de Patente europeia 0 604 181, Publicação de Patente europeia 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente nº U.S. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente nº U.S. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, e Patente nº U.S. 5.532.359. Para exemplo do papel de um inibidor de prenil-proteína transferase em angiogênese consultar European J. of Cancer, Volume 35, nº 9, páginas1394 a 1401 (1999).

[0156] “Inibidores de angiogênese” se refere a compostos que inibem a formação de novos vasos sanguíneos, independentemente do mecanismo. Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém sem limitação, inibidores de tirosina quinase, como inibidores do receptor de tirosina quinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-1/KDR (VEGFR2), inibidores derivados de epiderme, derivados de fibroblasto, ou fatores de crescimento derivados de plaqueta,

inibidores de MMP (metaloprotease matriz), bloqueadores de integrina, interferon-α, interleucina-12, polissulfato de pentosano, inibidores de ciclo- oxigenase, que inclui anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno, bem como inibidores de ciclo-oxi-genase-2 seletiva como celecoxibe e rofecoxibe (PNAS, Volume 89, página 7384 (1992); JNCI, Volume 69, página 475 (1982); Arch. Opthalmol., Volume 108, página573 (1990); Anat. Rec., Volume 238, página 68 (1994); FEBS Letters, Volume 372, página 83 (1995); Clin, Orthopágina Volume 313, página 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Volume 16, página107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Volume 75, página 105 (1997); Cancer Res., Volume 57, página 1625 (1997); Cell, Volume 93, página 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Volume 2, página 715 (1998); J. Biol. Chem., Volume 274, página 9116 (1999)), anti-inflamatórios esteroidais (como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprede, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonoil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de angiotensina II (consultar Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141 a 145 (1985)), e anticorpos para VEGF (consultar, Nature Biotechnology, Volume 17, páginas963 a 968 (outubro de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 a 844 (1993); WO 00/44777; e WO 00/61186).

[0157] Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem angiogênese e também podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e fibrinólise (consultar a revisão em Clin. Chem. La. Med. 38:679 a 692 (2000)). Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as trajetórias de coagulação e fibrinólise incluem, porém sem limitação, heparina (consultar Thromb. Haemost. 80:10 a 23 (1998)), heparinas de baixo peso molecular e inibidores de carboxipeptidase U (também conhecidos como inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trombina ativa [TAFIa]) (consultar Thrombosis Res. 101:329 a 354 (2001)). Os inibidores de TAFIa foram descritos na Ser. nº U.S. 60/310.927 (depositada em 8 de agosto de 2001) e 60/349.925 (depositado em 18 de janeiro de 2002).

[0158] “Agentes que interferem com pontos de checagem de ciclo celular” se referem a compostos que inibem proteína quinases que transduzem sinais de ponto de checagem de ciclo celular, dessa forma, sintetizando a célula cancerosa em agentes de danos ao DNA. Tais agentes incluem inibidores de ATR, ATM, os inibidores de CHK1 e CHK2 quinases e cdk e cdc quinase e são especificamente exemplificados por 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) e BMS-387032.

[0159] “Agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs)” se referem a compostos que inibem RTKs e, portanto, os mecanismos envolvidos em oncogênese e progressão tumoral. Tais agentes incluem inibidores de c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 e c-Met. Agentes adicionais incluem inibidores de RTKs como descrito por Bume-Jensen e Hunter, Nature, 411: 355 a 365, 2001.

[0160] “Inibidores de proliferação celular e trajetória de sinalização de sobrevivência” se referem a compostos que inibem cascatas de transdução de sinal ajusante de receptores de superfície celular. Tais agentes incluem inibidores de serina/treonina quinases (incluindo, porém sem limitação, inibidores de Akt como descrito em WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US

2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469), inibidores de Raf quinase (por exemplo BAY-43-9006 ), inibidores de MEK (por exemplo CI- 1040 e PD-098059), inibidores de mTOR (por exemplo, CCI-779 de Wyeth), e inibidores de PI3K (por exemplo, LY294002).

[0161] Como descrito acima, as combinações com NSAIDs são destinadas ao uso de NSAIDs que são agentes de inibição de COX-2 potentes. Para fins de especificação, um NSAID é potente se possui um IC50 para a inibição de COX-2 de 1 µM ou menos, como medido por ensaios celulares ou microssomais.

[0162] A invenção também abrange combinações com NSAIDs que são inibidores de COX-2 seletivos. Para fins da especificação, NSAIDs que são inibidores de COX-2 seletivos são definidos como aqueles que possuem uma especificidade para inibir COX-2 ao longo de COX-1 de pelo menos 100 vezes, como medido pela relação de IC50 para COX-2 ao longo de IC50 para COX-1 avaliado pelos ensaios celulares ou microssomais. Tais compostos incluem, porém sem limitação, aqueles revelados na Patente nº U.S. 5.474.995, Patente nº U.S. 5.861.419, Patente nº U.S. 6.001.843, Patente nº U.S. 6.020.343, Patente nº U.S. 5.409.944, Patente nº U.S. 5.436.265, Patente nº U.S. 5.536.752, Patente nº U.S. 5.550.142, Patente nº U.S. 5.604.260, U.S. 5.698.584, Patente nº U.S.

5.710.140, WO 94/15932, Patente nº U.S. 5.344.991, Patente nº U.S. 5.134.142, Patente nº U.S. 5.380.738, Patente nº U.S. 5.393.790, Patente nº U.S.

5.466.823,Patente nº U.S. 5.633.272e Patente nº U.S. 5.932.598, que são todas incorporadas ao presente documento a título de referência.

[0163] Inibidores de COX-2 que são particularmente úteis no presente método de tratamento são: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; e 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)-fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0164] Os compostos que foram descritos como inibidores de COX-2 específicos e são, portanto, úteis na presente invenção incluem, porém sem limitação, os seguintes: rofecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe, BEXTRA® e CELEBREX® ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0165] Outros exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém sem limitação, endostatina, ucraina, rampirnase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3- (3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida,CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaose sulfatado, 7,7-(carbonoil-bis[imino-N-metil- 4,2-pirrolocarbonoilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonoilimino]-bis-(dissulfonato de 1,3-naftaleno), e 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

[0166] Como usado acima, “bloqueadores de integrina” se refere a compostos que seletivamente antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico à integrina αvβ3, a compostos que seletivamente antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico à integrina αvβ5, a compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico tanto à integrina αvβ3 quanto à integrina αvβ5, e a compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a atividade da integrina (ou interinas) particular expressada em células endoteliais capilares. O termo também se refere a antagonistas das integrinas αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 e α6β4. O termo também se refere a antagonistas de qualquer combinação de integrinas αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 e α6β4.

[0167] Alguns exemplos específicos de inibidores de tirosina quinase incluem N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4- dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17- demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-

morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4- quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10- hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-di-indolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirrolo[3,4- i][1,6]benzodiazocina-1-ona, SH268, genisteina, STI571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinemetano, 4-(3- bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4’-hidroxifenil)amino- 6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1- ftalazinamina, e EMD121974.

[0168] Combinações com compostos outros compostos anticâncer diferentes também são abrangidas nos presentes métodos. Por exemplo, combinações dos compostos presentemente reivindicados com agonistas de PPAR-γ (isto é, PPAR-gama) e agonistas de PPAR-δ (isto é, PPAR-delta) são úteis no tratamento de determinadas malignidades. PPAR-γ e PPAR-δ são os receptores ativados por proliferador de peroxissoma nuclear γ e δ. A expressão de PPAR-γ em células endoteliais e seu envolvimento em angiogênese foi relatada na literatura (consultar J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909 a 913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116 a 9121; Invest. Oftalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309 a 2317). Mais recentemente, mostrou-se que os agonistas de PPAR-γ inibem a resposta angiogênica a VEGF in vitro; tanto maleato de troglitazona quanto maleato de rosiglitazona inibem o desenvolvimento de neovascularização retinal em camundongos (Arch. Oftamol. 2001; 119:709 a 717). Exemplos de agonistas de PPAR-γ e agonistas de PPAR- γ/α incluem, porém sem limitação, tiazolidinedionas (como DRF2725, CS-011, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR- H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3- trifluorometil-1,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiônico (revelado em USSN

09/782,856), e ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi) fenoxi)propoxi)-2- etilcromano-2-carboxílico (revelado em USSN 60/235,708 e 60/244,697).

[0169] Outro exemplo da presente invenção é o uso dos compostos presentemente revelados em combinação com terapia gênica para o tratamento de câncer. Para uma visão geral das estratégias genéticas para tratar câncer, consultar Hall et al., (Am. J. Hum. Genet. 61:785 a 789, 1997) e Kufe et al., (Cancer Medicine, 5 ª Edição, páginas 876 a 889, BC Decker, Hamilton 2000). A terapia gênica pode ser usada para entregar qualquer gene de supressão de tumor. Exemplos de tais genes incluem, porém sem limitação, p53, que pode ser entregado por meio de transferência de gene mediada por vírus recombinante (consultar a Patente no U.S. 6.069.134, por exemplo), um antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, agosto de 1998;5(8):1105 a 1113), e interferon gama (J. Immunol. 2000;164:217 a 222).

[0170] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com um inibidor de resistência inerente a múltiplos fármacos (MDR), em particular, MDR associada a altos níveis de expressão de proteínas transportadoras. Tais inibidores de MDR incluem inibidores de p-glicoproteína (P-gp), como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 e PSC833 (valspodar).

[0171] Um composto da presente invenção pode ser empregado em conjunto com agentes antieméticos para tratar náusea ou emese, incluindo emese aguda, atrasada, de fase tardia e antecipatória, que pode resultar do uso de um composto da presente invenção, por si só ou com terapia por radiação. Para a prevenção ou o tratamento de emese, um composto da presente invenção pode ser usado em conjunto com outros agentes antieméticos,

especialmente antagonistas de receptor de neuroquinina-1, antagonistas de receptor de 5HT3, como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona e zatisetrona, agonistas de receptor de GABAB, como baclofeno, um corticosteroide como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferide, Benecorten ou outros, como revelado nas Patentes no U.S. 2.789.118,

2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 e 3.749.712, um antidopaminárgico, como as fenotiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina e mesoridazina), metoclopramídeo ou dronabinol. Em outro exemplo, a terapia conjuntiva com um agente antiemese selecionado a partir de um antagonista de receptor de neuroquinina-1, um antagonista de receptor de 5HT3 e um corticosteroide é revelado para o tratamento ou prevenção de emese que pode resultar da administração dos presentes compostos.

[0172] Os antagonistas de receptor de neuroquinina-1 de uso em conjunto com os compostos da presente invenção são completamente descritos, por exemplo, nas Patentes no U.S. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003,

5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; Publicações de Patente europeia no EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 e 0 776 893; Publicações de Patente Internacional PCT no. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169,

93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 e 97/21702; e em Publicações de Patente britânica no 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 e 2 302 689. A preparação de tais compostos é completamente descrita nas patentes e publicações anteriormente mencionadas, que são incorporadas ao presente documento a título de referência.

[0173] Em um exemplo, o antagonista de receptor de neuroquinina-1 para uso em conjunto com os compostos da presente invenção é selecionado a partir de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4- (3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é descrito na Patente no U.S. 5.719.147.

[0174] Um composto da presente invenção também pode ser administrado com um agente útil no tratamento de anemia. Tal agente de tratamento de anemia é, por exemplo, um ativador de receptor de eritropoiese contínuo (como epoetina alfa).

[0175] Um composto da presente invenção também pode ser administrado com um agente útil no tratamento de neutropenia. Tal agente de tratamento de neutropenia é, por exemplo, um fator de crescimento hematopoiético que regula a produção e a função de neutrófilos como um fator de estímulo de colônia de granulócito humano, (G-CSF). Exemplos de um G-CSF incluem filgrastim.

[0176] Um composto da presente invenção também pode ser administrado com um fármaco de melhoria imunológica, como levamisol, isoprinosina e Zadaxina.

[0177] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer em combinação com inibidores P450 que inclui: xenobióticos, quinidina, tiramina, cetoconazol, testosterona, quinina, metirapona, cafeína, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfano, ritonavir, indinavir, amprenavir, diltiazem, terfenadina, verapamil, cortisol, itraconazol, mibefradil, nefazodona e nelfinavir.

[0178] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer em combinação com inibidores de Pgp e/ou BCRP que incluem: ciclosporina A, PSC833, GF120918, cremoforEL, fumitremorgina C, Ko132, Ko134, Iressa, Imatnibe mesilato, EKI-785, Cl1033, novobiocina, dietilstilbestrol, tamoxifeno, resperpina, VX-710, triprostatina A, flavonoides, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, omeprazol, quinidina, verapamil, terfenadina, cetoconazol, nifidepina, FK506, amiodarona, XR9576, indinavir, amprenavir, cortisol, testosterona, LY335979, OC144-093, eritromicina, vincristina, digoxina e talinolol.

[0179] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer, que inclui câncer ósseo, em combinação com bisfosfonatos (entendido como incluindo bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bifosfônicos e ácidos difosfônicos). Exemplos de bisfosfonatos incluem, porém sem limitação: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato ou cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato e tiludronato que inclui qualquer um e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, hidratos e misturas dos mesmos.

[0180] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer de mama em combinação com inibidores de aromatase. Exemplos de inibidores de aromatase incluem, porém sem limitação: anastrozol, letrozol e exemestano.

[0181] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer em combinação com terapias de siRNA.

[0182] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com inibidores de γ-secretase e/ou inibidores de sinalização de NOTCH. Tais inibidores incluem compostos descritos nos documentos WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 e WO 02/47671 (que inclui LY-450139).

[0183] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar ou prevenir câncer em combinação com inibidores de PARP.

[0184] Um composto da presente invenção também pode ser útil para tratar câncer em combinação com os seguintes agentes terapêuticos: pembrolizumabe (Keytruda®), abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina

(Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); Alemtuzumabe (Campath®); alitretinoina (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsênico (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomibe (Velcade®); busulfano intravenoso (Busulfex®); busulfano oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatina (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina com Implante de Polifeprosano 20 (Gliadel Wafer®); celecoxibe (Celebrex®); cetuximabe (Erbitux®); clorambucila (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Injeção de Cytoxan ®); ciclofosfamida (Comprimido de Cytoxan®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina lipossomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorubicina lipossomal (DanuoXome®); daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorubicina (Adriamicina PFS®); doxorubicina (Adriamicina®, Rubex®); doxorubicina (Adriamicina PFS Injection®); doxorubicina lipossomal (Doxil®); dromostanolona propionato (Dromostanolone®); dromostanolona propionato (injeção de Masterone ®); Solução B de Elliott (Solução B de Elliott®); epirubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinibe (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etoposídeo (Etopophos®); etoposídeo, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intra-arterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestranto (Faslodex®); gefitinibe (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumabe ozogamicina (Mylotarg®);

acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiuréia (Hydrea®); Ibritumomabe Tiuxetan (Zevalin®); idarubicina (Idamicina®); ifosfamida (IFEX®); imatinibe mesilato (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotecano (Camptosar®); lenalidomide (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolídeo (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostarda de nitrogênio (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalano, l-PAM (Alkeran®); mercaptopurine, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamicina®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); nandrolona fenpropionato (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomabe (Verluma®); Oprelvequina (Neumega®); oxaliplatina (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas ligadas a proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargase (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); dissódio de pemetrexede (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobromana (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); sódio de porfímero (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximabe (Rituxan®); Ridaforolimo; sargramostima (Leukine®); Sargramostima (Prokine®); sorafenibe (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinibe (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); teniposídeo, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecano (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomabe (Bexxar®); Tositumomabe/I-131 tositumomabe (Bexxar®); Trastuzumabe (Herceptin®); tretinoina, ATRA (Vesanoid®); Mostarda de Uracila (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); vorinostato (Zolinza®) e zoledronato (Zometa®).

[0185] Em um exemplo, o inibidor de angiogênese a ser usado como o segundo composto é selecionado a partir de um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de fator de crescimento derivado de epiderme, um inibidor de fator de crescimento derivado de fibroblasto, um inibidor de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor de MMP (matriz de metaloprotease), um bloqueador de integrina, interferon-α, interleucina-12, polissulfato de pentosano, um inibidor de ciclo-oxigenase, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonoil)-fumagilol, talidomídeo, angiostatina, troponina-1, ou um anticorpo para VEGF. Em um exemplo, o modulador de receptor de estrogênio é tamoxifeno ou raloxifeno.

[0186] Desse modo, o escopo da presente invenção abrange o uso dos compostos presentemente reivindicados em combinação com um segundo composto selecionado a partir de: um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor androgênio, um modulador de receptor de retinoide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor de prenil-proteína transferase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, agonistas de PPAR-γ, agonistas de PPAR-δ, um inibidor de resistência inerente a múltiplos fármacos, um agente antiemético, um agente útil no tratamento de anemia, um agente útil no tratamento de neutropenia, um fármaco de melhoria imunológica, um inibidor de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, um bifosfonato, um inibidor de aromatase, uma terapia de siRNA, inibidores de γ-secretase e/ou NOTCH, agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs), um agente que interfere com um ponto de checagem de ciclo celular, e qualquer um dos agentes terapêuticos listados acima.

[0187] Ademais, é incluído no escopo das reivindicações um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com terapia por radiação e/ou em combinação com um segundo composto selecionado a partir de: um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor androgênio, um modulador de receptor de retinoide, a agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor de prenil- proteína transferase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, agonistas de PPAR-γ, agonistas de PPAR-δ, um inibidor de resistência inerente a múltiplos fármacos, um agente antiemético, um agente útil no tratamento de anemia, um agente útil no tratamento de neutropenia, um fármaco de melhoria imunológica, um inibidor de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, um bifosfonato, um inibidor de aromatase, uma terapia de siRNA, inibidores de γ-secretase e/ou NOTCH, agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs), um agente que interfere com um ponto de checagem de ciclo celular, e qualquer um dos agentes terapêuticos listados acima.

[0188] E ainda outro exemplo da invenção é um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com paclitaxel ou trastuzumabe.

[0189] A invenção abrange adicionalmente um método para tratar ou prevenir câncer que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de COX-2.

[0190] A combinação terapêutica revelada na presente invenção pode ser usada em combinação com um ou mais outros agentes ativos, incluindo, porém sem limitação, outros agentes anticâncer que são usados na prevenção, no tratamento, no controle, melhoria ou redução de risco de uma doença ou afecção particular (por exemplo, transtornos de proliferação celular). Em uma modalidade, um composto revelado na presente invenção é combinado com um ou mais outros agentes anticâncer para uso na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução de risco de uma doença ou afecção particular para qual os compostos revelados na presente invenção são úteis. Tais outros agentes ativos podem ser administrados, por uma rota e em uma quantidade comumente usada da mesma, antes de, simultânea ou sequencialmente com um composto da presente invenção.

[0191] A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica útil para tratar ou prevenir câncer que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um segundo composto selecionado a partir de: um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor androgênio, um modulador de receptor de retinoide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferativo, um inibidor de prenil-proteína transferase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, um agonista de PPAR-γ, um agonista de PPAR-δ, um inibidor de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, um bifosfonato, um inibidor de aromatase, uma terapia de siRNA, inibidores de γ-secretase e/ou NOTCH, agentes que interferem com tirosina quinases receptoras (RTKs), um agente que interfere com um ponto de checagem de ciclo celular, e qualquer um dos agentes terapêuticos listados acima.

[0192] Quando qualquer variável ocorrer mais que uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência é independente em cada ocorrência. Ademais, combinações de substituintes e variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. As linhas estabelecidas nos sistemas de anel de substituintes indicam que a ligação indicada pode ser fixada a qualquer um dos átomos de anel substituíveis. Se o sistema de anel é bicíclico, deseja-se que a ligação seja fixada a qualquer um dentre os átomos adequados em qualquer anel da porção química bicíclica.

[0193] Entende-se que padrões de substituintes e substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por um técnico no assunto para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos estabelecidos abaixo, a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte é substituído com mais que um grupo, entende-se que esses múltiplos grupos podem estar no mesmo carbono ou em carbonos diferentes, contanto que resulte em uma estrutura estável. Ademais, “opcionalmente substituído” significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções químicas especificados.

[0194] A presente invenção inclui compostos da fórmula estrutural I, Ia, Ib, Ic ou Id bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, e também sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando os mesmos são usados como precursores para os compostos livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em outras manipulações sintéticas.

[0195] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluem bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicas ou orgânicas. Sais de compostos básicos abrangidos no termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais não tóxicos dos compostos da invenção que são preparados de modo geral reagindo-se a base livre com a ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais representativos de compostos básicos da presente invenção incluem, porém sem limitação, os seguintes: acetato, ascorbato, adipato, alginato, aspirato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, 4- bromobenzenossulfonato, butirato, canforato, canforsulfonato, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, ciclo-hexilamidossulfonato, propionato de ciclopentano, dietilacético, digluconato, dicloridrato, dodecilsulfanato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, fórmico, fumarato, gliceptato, glico-heptanoato, gliconato, glucuonato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilressorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, 2-hidroxietanossulfonato, hidroxinaftoato, iodeto, isonicotínico, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, metanossulfonato, mucato, 2-naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato/difosfato, pimélico, fenilpropiônico, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartratio, teoclato, tiocianato, tosilato, trietiodídeo, trifluoroacetato, trifluorometilsulfonato, p-toluenossulfonato, undeconato, valerato e semelhantes.

[0196] Adicionalmente, em que os compostos da invenção carream uma porção química ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos incluem, porém sem limitação, sais derivados de bases inorgânicas que incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio,

mangânico, manganês, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Prefere-se particularmente os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.

[0197] Com reagentes básicos como hidroxidas, carbonatos, hidrogencarbonatos, alcóxidos e amônia, bases orgânicas ou aminoácidos alternativamente básicos, os compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id formam metal alcalino estável, metal alcalino terroso ou sais de amônio opcionalmente substituídos. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, aminas de diciclo-hexila e resinas de troca de íons básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, ornitina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamol, trometamina e semelhantes. Ademais, são incluídos grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior, como metila, etila, propila e cloreto de butila, brometos e iodeto; sulfatos de dialquila como dimetila, dietila, dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa como decila, laurila, miristila e cloretos de estearila, brometos e iodetos, haletos de araquila como brometos de benzila e fenetila e outros.

[0198] A preparação de sais farmacologicamente aceitáveis de compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id com a capacidade para formação de sal, que inclui suas formas estereoisoméricas é realizada por métodos conhecidos, por exemplo, misturando-se um composto da presente invenção com uma quantidade equivalente e uma solução que contém um ácido, base desejados ou semelhantes, e, então, coletando-se o sal desejado por filtragem do sal ou destilação do solvente. Os compostos da presente invenção e os sais dos mesmos podem formar solvatos com um solvente como água, etanol ou glicerol. Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição de ácido e um sal com uma base ao mesmo tempo, de acordo com o tipo de substituinte da cadeia lateral.

[0199] A presente invenção abrange todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. Centros de assimetria que estão presentes nos compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id podem, independentemente um do outro, ter configuração (R) ou configuração (S). Quando as ligações ao carbono quiral são retratadas como linhas lineares nas Fórmulas estruturais da invenção, entende-se que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e, dessa forma, tanto os enantiômeros quanto as misturas dos mesmos, são abrangidas nas Fórmulas. De modo semelhante, quando um nome de composto é citado sem uma designação quiral para um carbono quiral, entende-se que ambas as configurações de (R) e (S) do carbono quiral, e, dessa forma, enantiômeros individuais e misturas dos mesmos, são abrangidos pelo nome. A produção de estereoisômeros específicos ou misturas dos mesmos pode ser identificada nos Exemplos em que tais estereoisômeros ou misturas foram obtidos, mas isso não limita de forma alguma a inclusão de todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos de estarem no escopo da invenção.

[0200] A invenção inclui todos os enantiômeros e diastereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo, misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as relações. Desse modo, enantiômeros são uma matéria da invenção na forma enantiomericamente pura, tanto como antípodas de levorrotatórias quanto como antípodas de dextrorrotatórias, na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as relações. No caso de um isomerismo cis/trans, a invenção inclui tanto a forma cis quanto a forma trans, bem como misturas dessas formas em todas as relações. A preparação de individual estereoisômeros pode ser realizada, se desejado, por separação de uma mistura por métodos costumeiros, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente uniformes pela síntese ou pela síntese estereosseletiva. Opcionalmente, uma derivação pode ser realizada antes de uma separação de estereoisômeros. A separação de a mistura de estereoisômeros pode ser realizada em uma etapa intermediária durante a síntese de um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou essa pode ser realizada em um produto racêmico final. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente que contém um centro estereogênico de configuração conhecida. Em que compostos da invenção têm a capacidade de tautomerização, em que todos os tautômeros individuais, bem como misturas dos mesmos são incluídos no escopo da invenção. A presente invenção inclui todos tais isômeros, bem como sais, solvatos (incluindo hidratos) e sais solvatados de tais racematos, enantiômeros, diastereômeros e tautômeros e misturas dos mesmos.

[0201] Nos compostos da invenção, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente constatada na natureza. A presente invenção se destina a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos específica e genericamente descritas. Por exemplo,

formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem protínio (1H) e deutério (2H). O protínio é o isótopo de hidrogênio predominante constatado na natureza. O enriquecimento para deutério pode gerar determinadas vantagens terapêuticas, como aumentar a vida média in vivo ou reduzir as exigências de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas aos técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos esquemas de processo gerais e exemplos na presente invenção que usam reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos adequados.

[0202] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir na forma amorfa e/ou uma ou mais formas cristalinas, e assim todas as formas amorfas e cristalinas e misturas dos mesmos dos compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id se destinam a serem incluídas no escopo da presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é, um hidrato) ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos e hidratos, particularmente os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos presentes compostos são abrangidos de modo semelhante no escopo da invenção, em conjunto com formas não solvatadas e anidras.

[0203] A presente invenção inclui compostos da fórmula estrutural I, Ia, Ib, Ic ou Id, ou qualquer outra fórmula estrutural genérica ou composto específico descritos ou reivindicados na presente invenção, e deseja-se abranger o composto específico ou compostos que estão no escopo da fórmula ou modalidade.

[0204] A presente invenção inclui compostos da fórmula estrutural I, Ia, Ib, Ic ou Id bem como sais dos mesmos, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos de tais compostos e formas de sal solvatado dos mesmos, em que tais formas são possíveis, salvo caso de especificação contrária.

[0205] Exceto quando observado na presente invenção, "alquila" se destina a incluir tanto grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada e quanto linear que têm o número específico de átomos de carbono. As abreviações comumente usadas para grupos alquila são usadas ao longo do relatório descritivo, por exemplo, metila pode ser representada por abreviações convencionais que incluem “Me” ou CH3 ou um símbolo que é uma ligação " " estendida como o grupo terminal, por exemplo, , etila pode ser representada por “Et” ou CH2CH3, propila pode ser representada por “Pr” ou CH2CH2CH3, butila pode ser representada por “Bu” ou CH2CH2CH2CH3 , etc. “C1-4 alquila” (ou “C1-C4 alquila”) por exemplo, significa grupos alquila de cadeia linear ou ramificada, que inclui todos os isômeros, que têm o número específico de átomos de carbono. Por exemplo, as estruturas têm significados equivalentes. C1-4 alquila inclui n-, iso, sec- e t-butila n- e isopropila, etila e metila. Se nenhum número for especificado, 1 a 4 átomos de carbono são destinados para grupos alquila lineares ou ramificados.

[0206] “CCH” se refere um átomo de carbono ligado triplamente a CH.

[0207] Ademais, no caso de um ácido carboxílico (-COOH) ou grupo álcool estar presente nos compostos da presente invenção, ésteres farmaceuticamente aceitáveis de derivados de ácido carboxílico, como metila, etila ou pivaloiloximetila, ou derivados de acila de alcoóis, como O-acetila, O- pivaloíla, O-benzoíla e O-aminoacila, podem ser empregados. São incluídos aqueles ésteres e grupos acila conhecidos na técnica por modificar as características de solubilidade ou hidrólise para uso como formulações de liberação sustentada ou pró-fármaco.

[0208] “Celite®” (Fluka) diatomita é terra diatomácea, e pode ser denominada "celite".

[0209] “Cicloalquila” se refere a um sistema de anel não aromático que compreende de cerca de 3 a cerca de 5 átomos de anel de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila.

[0210] "Heterociclo" se refere a uma porção química de anel parcialmente não saturado ou aromático saturado que tem pelo menos um heteroátomo em anel e pelo menos um átomo de carbono em anel. Em uma modalidade, o heteroátomo é oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Um heterociclo que contém mais que um heteroátomo pode conter heteroátomos diferentes. As porções químicas de heterociclila incluem tanto porções químicas em anel monocíclicas quanto multicíclicas (por exemplo, bicíclicas). As porções químicas em anel bicíclicas incluem anéis bicíclicos fusionados, espirociclos e ligados e podem compreender um ou mais heteroátomos em qualquer um dos anéis. O anel fixado ao restante da molécula pode ou não conter um heteroátomo. Qualquer anel de um heterociclo bicíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. O heterociclo pode ser fixado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono de anel, um átomo de oxigênio de anel ou um átomo de nitrogênio de anel. Exemplos não limitantes de heterociclos são descritos abaixo.

[0211] “Heterocicloalquila” se refere a um grupo cíclico estável que tem átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de S, N, ou O. O termo “heterocicloalquila” se destina a incluir ambos os grupos heterocicloalquila substituída e não substituída. Grupos heterocicloalquila podem ser substituídos com 1 a 4 grupos como halogênio,

CH3, CF3 ou CF2H. São abrangidos no termo “heterocicloalquila” anéis de 5 membros que têm uma ligação dupla de carbono-carbono ou uma de carbono- nitrogênio no anel (por exemplo, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, etc.).

[0212] "Arila" se refere a uma porção química em anel monocíclica ou multicíclica aromática que compreende 6 a 14 átomos de anel de carbono, ou mais especificamente, 6 a 10 átomos de anel de carbono. Anéis de arila monocíclica incluem, porém sem limitação, fenila e naftila. Anéis multicíclicos incluem, porém sem limitação, naftila e anéis bicíclicos em que fenila é fusionada a um anel C5-7cicloalquila ou C5-7cicloalquenila. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. A ligação pode ser realizada através de qualquer um dos átomos de carbono de qualquer anel.

[0213] “Heteroarila” se refere a uma porção química em anel monocíclica ou multicíclica aromática que compreende átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de S, N, ou O. Os sistemas de anel bicíclicos de heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis.

[0214] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroarila de 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 8 membros que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre

(“heteroarila de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroarila de 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo em anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em determinadas modalidades, cada exemplo de um grupo heteroarila é independente e opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (“heteroarila não substituída”) ou substituído (“heteroarila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5 a 14 membros não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5 a 14 membros substituída.

[0215] Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contém um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contém dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contém três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contém quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contém um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contém dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contém três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exemplificativos que contém um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tiepinila. Grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila e purinila. Grupos heteroarila 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinoxalinila, ftalazinila e quinazolinila.

[0216] “Opcionalmente substituído” se refere a “não substituído ou substituído” e, portanto, as fórmulas estruturais genéricas descritas na presente invenção abrangem compostos que contém o substituinte (ou substituintes) opcional especificado bem como compostos que não contêm o substituinte (ou substituintes) opcional. Cada substituinte é independentemente definido cada vez que ocorre nas definições de fórmula estrutural genérica.

[0217] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios nos átomos designados são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contato que as valências normais dos átomos sob as circunstâncias existentes não sejam excedidas, e que a substituição resulta em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0218] Se os compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id contêm simultaneamente grupos ácidos e básicos na molécula a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas

(zwitterions). Os sais podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id por métodos costumeiros que são conhecidos pelo técnico no assunto, por exemplo, por combinação com um ácido orgânico ou inorgânico ou base em um solvente ou dispersante, ou por troca de ânion ou troca de cátion a partir de outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos farmacêuticos, mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis.

[0219] A invenção também inclui derivados do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, que atuam como pró-fármacos e solvatos. Qualquer modificação de pro-fármaco farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção que resulta em conversão in vivo a um composto no escopo da invenção também está no escopo da invenção. Os pró-fármacos, seguindo a administração ao paciente, são convertidos no corpo por processos metabólicos ou químicos normais, como através de hidrólise no sangue, para o composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. Tais pró-fármacos incluem aqueles que demonstram biodisponibilidade melhorada, especificidade de tecido e/ou entrega celular, para aprimorar a absorção de fármaco do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id. O efeito de tais pró-fármacos pode resultar da modificação de propriedades fisioquímicas como lipofilicidade, peso molecular, carga e outras propriedades fisioquímicas que determinam as propriedades de permeação do fármaco. Por exemplo, ésteres podem opcionalmente ser feitos por esterificação de um grupo ácido carboxílico disponível ou por formação de um éster em um grupo hidróxi disponível em um composto. De modo semelhante, as amidas lábeis podem ser feitas. Ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser preparados para atuar como pro-fármacos que podem ser hidrolisados de volta para um ácido (ou -COO- dependendo do pH do fluido ou tecido em que a conversão ocorre) ou forma hidróxi particularmente in vivo e, como tal, são abrangidos no escopo da invenção. Exemplos de modificações de pro-fármaco farmaceuticamente aceitável incluem, porém sem limitação, ésteres de -C1-6alquila e –C1-6alquila substituída com ésteres de fenila.

[0220] Quando qualquer variável ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada ocorrência. Ademais, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resulta em compostos estáveis.

[0221] Exceto quando observado, o termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0222] Quando os átomos de anel são representados por variáveis como “X”, por exemplo,

X .

[0223] as variáveis são definidas indicando-se o átomo localizado na posição de anel variável sem retratar as ligações de anel associadas ao átomo. Por exemplo, quando X no anel acima é nitrogênio, a definição mostrará “N” e não retratará as ligações associadas ao mesmo, por exemplo, não mostrará “=N- “. Da mesma forma, quando X é um átomo de carbono que é substituído com brometo, a definição mostrará “C-Br” e não retratará as ligações associadas ao mesmo, por exemplo, não mostrará " " C-Br .

[0224] A invenção também inclui derivados do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id que atuam como pró-fármacos e solvatos. Os pró-fármacos, seguindo a administração ao paciente, são convertidos no corpo por processos metabólicos ou químicos normais, como através de hidrólise no sangue, para o composto da fórmula I, Ia, Ib ou Ic. Tais pró-fármacos incluem aqueles que demonstram biodisponibilidade melhorada, especificidade de tecido e/ou entrega celular, para aprimorar a absorção de fármaco do composto da fórmula I, Ia, Ib ou Ic. O efeito de tais pró-fármacos pode resultar da modificação de propriedades fisioquímicas como lipofilicidade, peso molecular, carga e outras propriedades fisioquímicas que determinam as propriedades de permeação do fármaco.

[0225] A invenção também se refere a medicamentos que contêm pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id e/ou uma forma opcionalmente estereoisomérica do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id ou um sal farmaceuticamente aceitável da forma estereoisomérica do composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id, em conjunto com um veículo, aditivo e/ou outras substâncias e auxiliares ativos farmaceuticamente aceitáveis.

[0226] Os medicamentos, de acordo com a invenção, podem ser administrados por administração oral, inalatória, retal ou transdérmica ou por injeção subcutânea, intra-articular, intraperitoneal ou intravenosa. Prefere-se a administração oral. Os revestimentos de stents com compostos da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id e outras superfícies que entram em contato com o sangue no corpo são possíveis.

[0227] A invenção também se refere a um processo para a produção de um medicamento, que compreende colocar pelo menos um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id em uma forma de administração adequada com o uso de um carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente substâncias, aditivos ou auxiliares ativos adicionalmente adequados.

[0228] As formas de preparação de sólido ou galênicas adequadas são, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos revestidos, comprimidos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, sucos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injetáveis e preparações que têm liberação prolongada de substância ativa, em que os excipientes costumeiros de preparação como veículos, desintegrantes, ligantes, agentes de revestimento, agentes de enchimento, deslizantes ou lubrificantes, flavorizantes, adoçantes e solubilizadores são usados. Auxiliares frequentemente usados que podem ser mencionados são magnésio carbonato, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, lactose, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais como óleo de fígado de bacalhau, girassol, amendoim ou sésamo, polietilenoglicol e solventes como, por exemplo, água estéril e alcoóis mono ou poli-hídricos como glicerol.

[0229] O regime de dosagem que utiliza os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores que incluem o tipo, as espécies, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal do mesmo empregado. Um médico ou um veterinário técnico no assunto pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco exigida para evitar, neutralizar ou impedir o progresso da afecção.

[0230] As dosagens orais dos compostos, quando usadas para os efeitos indicados, estará em uma faixa entre cerca de 0,01 mg por kg da massa corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 30 mg/kg/dia, preferencialmente 0,025 a 7,5 mg/kg/dia, mais preferencialmente, 0,1 a 2,5 mg/kg/dia, e com máxima preferência, 0,1 a 0,5 mg/kg/dia (salvo especificação contrária, as quantidades de ingredientes ativos estão em base livre). Por exemplo, um paciente de 80 kg receberia entre cerca de 0,8 mg/dia e 2,4 g/dia, preferencialmente, 2 a 600 mg/dia, mais preferencialmente, 8 a 200 mg/dia, e, com máxima preferência, 8 a 40 mg/kg/dia. Um medicamento adequadamente preparada para uma administração de uma vez por dia, desse modo, conteria entre 0,8 mg e 2,4 g, preferencialmente, entre 2 mg e 600 mg, mais preferencialmente, entre 8 mg e 200 mg, e, com máxima preferência, 8 mg e 40 mg, por exemplo, 8 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg. Vantajosamente, os compostos podem ser administrados em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Para administração duas vezes por dia, um medicamento adequadamente preparado conteria entre 0,4 mg e 4 g, preferencialmente, entre 1 mg e 300 mg, mais preferencialmente, entre 4 mg e 100 mg, e, com máxima preferência, 4 mg e 20 mg, por exemplo, 4 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg.

[0231] Intravenosamente, o paciente receberia o ingrediente ativo em quantidades suficientes para entregar cerca de 0,01 mg por kg de massa corporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 30 mg/kg/dia, preferencialmente, 0,025 a 7,5 mg/kg/dia, mais preferencialmente, 0,1 a 2,5 mg/kg/dia, e ainda mais preferencialmente, 0,1 a 0,5 mg/kg/dia. Tais quantidades podem ser administradas em uma variedade de formas adequadas, por exemplo, volumes grandes de concentrações baixas de ingrediente ativo durante um período de tempo extenso ou diversas vezes por dia, volumes baixos de altas concentrações de ingrediente ativo durante um período de tempo curto, por exemplo, uma vez por dia. Tipicamente, uma formulação intravenosa convencional pode ser preparada, que contém uma concentração de ingrediente ativo entre cerca de 0,01 a 1,0 mg/ml, por exemplo, 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml e 0,6 mg/ml, e administrada em quantidades por dia entre 0,01 ml/kg de peso do paciente e 10,0 ml/kg de peso do paciente, por exemplo, 0,1 ml/kg,

0,2 ml/kg, 0,5 ml/kg. Em um exemplo, um paciente de 80 kg, que recebe 8 ml duas vezes por dia de uma formulação intravenosa que tem uma concentração de ingrediente ativo de 0,5 mg/ml, recebe 8 mg de ingrediente ativo por dia. Ácido glucurônico, ácido l-láctico, ácido acético, ácido cítrico ou qualquer ácido/base conjugada farmaceuticamente aceitável com capacidade para tamponamento razoável na faixa aceitável de pH para administração intravenosa pode ser usado como tampões. A escolha de tampão adequado e pH de uma formulação, dependendo da solubilidade do fármaco a ser administrado, é prontamente feita por um técnico no assunto.

[0232] Os compostos da invenção podem ser preparados empregando-se reações como mostrado nos seguintes Esquemas de Reação, além de outras manipulações padrão que são conhecidas na literatura ou exemplificadas nos procedimentos experimentais. Os Esquemas de Reação ilustrativos abaixo, portanto, não são limitados pelos compostos listados ou por quaisquer substituintes particulares empregados para fins ilustrativos. A numeração de substituinte, como mostrado nos Esquemas de Reação, não se correlacionam necessariamente àquela usada nas reivindicações e frequentemente, para clareza, um único substituinte é mostrado fixado ao composto em que múltiplos substituintes são opcionalmente permitidos sob as definições da fórmula I, Ia, Ib, Ic ou Id acima na presente invenção. Métodos para Fabricar os Compostos da Presente Invenção Métodos Gerais

[0233] Os compostos da presente invenção podem ser prontamente produzidos a partir de compostos conhecidos ou compostos comercialmente disponíveis, por exemplo, por processos conhecidos descritos em documentos publicados, e produzidos por processos de produção descritos abaixo. A presente invenção não é limitada aos processos de produção descritos abaixo.

A invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção.

[0234] Deve-se observar que, quando um composto da fórmula estrutural I, Ia, Ib, Ic ou Id tem um grupo reativo como grupo hidróxi, grupo amino, grupo carboxila ou grupo tiol como seu substituinte, tal grupo pode ser adequadamente protegido com um grupo de proteção em cada etapa de reação e o grupo de proteção pode ser removido em uma fase adequada. O processo de tal introdução e remoção do grupo de proteção pode ser adequadamente determinado dependendo do grupo a ser protegido e do tipo do grupo de proteção, e tais introdução e remoção são conduzidas, por exemplo, pelo processo descrito na seção de revisão de Greene, T.W., et. al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2007, 4ª Edição, Wiley, New York, ou Kocienski, P., “Protecting Groups” 1994, Thieme.

[0235] Deve-se observar que, se uma discrepância entre o nome químico e a estrutura existir, a estrutura deve prevalecer.

[0236] A presente invenção não é limitada em escope pelas modalidades específicas reveladas nos exemplos que são destinados como ilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer modalidades que são funcionalmente equivalentes estão no escopo dessa invenção. De fato, diversas modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas na presente invenção, serão evidentes aos técnicos no assunto relevante e se destinam a estar no escopo da reivindicação anexa.

[0237] Todos os solventes usados estavam comercialmente disponíveis e foram usados sem purificação adicional. As reações foram tipicamente executadas com o uso de solventes anidros sob uma atmosfera inerte de nitrogênio.

[0238] Os materiais de partida usados foram de fontes comercialmente disponíveis ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura e tiveram os dados experimentais de acordo com aqueles relatados.

[0239] As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica do seguinte. ACN acetonitrila AcOH ácido acético ADDP 1,1’-(azodicarbonoil)dipiperidina AIBN α,α’-azoisobutironitrila Ar arila Atm atmosfera Aq. Aquoso 9-BBN 9-Borabiciclo(3.3.1)nonano BBN Borabiciclo(3.3.1)nonano BnBr Brometo de benzila BOC Butiloxicarbonoíla BSA albumina sérica bovina Bz benzoíla °C graus Celsius conc. concentração CDCl3 clorofórmio deuterado CD3OD metanol deuterado CO monóxido de carbono Cs2CO3 carbonato de césio CuBrMe2S Sulfeto de dimetil brometo de cobre DAST Trifluoreto de dietilaminossulfúrico DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCA ácido dicloroacético

DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DIAD Azodicarboxilato de di-isopropila DIEA N,N-di-isopropiletilamina DEAD di-terc-butilazodicarboxilato DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMP periodinano de Dess-Martin DMTr 4,4’-dimetoxitritila dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno DTT ditiotreitol eq equivalente (molar) EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida EtOAc acetato de etila EtOH etanol g grama h hora(s) HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H- 1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio HCl ácido clorídrico HMPA Hexametilfosforamida HPLC cromatografia líquida de alta eficiência IBX ácido 2-iodoxibenzoico Im imidazol LCMS espectrometria de massa e cromatografia líquida

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio.

M molar m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeCN acetonitrila MeOH metanol MePPh3Br Brometo de metiltrifenilfosfônio MS espectrometria de massa MTBE éter de terc-butil metila mmol milimol mg miligrama min minutos ml mililitro(s) N normal NaBH4 boro-hidreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NH4HCO3 bicarbonato de amônio NH4Cl cloreto de amônio nM nanomolar NMO N-metilmorfolina-N-óxido NMP N-metil-2-pirrolidona RMN ressonância magnética nuclear OTIPS Éter de tri-isopropilsilila P(n-Bu)3 Fosfina de trifenila PDC Dicromato de Piridínio

PdCl2(dppf) [1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) Ph Fenila Ph3P/PPh3 Trifenilfosfina PMP P-metoxibenzila POCl3 oxicloreto de fósforo(V) Pol ligação polimérica psi libra por polegada quadrada pTsOH ácido p-toluenossulfônico py piridina ta temperatura ambiente Rh(nbd)2BF4 Tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)ródio(I) RuPhos Pd G3 Metanossulfonato de (2-diciclo-hexilfosfino-2ʹ,6ʹ-di- isopropoxi-1,1ʹ-bifenil)[2-(2ʹ-amino-1,1ʹ-bifenil)]paládio(II) sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico SM material de partida SOCl2 cloreto de tionila t-BuOK T-butóxido de potássio TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBAI iodeto de tetrabutilamônio TBDPS terc-butildifenilsilila TBDPSO éter de terc-butildifenilsilila TBDPSCl terc-butil(cloro)difenilsilano TBHP hidroperóxido de terc-butila TEA trietilamina Tf triflila

TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TIPS Tri-isopropilsilila TIPSOTf Trifluorometanossulfonato de tri-isopropilsilila TLC cromatografia em camada fina TMS trimetilsilila TMSOTf Trifluorometanossulfonato de trimetilsilila TsCl Cloreto de toluenossulfonila TsOH ácido p-toluenossulfônico Prep-TLC TLC preparativa μl microlitro Xantphos Pd G3 Metanossulfonato[4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno](2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(II) vol volume Esquemas Sintéticos Gerais

[0240] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com os exemplos específicos estabelecidos acima, diversas alternativas, modificações e variações dos mesmos serão evidentes aos técnicos no assunto. Em alguns casos, a ordem de realização das etapas dos esquemas de reação pode ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação indesejada. Deseja-se que todas as alternativas, modificações e variações estejam no espírito e no escopo da presente invenção. Os materiais de partida e intermediários são comprados a partir de fontes comerciais, feitos a partir de procedimentos conhecidos ou são de outra forma ilustrados.

[0241] Salvo caso indicação contrária, todas as variáveis são como anteriormente definido. Em todos os esquemas gerais, Ar se aplica a arila ou heteroarila.

Esquema 1: HO 1) PPh ArOH ArO

X X R2 R2 N 3, DIAD N R1 Cl R1 Cl O 2) TFA HO

O N N OH N N 2 1

[0242] No esquema 1, uma ArOH adequada na presença de PPh3 e DIAD foi reagida com um composto da fórmula 1, seguido por desproteção com TFA que forneceu um composto da fórmula 2. Esquema 2: ArO ArO

X X R2 NH3 R2 N N NH2 R1 Y R1

HO HO

OH N N OH N N 4 3 Y = Cl, OMe, OPh

[0243] No esquema 2, o grupo de saída na nucleobase é deslocado com uma fonte de amônia que forneceu um composto da fórmula 4. Esquema 3:

[0244] O Esquema 3 descreve uma sequência de três etapas para seletivamente proteger a nucleobase e 2’-álcool que fornece 3’-álcool 8. O 3’- álcool foi, então, oxidado seguido por uma desproteção seletiva do 5’-álcool para fornecer cetona 10. Adicionou-se acetileno de TMS a cetona 10 seguido por uma reação de Mitsunobu com um álcool aromático ou heteroaromático adequadamente substituído para fornecer éter 14. A desproteção nas etapas 8 e 9 forneceram um composto da fórmula 16. Esquema 4:

[0245] O Esquema 4 mostra como obter 3,4-metil ribose dissubstituído primeiro convertendo-se álcool 17 em iodeto 18, seguido pela redução para fornecer o composto 19. Remoção de naftila mediada por DDQ, seguida por oxidação do álcool resultante gerou cetona 21. Tratamento de cetona 21 com lítio de metila gerou álcool terciário 22 que foi tratado com ácido p- toluenossulfônico para fornecer triol 23. A formação de epóxido in situ mediante o tratamento com tributilfosfina e ADDP foi seguida pela adição de uma nucleobase adequadamente substituída sob condições básicas para proporcionar diol 25. Diol 25 foi, então, protegido com 2,2-dimetoxipropano seguido pela remoção do grupo de proteção de silila mediante o tratamento com TBAF para proporcionar álcool 27. O álcool 27 foi oxidado para aldeído 28 seguido por olefinação para proporcionar olefina 29. O tratamento com uma fonte de amônia forneceu o composto 30. Finalmente, a formação de borato de alquila seguida por acoplamento Suzuki forneceu um composto da fórmula 32. Esquema 5:

[0246] No esquema 5, a formação de acteonídeo na presença de 2,2- dimetoxipropano e ácido p-toluenossulfônico é seguido pela formação de tosilato sob condições básicas para fornecer tosilato 37. O deslocamento do tosilato com um álcool de arila ou heteroarila adequadamente substituído gerou éter 38, que foi desprotegido sob condições ácidas para fornecer triol 39. A formação de epóxido in situ mediante o tratamento com tributilfosfina e ADDP foi seguida pela adição de uma nucleobase adequadamente substituída (Base) sob condições básicas para fornecer um composto da fórmula 41. Esquema 6:

[0247] No esquema 6, o álcool 42 foi oxidado em cetona 43, olefinação, formação de alquilboronato, seguido por acoplamento catalisado por paládio com um iodeto de arila ou heteroarila adequadamente substituído forneceu o composto 46. A desproteção mediada por ácido, formação de epóxido in situ, e então, adição de uma nucleobase adequadamente substituída (Base) sob condições básicas forneceu um composto da fórmula 49. Esquema 7:

[0248] No esquema 7, formação de éter de acteonídeo e silila forneceu o álcool 52. A oxidação e adição de brometo de metil-magnésio foi seguida por uma desproteção de acteonídeo mediada por ácido em um pote e formação de acetato para fornecer o composto 55. A adição catalisada de ácido de Lewis de uma nucleobase adequadamente substituída forneceu o composto 56. A redução do iodeto seguida pela desproteção do grupo silila forneceu o composto 58. A ativação do álcool como um grupo de saída tosilato seguida pelo deslocamento com um álcool de arila ou heteroarila adequadamente substituído forneceu um composto da fórmula 60. Esquema 8:

[0249] No esquema 8, um dentre os cetais no composto 61 foi seletivamente desprotegido, e, então, convertido em olefina 63. A formação de boronato de alquila, o acoplamento catalisado por paládio com um iodeto de arila ou heteroarila adequadamente substituído, a desproteção do cetal restante, seguida pela adição de uma nucleobase adequadamente substituída forneceu um composto da fórmula 66. Esquema 9:

[0250] Os compostos das fórmulas 68 e 69 podem ser formados na seguinte sequência (Esquema 9). O composto 68 é gerado a partir de 67 por meio de aminólise com amônia, e o composto 69 é gerado a partir de 67 por meio de aminólise com metilamina. Esquema 10:

[0251] Os compostos da fórmula 75 podem ser formados na seguinte sequência (Esquema 10). Triflato 71 é inicialmente formado, seguido pelo deslocamento com amina aromática para fornecer o composto 72. O deslocamento do cloreto com amônia, a formação de borato de alquila, acoplamento cruzado catalisado por paládio e desproteção final com ácido forneceu o composto 75. Esquema 11:

[0252] Os compostos da fórmula 88 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 11. O álcool 76 é oxidado para aldeído 77 por tratamento com Periodinano de Dess-Martin, seguido pelo tratamento com brometo de vinil-magnésio para proporcionar álcool alílico 78. O álcool 78 é tratado com trifenilsililcloreto, seguido por condições de Pauson-Khand catalisadas por cobalto para formar enona bicíclica 80. Enona 80 é reduzida com boro-hidreto de sódio e tratada com anidrido acético para formar alilacetato 82. O acetato de alila 82 é submetido a condições de alquilação alílica catalisadas por paládio na presença de uma nucleobase adequadamente substituída (Base) para proporcionar o composto 83. A olefina resultante é di- hidroxilada com tetróxido de ósmio para proporcionar 84. A desproteção do éter de silila e a formação de acetonídeo é seguida por oxidação com Periodinano de Dess-Martin e olefinação para proporcionar olefina exocíclica

86. A formação de borato de alquila seguida por acoplamento cruzado catalisado por paládio com uma arila ou heteroaril-haleto forneceu o composto

87. A desproteção do acetonídeo com ácido forneceu o composto 88. Esquema 12:

[0253] Os compostos da fórmula 97 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 12. Acetato de alila 82 foi submetido a condições de alquilação alílica catalisadas por paládio na presença de uma nucleobase adequadamente substituída (89) para proporcionar o composto 90. A olefina resultante é di-hidroxilada com tetróxido de ósmio para proporcionar

91. A desproteção do éter de silila e a formação de acetonídeo é seguida por oxidação com Periodinano de Dess-Martin e olefinação para proporcionar olefina exocíclica 94. A formação de borato de alquila seguida por acoplamento cruzado catalisado por paládio com um heteroarilbromo de arilo forneceu o composto 95. O deslocamento do cloreto com amônia seguido por desproteção do acetonídeo com ácido forneceu o composto 97. Esquema 13:

R8 R8 Boc NH2 N Boc Ar X Ar X Ar X TFA, O N N

O O N N OH 1) P(n-Bu)3, ADDP, CH3CN DCM N N R10 R10 OH OH OH OH 2) DBU, CH3CN OH OH 102 Boc Boc 101 98 (X= CH2, O) R N 8 N 100 N N R10

H R8 NH2 1) BOC2O, DMAP, CH3CN, DCM N 2) TEA, MeOH, 80°C N N R10

H 99

[0254] Os compostos da fórmula 102 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 13. Composto de aminonuclobase substituído 99 foi protegido por BOC. O composto 98 foi submetido a condições de Mitsunobu para introduzir a nucleobase protegida (100) para formar o composto 101. Desproteção mediada por ácido forneceu o composto 102. Esquema 14:

[0255] Os compostos da fórmula 115 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 14. O iodeto de quinoilina 103 foi submetido a condições de Stille para proporcionar olefina 104. A adição de ozonólise e Vinila de Grignard subsequente gerou o álcool 106. A alquilação gerou en-ina 107,

que foram submetidas a condições de Pauson-Khand catalisadas por cobalto para proporcionar enona 108. A redução e a formação de carbonato forneceram o carbonato 110. As condições de alquilação alílica catalisadas por paládio geraram o biciclo 111. A di-hidroxilação de olefina e a proteção de acetonídeo renderam o cetal 113. O deslocamento de cloreto subsequente com amônia e desproteção de ácido forneceram o composto 115. Esquema 15:

[0256] Os compostos da fórmula 126 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 15. O açúcar 116 foi oxidado com Periodinano de Dess-Martin para proporcionar cetona 117. A adição de Vinila de Grignard seguida por proteção de benzila gerou olefina 119, que foi subsequentemente ozonolizada e reduzida para proporcionar o álcool 120. A desproteção de acetonídeo seletiva gerou o triol 121, que foi oxidativamente clivado e ciclizado para proporcionar o lactol 122. A homologação de Witting rendeu a olefina 123, que foi, então, submetida a uma ciclização/arilação catalisada por paládio para proporcionar o biciclo 124. A desproteção global com BCl3 seguida pela instalação de nucleobase forneceu o composto 126. Esquema 16:

[0257] Os compostos da fórmula 130 podem ser formados na seguinte sequência descrita no Esquema 16. A purificação cromatográfica do composto 124 rendeu o biciclo 127. A desproteção global BCl3 seguido pela instalação de nucleobase gerou o composto 129. O deslocamento de cloreto com amônia forneceu o composto 130.

SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Esquema sintético do Intermediário 1

[0258] Intermediário 1: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol

[0259] Etapa 1: A uma mistura de (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3- ona (50 g, 458 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (120 g, 550 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (5,6 g, 45,8 mmol) em DCM (500 ml) adicionou-se trietilamina (69,5 g, 687 mmol) a 25 °C. A mistura reacional foi agitada por 2 horas a 25 °C. A reação foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (1.500 ml) e extraída com EtOAc (2.000 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 0 a 20 % de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar (1R,4S)-terc-butil-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxilato. MS: 154 (M-55).

[0260] Etapa 2: A uma solução de 3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxilato de (1R,4S)-terc-butila (40 g, 191 mmol) em THF (400 ml) adicionou- se hipobromosselenoita de fenila (49,6 g, 210 mmol) em THF (1,0 l) por gotejamento a -78 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 2 horas a -78 °C, e, então, a temperatura foi aquecida a 25 °C lentamente. A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 16 horas. A reação foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (500 ml) e extraída com DCM (500 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 1% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar (1R,4R)-terc-butil 5-bromo-3-oxo-6- (fenilselanil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (mistura de dois isômeros). MS: 390/392 (M-55/M-53). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) isômero 1: δ 7,73-7,59 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 3H), 4,65 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,55 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 1,8 Hz, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,04 (dt, J = 11,1, 1,4 Hz, 1H),1,31 (s, 9H). isômero 2: δ 7,73-7,59 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 3H), 4,73 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 1,8 Hz, 1H), 2,42 (dq, J = 10,7, 1,9 Hz, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).

[0261] Etapa 3: A uma solução de (1R,4R)-terc-butil 5-bromo-3-oxo-6- (fenilselanil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (33 g, 74,1 mmol) em DCM (150 ml) adicionou-se ácido 3-cloroperbenzoico (20,1 g, 82 mmol) em diversas porções a -78 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a -78 °C. A reação foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e extraída com DCM (300 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (1R,4R)- terc-butil 5-bromo-3-oxo-6-(fenilseleninil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato. MS: 462/464 (M+1/M+3).

[0262] Etapa 4: A uma mistura agitada de (1R,4R)-terc-butil 5-bromo-3- oxo-6-(fenilseleninil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (127 g, 274 mmol) em DCE (1.000 ml) adicionou-se trietilamina (76 ml, 549 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada por 6 horas a 80 °C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (500 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura (100 ml × 2), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar (1R,4R)-terc-butil 5- bromo-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

[0263] Etapa 5 (método A): A uma solução agitada de (1R,4R)-terc-butil 5- bromo-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato (15 g, 52,1 mmol) em tolueno (50 ml) adicionou-se Pd(PPh3)4 (6,0 g, 5,2 mmol) e tetrametilestanano (28,9 ml, 208 mmol) a 25 °C. A mistura foi agitada por 6 horas a 100 °C em um tubo vedado. A mistura reacional foi extinta por solução de NaHCO3 aquoso (200 ml) e extraída com EtOAc (300 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 0 a 3% de EtOAc em uma mistura de éter de petróleo/DCM (v:v, 5/1) para proporcionar 5-metil-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,51-6,42 (m, 1H), 4,78 (p, J = 2,2 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 2,8 Hz,1H), 2,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

[0264] Etapa 5 (método B): A uma solução agitada de 5-bromo-3-oxo-2- azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de (1R,4R)-terc-butila (26 g, 90 mmol) em THF (250 ml) adicionou-se dimetilzinco (1 M em tolueno, 180 ml, 180 mmol) por gotejamento e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (0,92 g, 1,8 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 20 °C. A reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (400 ml) e extraída com DCM (500 ml × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 0 a 3% de EtOAc em uma mistura de éter de petróleo e DCM (v/v = 5:1) para proporcionar 5-metil-3-oxo-

2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,53 - 6,47 (m, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,28 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

[0265] Etapa 6: A uma solução de 5-metil-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- eno-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila (5 g, 22,4 mmol) em tBuOH (25 ml)/água (25 ml) adicionou-se 4-metilmorfolina 4-óxido (5,25 g, 44,8 mmol) a 0 °C sob atmosfera de argônio. Isso foi seguido pela adição de óxido de ósmio (VIII) (18,5 ml, 22,4 mmol, 4% em água) por gotejamento a 0 °C. A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de Na2S2O3 aquoso saturado (30 ml), então, extraída com EtOAc (30 ml × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas com Na2SO4 anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 0 a 70% acetato de etila em éter de petróleo. As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 5,6-di-hidroxi-5-metil-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de (1R,4S,5R,6S)-terc-butila. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).

[0266] Etapa 7: (1R,4S,5R,6S)-terc-butil-5,6-di-hidroxi-5-metil-3-oxo-2- azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato (1,4 g, 5,4 mmol) foi co-evaporado com tolueno seco (10 ml × 3) e, então, redissolvido em acetona (10 ml). A essa solução adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,094 g, 0,5 mmol), seguido pela adição de 2,2-dimetoxipropano (2,83 g, 27,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado a pH 7. A mistura foi concentrada até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 10 a 50% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar 2,2,7a-trimetil-6-oxotetra-hidro-4,7- metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de (3aS,4R,7S,7aR)-terc- butila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,71 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

[0267] Etapa 8: A uma solução de 2,2,7a-trimetil-6-oxotetra-hidro-4,7- metano[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de (3aS,4R,7S,7aR)-terc- butila (2,9 g, 9,8 mmol) em MeOH (58 ml) adicionou-se NaBH4 (0,74 g, 19,5 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C. A mistura reacional foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com acetato de etila (60 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 0 a 40% de EtOAc em éter de petróleo. As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)- 2,2,6a-trimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)carbamato de terc- butila. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 7,05 (br s, 1H), 4,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,77 – 3,74 (m, 1H), 3,55 – 3,44 (m, 1H), 3,31 – 3,25 (m, 1H), 2,07 – 1,97 (m, 1H), 2,21 – 2,14 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,40-1,39 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

[0268] Etapa 9: Dissolveu-se ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2,6a- trimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)carbamato de terc-butila (3,5 g, 11,6 mmol) em HCl (30 ml, 4 M em metanol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada para proporcionar o produto bruto de cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5- (hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2-diol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (br s, 3H), 5,21 (br s, 1H), 4,60-4,31 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,44

(dd, J = 10,5, 5,1 Hz, 1H), 3,32 – 3,19 (m, 2H), 2,18 – 2,07 (m, 1H), 2,00 – 1,76 (m, 1H), 1,46 – 1,36 (m, 1H), 1,10 (s, 3H).

[0269] Etapa 10: A uma mistura agitada de cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3- amino-5-(hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2-diol (1,85 g, 9,4 mmol) e 4,6- dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (2,73 g, 10,3 mmol) em 2-propanol (40 ml) adicionou-se N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,42 g, 18,7 mmol) à 25 °C. A mistura reacional foi agitada por 16 horas a 100 °C. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 15% de MeOH em DCM) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-3-((6-cloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidin-4- il)amino)-5-(hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2-diol. MS: 390 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,68-4,56 (m, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,76-3,58 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 4H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 1H), 1,21-1,02 (m, 9H).

[0270] Etapa 11: A uma solução agitada de (1R,2S,3R,5R)-3-((6-cloro-5- (2,2-dietoxietil)pirimidin-4-il)amino)-5-(hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2- diol (10 g, 25,6 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) adicionou-se por gotejamento HCl aquoso (20 ml, 80 mmol, 4 M em água) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 0,5 horas a 50 °C. Então, a mistura foi resfriada a 0 °C com um banho gelado e neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado a pH ~ 8 a

9. A mistura resultante foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5- (hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2-diol. MS: 298 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05

(dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,54 - 3,51 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,05 – 1,95 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,21 (s, 3H).

[0271] Etapa 12: (1R,2S,3R,5R)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 5-(hidroximetil)-1-metilciclopentano-1,2-diol (2,03 g, 6,8 mmol) foi co- evaporado com tolueno seco (10 ml × 3) e, então, redissolvido em acetona (20 ml). Adicionou-se a essa solução ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,12 g, 0,68 mmol), seguido por 2,2-dimetoxipropano (3,55 g, 34,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 hora. Então, a solução foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado a pH ~7 a 8. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com 0 a 70% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol. MS: 338 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,56 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,54-3,35 (m, 1H), 2,44- 2,26 (m, 2H), 2,28-2,11 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,26 (s, 3H). Esquema sintético do Intermediário 2

[0272] Intermediário 2: (3R,3aS,6R,6aR)-2-metoxi-hexahidro-3aH-

ciclopenta[b]furan-3,3a,6-triol

H O O HO OH OH

[0273] Etapa 1: A uma solução de (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (500 g, 1,92 mol) em MeCN (2,50 l) a 25 °C adicionou-se lentamente IBX (807 g, 2,88 mol) a 20~25 °C. A mistura reacional foi agitada a 85~90 °C por 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada. O produto bruto (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2,2-dimetildi-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(5H)-ona foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,45 (m, 3H), 4,00 - 4,06 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).

[0274] Etapa 2: A uma solução de (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2,2-dimetildi-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(5H)-ona (500 g, 1,94 mol) em THF seco (2,50 l) frio a 0~5 °C adicionou-se brometo de vinil-magnésio (1 M, 3,87 l) que mantém a temperatura a 0~5 °C. A reação foi aquecida a 15~20 °C e agitada por 0,5 hora. A mistura reacional foi extinta por vertedura em NH4Cl aquoso (10 l) a 0~5 °C. A fase aquosa foi extraída com MTBE (3 l x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 l), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 5/1) para proporcionar (3aR,5R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2- dimetil-6-viniltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol.

[0275] Etapa 3: A uma solução de NaH (105 g, 2,62 mol, 60% de dispersão em óleo mineral) em DMF (2,75 l) a 15~20 °C adicionou-se (3aR,5R,6aR)-5-((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetra-hidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol (375 g, 1,31 mol) em DMF (1 l) por gotejamento a 15~20 °C. A mistura reacional foi agitada a 55~60 °C por 1 h, então, adicionou-se BnBr (336 g, 1,96 mol, 233 ml). A mistura reacional foi agitada a 15~20 °C por outras 5 horas. A reação foi extinta vertendo-se a mistura em água gelada (1,5 l). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 l x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 aquoso (1,5 l), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (3aR,5R,6R,6aR)- 6-(benziloxi)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetra- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol foi usado sem purificação adicional.

[0276] Etapa 4: A uma solução de (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol (400 g, 1,06 mol) em EtOAc (2 l) a 15~20 °C adicionou-se ácido periódico (250 g, 1,09 mol) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 0/1) para proporcionar (3aR,5S,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil-6-viniltetra- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carbaldeído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,58 (s, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 5H), 5,97 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 5,78-5,76 (m, 1H), 5,38 - 5,54 (m, 2H), 4,59 - 4,73 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

[0277] Etapa 5: A uma suspensão de [Rh(nbd)2]BF4 (6,14 g, 16,4 mmol) em DCE (60 ml) a 15~20 °C sob N2 adicionou-se 1,2-bis(difenilfosfino)benzeno (6,10 g, 13,7 mmol). A suspensão foi desgaseificada sob pressão reduzida, purgada com H2 três vezes, e o H2 foi borbulhado através da solução por 0,25 hora. A mistura reacional foi enxaguada novamente com N2 por 0,25 hora para remover H2. (3aR,5S,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil-6-viniltetra-hidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (50,0 g, 164 mmol) em DCE (60 ml) foi adicionado por gotejamento à solução acima a 15~20 °C sob N2. A mistura foi agitada a 75~80 °C por 12 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido para proporcionar (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-hexahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ona bruto. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,5-7,25 (m, 5H), 5,94 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,63-4,57 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 2,40 - 2,56 (m, 3H), 1,68 - 1,74 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)

[0278] Etapa 6: NaBH4 (37,3 g, 986 mmol) foi adicionado a uma mistura de (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-hexahidro-5H- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ona (150 g, 493 mmol) em MeOH (750 ml) a 0~5 °C. A mistura foi agitada a 0~5 °C por 1 hora. O resíduo foi vertido em água gelada (250 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (250 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (125 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 to 0/1) para proporcionar (3aR,4aR,5R,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2- dimetil-hexahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ol. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,33 - 7,40 (m, 5H), 5,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,51 (m, 2H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 2,06 - 2,26 (m, 3H), 1,66 - 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

[0279] Etapa 7: A uma solução de TsOH (10,8 g, 62,7 mmol) em MeOH (150 ml) a 15~20 °C adicionou-se 3aR,4aR,5R,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2- dimetil-hexahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ol (30,0 g, 97,9 mmol). A mistura foi agitada a 15~20 °C por 12 horas. A reação foi vertida em água gelada (16 ml) e neutralizada com Na2CO3 aquoso (25 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 4). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 to 0/1) para proporcionar (3R,3aS,6R,6aR)-3a-(benziloxi)-2-metoxi-hexahidro-2H-

ciclopenta[b]furan-3,6-diol. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,26 - 7,40 (m, 5H), 4,93 - 5,03 (m, 1H), 4,52 - 4,76 (m, 1H), 4,33 - 4,45 (m, 1H), 4,00 - 4,19 (m, 1H), 3,78 - 3,97 (m, 1H), 3,46 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,98 - 3,04 (m, 1H), 2,20 - 2,34 (m, 1H), 1,82 - 2,12 (m, 4H).

[0280] Etapa 8: Pd(OH)2/C (1,70 g, 2,42 mmol, 20 % em peso de carga) foi adicionado a (3R,3aS,6R,6aR)-3a-(benziloxi)-2-metoxi-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,6-diol (17,0 g, 60,7 mmol) em MeOH (150 ml) a 15~20 °C sob N2 seguido pela adição de ácido acético (2,98 g, 49,5 mmol, 2,83 ml). A suspensão foi desgaseificada sob pressão reduzida e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi, então, agitada sob H2 (3,44 bar (50 psi)) a 50~55 °C por 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (3R,3aS,6R,6aR)-2-metoxi-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a,6-triol. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3)δ: 5,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,76 - 3,83 (m, 1H), 3,47 (d, J = 13,8 Hz, 3H), 2,14 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 2H). Esquema sintético do Intermediário 3

[0281] Intermediário 3: 3-bromo-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-metoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metoxi)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina

Br O N OMe

O PMBHN N N N O O

[0282] Etapa 1: A uma solução de ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metanol (95,0 mg, 0,280 mmol) em metanol (1,0 ml) adicionou-se LiOMe (106 mg, 2,80 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e, então, diluída com água (10 ml). A mistura resultante foi extraída com DCM (10 ml) e as camadas orgânicas foram secas com Na2SO4. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para render ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol. O produto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 336 (M+1). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 12,1, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

[0283] Etapa 2: A uma solução de ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-metoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metanol (94,0 mg, 0,280 mmol), 3-bromo-7-iodeto-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (75,0 mg, 0,160 mmol), iodeto de cobre (3,05 mg, 0,0160 mmol) e 1,10-fenantrolina (5,77 mg, 0,0320 mmol) em dioxanos (0,250 ml) adicionou-se carbonato de césio (78,0 mg, 0,240 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110 °C por 23 horas. A mistura reacional foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de flash (EtOAc em hexanos, 0 a 25%) para render 3-bromo-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-N- (4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 676/678 (M+1/M+3). 1H

RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). Esquema sintético do Intermediário 4

[0284] Intermediário 4: (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetra-hidro-4'H- espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-ol

OH O O

[0285] Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se D- ribofuranose (970 g, 6,46 mol), ciclo-hexanona (6,4 l), e ácido 4-metilbenzeno- 1-sulfônico (22,8 g, 132 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C. A solução resultante foi extraída com 5 l de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 5 l de solução de NaHCO3 aquoso saturado e 5 l de H2O. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel

(EtOAc/éter de petróleo (1:1)) para proporcionar 2,3-O-1,1-ciclo-hexanodi-il-D- ribofuranose.

[0286] Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se MePPh3Br (1,83 kg, 5,13 mol) e tetra-hidrofurano (12,7 l). Isso foi seguido pela adição de t-BuOK (657 g, 5,86 mol) a 0 oC em 15 min. Adicionou-se a essa mistura 2,3-O-1,1-ciclo-hexanodi-il-D-ribofuranose (422 g, 1,83 mol) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 oC. A reação foi extinta pela adição de 20 l de água. A solução resultante foi extraída com 20 l de acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:3)) para proporcionar (R)-1-((2R,3S)-3-vinil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-il)etano- 1,2-diol.

[0287] Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se (R)-1- ((2R,3S)-3-vinil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-il)etano-1,2-diol (630 g, 2,76 mol) e diclorometano (8,19 l). Isso foi seguido pela adição por gotejamento de uma solução de periodato de sódio (588 g, 2,75 mol) em água (4,41 l). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a 25 oC. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (2S,3S)-3-vinil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2- carbaldeído.

[0288] Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se (2S,3S)-

3-vinil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-2-carbaldeído (637 g, 3,25 mol) e tetra- hidrofurano (7,96 l). Isso foi seguido pela adição por gotejamento de bromo(etenil)magnésio (4,88 l, 1 M em THF) com agitação a 0 oC. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos a 0 oC, e, então, aquecida à temperatura ambiente e permitiu-se que fosse agitada por 1 hora adicional a 25 oC. A reação foi extinta pela adição de 7 l de solução de NH4Cl aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com 7 l de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via a coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50) para proporcionar (R)-1-((2S,3R)-3-vinil-1,4- dioxaespiro[4.5]decan-2-il)prop-2-en-1-ol.

[0289] Etapa 5: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se (R)-1- ((2S,3R)-3-vinil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-il)prop-2-en-1-ol (400 g, 1,78 mol), diclorometano (12,8 l), e catalisador de Grubbs (24,3 g). A mistura foi agitada por 24 horas a 25 oC. Adicionou-se a mistura PDC (1,34 kg, 3,57 mol) e 4 Å de peneiras moleculares (400 g). A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 25 o C. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:40)) para proporcionar (3a'S,6a'S)-3a',6a'-di-hidro-4'H-espiro[ciclo- hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona.

[0290] Etapa 6: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se (3a'S,6a'S)-3a',6a'-di-hidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona (246 g, 1,27 mol) e tetra-hidrofurano (3,44 l). A essa mistura de agitação a -78 oC adicionou-se metil-lítio (1,74 l, 2,79 mol, 1,6 M em éter dietílico) por gotejamento. A mistura foi agitada por 30 minutos a -

78 oC, então, permitiu-se que fosse aquecida à temperatura ambiente e continuasse a agitação por 1 hora adicional a 25 oC. A reação foi extinta pela adição de 3 l de solução de NH4Cl aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com 3 l de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:20)) para proporcionar (3a'S,4'R,6a'S)-4'-metil-4',6a'-di-hidro-3a'H- espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ol.

[0291] Etapa 7: Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 10 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se (3a'S,4'R,6a'S)-4'-metil-4',6a'-di-hidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ol (192 g, 913 mmol), diclorometano (3,84 l), 4 Å de peneiras moleculares (192 g), PDC (688 g, 1,83 mol), e anidrido acético (747 g, 7,3 mol). A mistura foi agitada durante a noite a 25 oC. A reação foi extinta pela adição de 1 l de solução de Na2CO3 aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com 1 l de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:50)) para proporcionar (3a'R,6a'R)-6'-metil-3a',6a'-di-hidro-4'H- espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona.

[0292] Etapa 8: Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se CuBrMe2S (8,43 g, 41,1 mmol) e tetra-hidrofurano (627 ml). Isso foi seguido pela adição por gotejamento de bromo(etenil)magnésio (548 ml, 2 M em THF, 548 mmol) com agitação a -78 oC. Adicionou-se a essa mistura HMPA (294 g, 1,64 mol) a -78 oC, então, (3a'R,6a'R)-6'-metil-3a',6a'-di-hidro-4'H-espiro[ciclo- hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona (57,0 g, 274 mmol) e clorotrimetilsilano (148 g, 1,36 mol). A mistura resultante foi agitada por 3 horas a -78 oC. A reação foi extinta pela adição de 500 ml de solução de NH4Cl aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com 1 l de acetato de etila as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:100)) para proporcionar (3a'R,6'R,6a'R)-6'-metil-6'-viniltetra-hidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona.

[0293] Etapa 9: Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2 l, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se (3a'R,6'R,6a'R)-6'-metil-6'-viniltetra-hidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ona (32,2 g, 136 mmol) e metanol (966 ml). Adicionou-se a essa mistura CeCl3.7H2O (50,8 g) a -30 oC, então, NaBH4 (10,3 g, 273 mmol). A mistura resultante foi agitada por 15 minutos a -30 oC, então, permitiu-se que fosse aquecida à temperatura ambiente, e a agitação continuasse por 30 minutos adicionais a 25 oC. A reação foi extinta pela adição de 1 l acetato de etila/éter de petróleo (1:1). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de petróleo (1:70)) para proporcionar (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetra-hidro-4'H-espiro[ciclo- hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-ol. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 5,72 – 5,66 (m, 1H), 5,03 – 4,99 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,03 – 3,99 (m, 1H), 2,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,98 – 1,94 (m, 1H), 1,72 – 1,52 (m, 9H), 1,43 – 1,38 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). Esquema sintético do Intermediário 5

[0294] Intermediário 5: 4-cloro-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina

[0295] Etapa 1: A uma solução de benzo[d]tiazol-2-tiol (50 g, 300 mmol) em 1,4-dioxano (125 ml) e água (125 ml) adicionou-se hidróxido de potássio (30 g, 540 mmol) a 0 °C. O clorodifluorometano em excesso foi borbulhado através da mistura resultante ao longo de 5 h. O reator foi vedado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (neutralizado com trietilamina) (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 2-((difluorometil)tio)benzo[d]tiazol. MS: 218 (M+1). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,67 - 7,41 (m, 3H). 19F RMN (282 MHz, Clorofórmio-d) δ -93,20 (s, CF2H).

[0296] Etapa 2: A uma solução de 2-((difluorometil)tio)benzo[d]tiazol (11,1 g, 51 mmol) em uma mistura de ACN/CCl4/água (v:v:v = 1:1: 2, 222 ml) adicionou-se periodato de sódio (34,2 g, 160 mmol) e tri-hidrato de cloreto de rutênio(III) (33 mg, 0,13 mmol) em porção. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com água (800 ml) e extraída com DCM (1500 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (800 ml), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 20% de acetato de etila/DCM) para proporcionar 2- ((difluorometil)sulfonil)benzo[d]tiazol. MS: 250 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,38 - 8,33 (m, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 6,62 (t, J = 52 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -121,39 (s, CF2H).

[0297] Etapa 3: A uma solução de 2-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]tiazol (116,5 g, 467 mmol) em etanol (700 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (26,5 g, 700 mmol) em porção à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi triturado com hexano (600 ml x 3) à temperatura ambiente para proporcionar difluorometanossulfinato de sódio. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,14 (t, J = 56 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -128,92 (s, CF2H).

[0298] Etapa 4: A uma solução de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 65,1 mmol) em DCM (150 ml) e água (60 ml) adicionou-se difluorometanossulfinato de sódio (27 g, 195 mmol) e TFA (10,0 ml, 130 mmol) em porção a 0 °C. Adicionou-se por gotejamento a essa mistura hidroperóxido de terc-butila (5,5M em decano, 59 ml, 330 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias antes de ser extinta com bicarbonato de sódio (2 M aq, 110 ml). A mistura foi extraída com DCM (200 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml × 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 20% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 4-cloro-5-(difluorometil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 204 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,31 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,00 - 7,00 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,14 (s, CF2H). Esquema sintético do Intermediário 6

[0299] Intermediário 6: 2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)propan-2-ol

[0300] 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-carboxilato de metila (0,52 g, 2,9 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml) foi purgada com nitrogênio e resfriada a -78 °C. Adicionou-se a solução brometo de metil-magnésio (1,4 M, 4,6 ml, 6,5 mmol), e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após 2 horas brometo de metil-magnésio adicional (1,4 M, 4,6 ml, 6,5 mmol) foi adicionado a -78 °C, e a reação agitada por 18 h e aquecida à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aq. saturado e agitada por 1 h à temperatura ambiente. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar 2-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)propan-2-ol, que foi usado sem purificação adicional. MS: 178 (M + 1). Esquema sintético do Intermediário 7

[0301] Intermediário 7: 4-Cloro-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0302] Etapa 1: A uma mistura agitada de 4-cloro-5-iodeto-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (10,0 g, 35,8 mmol) em THF (119 ml) adicionou-se trietilamina (12,5 ml, 89,0 mmol) e (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (7,60 ml, 42,9 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em coluna em sílica (0 a 10% de EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-5-iodeto-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 410 (M+1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,57 – 3,45 (m, 2H), 0,87 – 0,75 (m, 2H), -0,10 (s, 9H).

[0303] Etapa 2: A mistura de 4-cloro-5-iodeto-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12,2 g, 29,8 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (5,29 g, 35,7 mmol), carbonato de césio (29,1 g, 89,0 mmol), e metanossulfonato de [(di(1-adamantil)-butilfosfina)-2- (2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (2,17 g, 2,98 mmol) em tolueno (135 ml)/água (13,5 ml) foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 100 °C por 10 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica (0 a 20% de EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-5-ciclopropil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 324 (M+1).

[0304] Etapa 3: A uma solução agitada de 4-cloro-5-ciclopropil-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,35 g, 22,7 mmol) em DCM (91 ml) adicionou-se TFA (14,0 ml, 182 mmol). A mistura foi agitada a 32 °C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em DCM) para proporcionar (4-cloro-5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metanol. MS: 224 (M+1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,49 – 7,38 (m, 1H), 6,73 – 6,59 (m, 1H), 5,53 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 1,00 – 0,85 (m, 2H), 0,71 – 0,59 (m, 2H).

[0305] Etapa 4: A (4-cloro-5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metanol (3,40 g, 15,2 mmol) adicionou-se amônia (7 N em MeOH, 58,6 ml, 410 mmol). Permitiu-se que a solução fosse agitada por 10 min, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica (0 a 100% de EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 194 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,17 – 2,09 (m, 1H), 0,91 – 0,86 (m, 2H), 0,68 – 0,62 (m, 2H). Esquema Sintético de Intermediário 8.

[0306] Intermediário 8: 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina

[0307] Etapa 1: 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzoato de metila (5,0 g, 20 mmol) foi dissolvido em THF (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0 °C. Hidreto de Alumínio de Lítio (1M em THF, 40,3 ml, 40,3 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução de agitação. A reação foi agitada por 3 h e resfriada a 0 °C. A reação foi extinta com adições sequenciais por gotejamento de água (2 ml), hidróxido de sódio (1N em água, 3 ml) e água (6 ml). Sulfato de magnésio foi, então, adicionado e agitado por 30 minutos. A solução foi filtrada através de um bloco de Celite® e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de DCM/ 3:1 EtOAc/EtOH) para proporcionar (2-amino-4-bromo- 6-fluorofenil)metanol. MS: 202/204 (M-18/M-16).

[0308] Etapa 2: Adicionou-se Óxido de Manganês(IV) (4,27 g, 49,1 mmol) a uma solução de agitação de (2-amino-4-bromo-6-fluorofenil)metanol (2,7 g, 12,27 mmol) em DCM (61 ml). A reação foi agitada por 18 h a 40 °C. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e enxaguada com EtOAc, e o solvente removido para proporcionar 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldeído, que foi usado sem purificação adicional. MS: 218/220 (M+1/M+3).

[0309] Etapa 3: 2-Amino-4-bromo-6-fluorobenzaldeído (1,20 g, 5,50 mmol) foi dissolvido em DMSO (11 ml). Adicionou-se à solução de agitação 2- fluoroacetonitrila (1,2 ml, 22 mmol) e hidróxido de potássio (0,055 ml, 0,83 mmol). A mistura reacional foi, então, agitada a 80 °C por 18 h. A reação foi, então, diluída com EtOAc, adicionada a água, e permitiu-se a agitação por diversos minutos. A camada aquosa foi separada e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0-100% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina. MS: 259/261 (M+1/M+3). H RMN 1 (DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 10, 1 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H)

[0310] Intermediários 9 a 10: Os Intermediários 9 a 10 (como mostrado na Tabela 1) foram sintetizados com o uso do protocolo descrito com o intermediário 8 que faz a substituição adequada para o aril-éster na etapa 1 ou o álcool benzílico na etapa 2 ou o aril-aldeído na etapa 3. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 1 Int. Estrutura Nome MS 9 F 7-bromo-3,8- 259/261 difluoroquinolin-2-amina (M+1/M+3) H 2N N Br

F 10 F F 7-bromo-3,6- 259/261 difluoroquinolin-2-amina (M+1/M+3) H 2N N Br Esquema Sintético do Intermediário 11

[0311] Intermediário 11: 7-bromo-3-cloro-8-fluoroquinolin-2-amina

[0312] Um frasco que contém 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzaldeído (1,8 g, 8,3 mmol) e pó de ferro (4,6 g, 80 mmol) foi purgado com nitrogênio, carregado com THF (16,5 ml), tricloroacetonitrila (1,2 ml, 12 mmol) e aquecido a 65 °C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e lavada com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 100% de EtOAc/DCM). As frações que contêm produto foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (50 ml), carregado com sílica gel funcionalizado por N-propildietanolamina (0,84 mmol /g) e permitiu-se que fosse agitado durante a noite. A sílica foi filtrada através de um bloco de Celite® e lavada com THF (50 ml). Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para render 7-bromo-3-cloro-8-fluoroquinolin-2-amina. MS: 275/277

(M+1/M+3). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,48 – 7,45 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (br s, 2H).

[0313] Intermediário 12: O Intermediário 12 na Tabela 2 foi sintetizado com o uso do protocolo descrito no intermediário 11 que faz a substituição adequada para o aril-aldeído. O material de partida substituído foi comercialmente adquirido, sintetizado como relatado acima, ou sintetizado através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 2 Int. Estrutura Nome MS 12 F 7-bromo-3-cloro-5- 275/277 Cl fluoroquinolin-2-amina (M+1/M+3) H 2N N Br Esquema Sintético do Intermediário 13

[0314] Intermediário 13: 4-cloro-5-(difluorometil)-7-((3aR,4R,5aR,8aR)- 2,2-dimetil-6-metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0315] Etapa 1: A uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3-diol (1,0 g, 3,8 mmol) em acetonitrila seca (60 ml) foi adicionada por gotejamento (E)-diazeno-1,2-di- ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (1,54 g, 6,1 mmol) a 0 °C sob a atmosfera de argônio, seguido por tributilfosfina (1,4 ml, 5,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 35 °C por 1 h. Em um recipiente separado, DBU (0,86 ml, 5,7 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de 4-cloro-5-(difluorometil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,1 g, 5,3 mmol) em acetonitrila seca (25 ml) sob a atmosfera de argônio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A solução de DBU foi transferida ao epóxido acima que contém a solução por meio de uma seringa. A mistura final foi agitada a 35 °C por 16 h. A mistura reacional foi extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (150 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml × 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos com sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)- 3a-(benziloxi)-2-(4-cloro-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3-ol. MS: 448(M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 7,61 - 7,21 (m, 7H), 6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,21 - 5,14 (m, 3H), 4,94 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,28 - 2,25 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -109,36 (d, 1F), -114,08 (d, 1F).

[0316] Etapa 2: ÀÀ uma solução de (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-2-(4- cloro-5-(difluorometil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3-ol (1,79 g, 4,00 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se tricloreto de boro (1M em DCM, 8,0 mL, 8,0 mmol) a -78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura foi, então, agitada a -78 °C por 2 h. Trietilamina (2,2 mL, 16 mmol) foi cuidadosamente adicionada a -78 °C para arrefecer a reação e a mistura foi agitada a -78 °C por 0,5 h. A mistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com 200 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (60 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 50% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (2R,3R,3aS,6aR)- 2-(4-cloro-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-metileno- hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 358(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 7,59 - 7,09 (m, 2H), 6,07 - 6,04 (m, 1H), 5,50 - 5,47 (m, 1H), 5,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 2H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,51 - 2,41 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,71 - 1,65 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -108,88 (d, 1F), -114,52 (d, 1F).

[0317] Etapa 3: À uma mistura de (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-cloro-5- (difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (670 mg, 1,87 mmol) em acetona (12 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (1,2 mL, 9,4 mmol) e ácido 4- metilbenzenossulfônico (32 mg, 0,19 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de acetato de etila/éter de petróleo) para gerar 4-cloro-5-(difluorometil)-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil- 6-metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina. MS: 398(M+1). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,74 (s, 1H), 7,40 - 7,05 (m, 2H), 6,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,09 - 5,06 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). 19F RMN (282 MHz, Metanol-d4) δ -112,94 (d, 1F), - 115,23 (d, 1F).

Esquema Sintético do Intermediário 14

[0318] Intermediário 14: 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina

[0319] Etapa 1: (3R,3aS,6R,6aR)-2-metoxi-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a,6-triol (2 g, 10 mmol) foi coevaporado com tolueno seco (5 mL × 3) e, então, redissolvido em acetona (50 mL). A essa solução adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,091 g, 0,53 mmol), seguido por 2,2-dimetoxipropano (2,74 g, 26,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O pH da solução resultante foi ajustado para 8 com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5aR,6R,8aR)-4- metoxi-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 248,20 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,96 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,1 Hz,

1H), 4,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,04- 1,92 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). A coluna foi adicionalmente eluída com 45 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 248 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J = (5,4 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

[0320] Etapa 2: À uma mistura de hidreto de sódio (60% em peso disperso em óleo mineral, 0,88 g, 22 mmol) em THF anidro (20 mL) adicionou-se iodeto de tetrabutilamônio (0,67 g, 1,8 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada a 0 °C, e uma solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4- metoxi-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (4,2 g, 18 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. Uma solução de (bromometil)benzeno (2,6 mL, 22 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura reacional foi arrefecidacom NH4Cl aquoso saturado (100 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 × 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0% a 10% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (3aR,4S,5aR,6R,8aR)- 6-(benziloxi)-4-metoxi-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol. MS: 343(M+Na). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 - 7,25 (m, 5H), 4,96 - 4,94 (m, 1H), 4,59 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,17 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,04 -

1,97 (m, 1H), 1,85 – 1,64 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

[0321] Etapa 3: À uma solução de (3aR,4S,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)-4- metoxi-2,2-dimetil-hexahidro ciclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol (5,7 g, 18 mmol) em acetonitrila (150 mL) e água (100 mL) adicionou-se ácido clorídrico aq. concentrado (8,6 mL, 103 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 90 °C por 1 h. O valor de pH da solução resultante foi ajustado a 7 com 1 M de NaOH aq. a 0 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 10% de Metanol/DCM) para gerar (3R,3aS,6R,6aR)-6- (benziloxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol. MS: 284 (M+NH4).

[0322] Etapa 4: À uma mistura agitada de (3R,3aS,6R,6aR)-6- (benziloxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (1,7 g, 6,4 mmol) em acetonitrila seca (100 mL) adicionou-se tributilfosfina (2,55 mL, 10 mmol) sob atmosfera de argônio, seguida por (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1- ilmetanona) (2,4 g, 9,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A solução contendo epóxido resultante foi usada diretamente sem qualquer processamento adicional. Um frasco de fundo redondo separado foi carregado com uma solução de 4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,7 g, 13 mmol) em DMF seco (25 mL). A isso adicionou-se hidreto de sódio (60% em peso dispersado em óleo mineral) (0,77 g, 19 mmol) a 0 °C sob atmosfera de argônio. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e, então, foi transferida para a solução anteriormente obtida contendo epóxido por meio de uma seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecidapela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em C18 (0 a 95 % de 5 mM de NH4HCO3/ACN aq.) para gerar (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 382(M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 5H), 6,73 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,55 - 4,50 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,02 - 1,98 (m, 3H), 1,60 – 1,52 (m, 1H).

[0323] Etapa 5: À uma mistura de (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2,4 g, 6,3 mmol) em 2,2-dimetoxipropano (50 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,11 g, 0,63 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C por 48 h. A mistura foi arrefecidacom NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), e, então, extraída com DCM (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 60% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina. MS: 422(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 5H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

[0324] Etapa 6: À uma solução de 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,2 g, 2,9 mmol) em MeOH anidro (35 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se Ni Raney úmido (8 g, 50% em peso em água) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 5 h. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 100% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6- ol. MS: 332(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,43 – 2,35 (m, 1H), 1,90 – 1,84 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

[0325] Etapa 7: À uma mistura de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-ol (2,0 g, 6,04 mmol) em DCM (60 mL) adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (4,6 g, 11 mmol) a 25 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1,5 h. A mistura foi arrefecida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (3 × 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 100% de EtOAc/Éter de petróleo para gerar (3aR,4R,5aS,8aS)-2,2-dimetil-4- (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona. MS: 330 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,59 (m, 5H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

[0326] Etapa 8: À uma mistura de bromo(metil)trifenilfosforano (5,8, 16 mmol) em THF (30 mL) adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 6 mL, 15 mmol) a -10 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a -

10 °C por 0,5 h. A isso adicionou-se gota a gota uma solução de (3aR,4R,5aS,8aS)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona (1,9 g, 5,8 mmol) em THF (30 mL) a -10 °C. A mistura resultante foi agitada a -10 °C por 1 h. A mistura foi arrefecida pela adição de NH4Cl aquoso saturado (150 mL), então, extraída com DCM (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 60% de EtOAc/Éter de petróleo) para gerar 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina. 328(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,13 - 5,11 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 - 2,40 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Esquema Sintético do Intermediário 15

[0327] Intermediário 15: 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-

hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina

[0328] Etapa 1: À uma solução agitada de (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (200 g, 768 mmol) em DCM (1000 mL) adicionou-se dicromato de piridínio (170 g, 760 mmol) e anidrido acético (220 mL, 2,3 mol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (10 a 40% de EtOAc/éter de petróleo para gerar (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2- dimetil -1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona. MS: 276 (M+NH4). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 2H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 6H), 1,31 (s, 6H).

[0329] Etapa 2: À uma solução agitada de (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)-2,2- dimetildihidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona (160 g, 600 mmol) em THF (1500 mL) adicionou-se brometo de vinil-magnésio (1 M em THF, 900 mL, 900 mmol) a -78 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (500 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (1 a 15% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6- viniltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 304(M+NH4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 5,40 - 5,36 (m, 1H), 5,29 - 5,26 (m, 1H), 5,24 - 5,19 (m, 1H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 4,08 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,79 -

3,69 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,36 - 1,20 (m, 9H).

[0330] Etapa 3: Hidreto de sódio (60% em peso disperso em óleo mineral, 28 g, 700 mmol) foi suspenso em DMF anidro (1000 mL) sob atmosfera de argônio, e a mistura foi resfriada a 0 °C. Uma solução de (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol- 6-ol (133 g, 465 mmol) em DMF anidro (300 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 45 min. A mistura foi agitada a 50 °C por 1 h, então, resfriada a 0 °C. Benzeno de bromometila (160 g, 930 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (1300 mL) e extraída com EtOAc (3 × 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2000 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (1 a 20% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((R)-2,2-dimetil -1,3-dioxolan-4-il)-2,2- dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol. MS: 394(M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,24 (m, 5H), 5,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 4,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 2H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

[0331] Etapa 4: (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6- viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol (130 g, 350 mmol) foi dissolvido em 80 % de ácido acético aq. (900 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C por 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e co-evaporada com tolueno (2 × 300 mL). O resíduo foi particionado entre EtOAc (1000 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (900 mL). A fase orgânica foi combinada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 1-

((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)etano-1,2-diol. O produto foi usado sem purificação adicional. MS: 354 (M+NH4).

[0332] Etapa 5: À uma solução agitada de 1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)- 2,2-dimetil-6-vinil tetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)etano-1,2-diol (60 g, 180 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se uma solução de periodato de sódio (60 g, 270 mmol) em água (100 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se água (200 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM (3 × 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (800 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (10 a 30% de EtOAc/éter de petróleo para gerar (3aR,5S,6R,6aR)-6- (benziloxi) -2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carbaldeído. MS: 322(M+NH4). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,58 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 6,01 - 5,97 (m, 1H), 5,81 - 5,74 (m, 1H), 5,55 - 5,41 (m, 2H), 4,75 - 4,62 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

[0333] Etapa 6: Tetrafluoroborato de ródio (I) de bis(norbornadieno) Tetrafluoroborato de bis (norbornadieno) ródio (I) (0,74 g, 2,0 mmol) e 1,2- bis(difenilfosfino)benzeno (1,1 g, 2,4 mmol) foram suspensos em DCE (70 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por 10 min. Então, hidrogênio foi borbulhado através da solução por 10 minutos, seguido por enxague novamente com argônio por 20 min. (3aR,5S,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3] dioxo- 5-carbaldeído (6 g, 20 mmol) em DCE (120 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima, e a mistura foi agitada por 20 h a 75 °C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (1 a 15% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar

(3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5(4aH)-ona. MS: 322(M+NH4). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,61 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

[0334] Etapa 7: À uma mistura agitada de bromo(metil)trifenilfosforano (28,3 g, 79 mmol) em THF (109 mL) adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 28 mL, 71 mmol) gota a gota a -60 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a- (benziloxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol- 5(4aH)-ona (8,6 g, 28,3 mmol) em THF (110 mL) foi, então, adicionado gota a gota à solução acima por seringa a -60 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi arrefecida com salmoura aquosa saturada (200 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-5- metileno-hexahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 - 7,25 (m, 5H), 5,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,22 (m, 1H), 5,10 - 5,09 (m, 1H), 4,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

[0335] Etapa 8: A (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-5-metileno- hexahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol (6,8 g, 22 mmol) adicionou- se uma solução de TFA (45 mL) em água (11 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,25 h. A mistura foi neutralizada com 2 M de NaOH aq., então, extraída com EtOAc (4 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar (3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-6-metileno-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2,3-diol como uma mistura de dois diastereômeros no centro anomérico em relação de 5:4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,24 (m, 5H), 6,51 - 6,06 (m, 1H), 5,25 - 4,87 (m, 4H), 4,68 - 4,36 (m, 3H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 2,57 - 2,33 (m, 2H), 2,10 - 1,72 (m, 2H).

[0336] Etapa 9: À uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3-diol (5,0 g, 19 mmol) em acetonitrila seca (63 mL) sob a atmosfera de argônio adicionou-se gota a gota (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (7,2 g, 29 mmol) em acetonitrila (63 mL) por meio de seringa ao longo de 0,5 min à temperatura ambiente. Adicionou-se tributilfosfina (7,6 mL, 31 mmol) por meio de seringa ao longo de 5 min à temperatura ambiente. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 5 min. A mistura reacional foi agitada a 46 °C por 3 h. A mistura de epóxido resultante foi usada diretamente. Em paralelo, um frasco de fundo redondo separado foi carregado com uma solução de 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,6 g, 36 mmol) em acetonitrila seca (30 mL) e DBU (5,2 mL, 34 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Então, a solução contendo DBU foi transferida para a mistura acima contendo o intermediário de epóxido por meio de uma seringa à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 46 °C por 2 h, e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-2- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3-ol. MS: 398(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 5H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 2,09 – 2,04 (m, 1H).

[0337] Etapa 10: À uma solução de (2R,3R,3aS,6aR)-3a-(benziloxi)-2-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3-ol (690 mg, 1,7 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se gota a gota tricloroborano (1 M em DCM, 3,5 mL, 3,5 mmol) a -78 °C sob atmosfera de argônio. A solução resultante foi agitada a -78 °C por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida pela adição de TEA (1,0 mL, 7,0 mmol), então, agitada a -78 °C por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado (150 mL) a 0 °C com agitação vigorosa. A mistura foi extraída por EtOAc (3 × 200 mL). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 308(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 2H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H).

[0338] Etapa 11: ÀÀ uma mistura de (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (720 mg, 2,3 mmol) em 2,2-dimetoxipropano (2 mL) adicionou-se ácido 4-

metilbenzenossulfônico (40 mg, 0,23 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 (200 mg) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 30% de EtOAc/éter de petróleo) para gerar 4-cloro-7- ((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 348 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,14 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 2,58 - 2,41 (m, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

[0339] Etapa 12: À 4-cloro-7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,7 g, 7,76 mmol) adicionou-se 1,4-dioxano (18 mL) e amônia aquosa concentrada (28% em peso, 18 mL) à temperatura ambiente. O recipiente de reação foi vedado e agitado a 90 °C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para gerar 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina. MS: 329 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,13 - 5,11 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,63 - 2,42 (m, 3H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Esquema Sintético do Intermediário 16:

[0340] Intermediário 16: (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

[0341] Etapa 1: À uma solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (5,0 g, 22 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (2,9 g, 24 mmol) à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura trietilamina gota a gota (2,4 g, 24 mmol) seguido por cloreto de p-toluenossulfonila (6,2 g, 33 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura resultante foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extraída com DCM (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0-27% acetato de etila/éter de petróleo) para gerar (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il 4- metilbenzenossulfonato. MS: 402 (M+NH4). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 – 7,82 (m, 2H), 7,52 – 7,49 (m, 2H), 4,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,77 – 4,72 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,13 – 2,08 (m, 1H), 1,91 – 1,86 (m, 1H), 1,78 – 1,57 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

[0342] Etapa 2: A mistura de 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol (2,0 g, 8,2 mmol) e (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il 4-metilbenzenossulfonato (3,0 g, 7,8 mmol) foi co-evaporada com tolueno seco (10 mL cada, três vezes) e redissolvida em NMP (10 mL). A essa solução adicionou-se carbonato de césio (7,6 g, 23 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 1,5 h. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em C18 (0 a 95% de 5 mM de NH4HCO3/MeCN aq.) para gerar 3-bromo-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)quinolin-2- amina. MS: 451/453 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 – 6,86 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19 – 4,18 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,26 – 1,98 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

[0343] Etapa 3: 3-bromo-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)quinolin-2-amina (4,9 g, 11 mmol) foi dissolvido em 0,4 M de HCl aq. em MeCN/H2O (3:2, v/v) (120 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 3 h em um tubo vedado. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. O valor de pH da solução foi ajustado a 7 ~ 8 com 2 M de NaOH aq. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em AQ-C18 (0 a 95% de 5 mM de NH4HCO3/MeCN aq.) para gerar (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol. MS: 397/399 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 – 8,21 (m, 1H), 7,57 – 7,54 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,98 – 6,94 (m, 1H), 5,35 - 5,20 (m, 1H), 4,94 – 4,64 (m, 1H), 4,36 - 4,18 (m, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 1H), 2,36 – 2,02 (m, 4H).

[0344] Intermediários 17 a 21: Os Intermediários 17 a 21 na Tabela 3 foram sintetizados com o uso do protocolo descrito no intermediário 16 (Esquema Sintético do Intermediário 16) que torna a substituição adequada para o 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol na etapa 2. O material de partida substituído foi comercialmente adquirido, sintetizado como relatado acima, ou sintetizado através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 3 Intermediário Estrutura Nome MS Cl (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- O cloroquinolin-7-il)oxi]hexahidro- 353 17 H 2N N O OH 3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- (M+1) triol

HO OH

F (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- O fluoroquinolin-7-il)oxi]hexahidro- 337 18 H 2N N O OH 3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- (M+1) triol

HO OH O (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-((2,2,2- N O trifluoroetil)amino)quinolin-7- 401 19 HN OH il)oxi)hexahidro-3aH- (M+1) ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol F3C OH OH O (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- N O ((ciclopropilmetil)amino)quinolin- 373 20 HN OH 7-il)oxi)hexahidro-3aH- (M+1) OH OH ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-dihidro- N N O 1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7- 345 21 O

H OH il)oxi)hexahidro-3aH- (M+1) ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

HO OH Esquema Sintético do Intermediário 22

[0345] Intermediário 22: (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-cloroquinolin-7- il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

[0346] Etapa 1: À uma solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (2,0 g, 8,7 mmol) em DCM anidro (43 mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio adicionou-se DMP (4,4 g, 10 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (40 mL) e tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 mL) e tiossulfato de sódio (10 g, 63 mmol). A mistura resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com DCM (40 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3aR,5aS,8aS)-4-metoxi-2,2- dimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 4,97 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,50 – 2,46 (m, 1H), 2,46 – 2,40 (m, 1H), 2,40 – 2,29 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

[0347] Etapa 2: À uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (5,26 g, 14,7 mmol) em HF anidro (23 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio adicionou-se n-butil-lítio (5,52 mL, 2,5 M em hexanos, 13,8 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Uma solução de (3aR,5aS,8aS)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona (1,05 g, 4,6 mmol) dissolvida em HF anidro (23 mL) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (0 a 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionarp (3aR,4S,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6-metilideno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol.

[0348] Etapa 3: A um frasco seco no forno contendo (3aR,4S,5aR,8aR)-4- metoxi-2,2-dimetil-6-metilideno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol (533 mg, 2,4 mmol) dissolvido em THF (6 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio, adicionou-se 9-BBN (24 mL, 0,5 M em THF, 12 mmol) gota a gota. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada a 0 °C e tratada com fosfato de potássio tribásico (12 mL, 1 M em água, 12 mmol). A mistura foi, então, agitada por 30 min à temperatura ambiente. Em uma ampola (vial) separada, uma mistura de 7-bromo-3- cloroquinolin-2-amina (910 mg, 3,5 mmol), THF (18 mL), e metanossulfonato de (2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropoxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II) (200 mg, 0,24 mmol), foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. A mistura de quinolina de agitação foi adicionada à ampola contendo o boronato. Essa reação foi aquecida a 50 °C por 1,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre salmoura e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-cloro-6-{[(3aR,5aR,6S,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metil}quinolin-2- amina. MS: 405 (M + 1).

[0349] Etapa 4: À uma ampola contendo 3-cloro-6-{[(3aR,5aR,6S,8aR)-4- metoxi-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metil}quinolin-2-amina (600 mg, 1,48 mmol) dissolvida em acetonitrila (6 mL) adicionou-se água (4 mL) e HCl (355 µL, 37% em água, 4,33 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 2,5 h, e, então, agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (364 mg, 4,3 mmol). A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol. MS: 351 (M + 1). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,26 – 2,12 (m, 1H), 1,83 – 1,73 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 1,57 – 1,46 (m, 1H), 1,31 (qd, J = 12,1, 7,1 Hz, 1H).

[0350] Intermediários 23 a 25: Os Intermediários 23 a 25 na Tabela 4 foram sintetizados com o uso do protocolo descrito no intermediário 22 que torna a substituição adequada para a 7-bromo-3-cloroquinolin-2-amina na etapa 3. O material de partida substituído foi comercialmente adquirido, sintetizado como relatado acima, ou sintetizado através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 4 Int. Estrutura Nome MS (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- F amino-3- N O fluoroquinolin-7- 23 H 2N OH 335 (M+1) il)metil]hexahidro-3aH-

HO

OH ciclopenta[b]furan- 2,3,3a-triol (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- Br amino-3- N O bromoquinolin-7- 395/397 24 H 2N OH il)metil]hexahidro-3aH- (M+1/M+3)

HO

OH ciclopenta[b]furan- 2,3,3a-triol (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3- F3C (trifluorometil)quinolin-

O 25 H 2N

N OH 7-il)metil)hexahidro- 385 (M+1) 3aH-

HO OH ciclopenta[b]furan- 2,3,3a-triol Esquema Sintético do Intermediário 26

[0351] Intermediário 26: (3R,3aS,5R,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin- 7-il)metil)-5-fluoro-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

[0352] Etapa 1: À uma mistura de Reagente de Nysted (6,37 g, 14,0 mmol) em THF anidro (40 mL) adicionou-se gota a gota trifluoreto de boro-dietil eterato (1,8 mL, 14,0 mmol) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos. Uma solução de (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)- 6-fluoro-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5(4aH)- ona (1,5 g, 4,7 mmol) em THF anidro (35 mL) foi adicionada a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura reacional foi arrefecida por adição de NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) a 0°C, e, então, foi particionado entre EtOAc/H2O (250 mL/50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 mL) e salmoura (2 × 100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (3aR,4aR,6R,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2-dimetil-5-metileno-hexahidro- 3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 – 7,29 (m, 5H), 5,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,68 – 5,64 (m, 2H), 5,57 – 5,39 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,72 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,79 – 2,72 (m, 1H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,43 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -169,53 (s, 1F). A etapa de cromatografia também proporcionou (3aR,4aR,6S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2-dimetil-5- metileno-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,27 (m, 3H), 5,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 5,58 – 5,42 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 17,2, 10,4 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,67 – 2,56 (m, 1H), 2,02 – 1,89 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -164,53 (s, 1F).

[0353] Etapa 2: À uma solução de (3aR,4aR,6R,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6- fluoro-2,2-dimetil-5-metileno-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol (180 mg, 0,562 mmol) em HF anidro (0,5 mL) adicionou-se gota a gota 9-BBN em THF (0,5 M, 6,7 mL, 3,4 mmol) a 0°C sob atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada a 70°C por 1,5 h. A mistura foi resfriada a 0°C, e a solução de K3PO4 (1 M em água, 716 mg, 3,37 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada for 0,5 h à temperatura ambiente. Então, uma solução de 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina (122 mg, 0,51 mmol) em 3,5 mL de THF anidro e Pd(dppf)Cl2 (41,1 mg, 0,056 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura foi aquecida a 80°C em um reator de micro-ondas por 3,0 h. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL × 2).

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (80 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 25% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar 7- (((3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina. MS 483 (M+1). RMN de1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,62 – 7,54 (m, 3H), 7,35 - 7,33 (m, 4H), 7,31 – 7,28 (m, 2H), 6,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,09 – 4,93 (m, 1H), 4,72 – 4,67 (m, 2H), 4,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,14 – 3,11 (m, 2H), 2,60 – 2,41 (m, 2H), 2,20 – 2,07 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -137,96 (s, 1F), -182,37 (s, 1F).

[0354] Etapa 3: À uma mistura de 7-(((3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-7a- (benziloxi)-6-fluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina (180 mg, 0,37 mmol) em MeOH (16 mL) e THF (2 mL) adicionou-se Pd(OH)2/C (20% em peso, 500 mg, 0,71 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes, e, então, foi agitada sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi filtrada, e o bolo de filtro foi lavado com MeOH/amônia aquosa concentrada (10:1) três vezes (cada 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para gerar (3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-5-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-6- fluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-7a-ol. MS: 393(M+1).

[0355] Etapa 4: (3aR,4aR,5S,6R,7aR,7bR)-5-((2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil)-6-fluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-7a-ol (40 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em TFA e H2O (2,0 mL,

TFA/H2O = 1:1) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,0 h. A mistura foi co-evaporada com tolueno (3 × 15,0 mL) até secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em C18 (0 a 95% de 5 mM NH4HCO3/ACN de aq.) para gerar (3R,3aS,5R,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-fluoroquinolin-7-il)metil)-5-fluoro-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- triol. MS: 353(M+1). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,08 – 4,95 (m, 1H), 4,31 – 3,71 (m, 2H), 3,10 – 2,98 (m, 2H), 2,45 – 2,29 (m, 2H), 2,08 – 1,93 (m, 1H). 19F RMN (282 MHz, CD3OD) δ -139,28 a -139,34 (m, 1F), -186,24 a -189,90 (m, 1F). Esquema Sintético para Intermediário 27

[0356] Intermediário 27: (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-

il)metil)-5,5-difluoro-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

[0357] Etapa 1: À uma mistura de (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2- dimetil-hexahidro-5H-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ona (3,0 g, 9,9 mmol) em tolueno (40 mL) adicionou-se trietilamina (46,6 mL, 340 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a 100°C, então, tratada com trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsilila (5,21 g, 20 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C por 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com tolueno (300 mL), e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (300 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-4a,7,7a,7b- tetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)oxi)(terc- butil)dimetilsilano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 – 7,26 (m, 5H), 5,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,81 – 4,79 (m, 1H), 4,64 – 4,56 (m, 3H), 4,46 (s, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,37 – 2,31 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).

[0358] Etapa 2: À uma mistura de (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2- dimetil-4a,7,7a,7b- tetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5- il)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (4,0 g, 9,6 mmol) em DMF anidro (70 mL) adicionou-se tetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4-di-ío (3,72 g, 10,5 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com tolueno (200 mL) e lavada com água (3 × 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5(4aH)-ona. 1

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,05 (m, 5H), 5,88 - 5,67 (m, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 3H), 3,85 - 3,83 (m, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,28 - 1,26 (m, 3H), 1,16 - 1,14 (m, 3H).

[0359] Etapa 3: À uma mistura de (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-6- fluoro-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5(4aH)- ona (2,0 g, 6,2 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se trietilamina (21,4 g, 210 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a 100°C, em seguida, tratada com trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (3,28 g, 12,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C por 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 × 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2- dimetil-4a,7,7a,7b-tetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5- il)oxi)(terc-butil)dimetilsilano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 – 7,07 (m, 5H), 5,70 – 5,56 (m, 1H), 4,52 – 4,42 (m, 3H), 4,39 – 4,32 (m, 1H), 2,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 1,30 - 1,29 (m, 3H), 1,16 - 1,15 (m, 3H), 0,72 (s, 9H), -0,04 (s, 6H).

[0360] Etapa 4: À uma mistura de (((3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6- fluoro-2,2-dimetil-4a,7,7a,7b- tetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (2,6 g, 6,0 mmol) em DMF anidro (60 mL) adicionou-se 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4- dí-io tetrafluoroborato (2,53 g, 7,2 mmol) a 25°C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 × 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a-(benziloxi)-6,6-difluoro-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5(4aH)-ona. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 – 7,34 (m, 5H), 5,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90 – 2,77 (m, 1H), 2,47 – 2,38 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

[0361] Etapa 5: À uma solução agitada de Reagente de Nysted (36,9 g, 16,2 mmol, 20% em peso em THF) em THF (22 mL) adicionou-se trifluoreto de boro-dietil eterato (2,29 g, 16,2 mmol) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos. Uma solução de (3aR,4aS,7aS,7bR)-7a- (benziloxi)-6,6-difluoro-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-5(4aH)-ona (1,1 g, 3,2 mmol) em THF anidro (33 mL) foi adicionada gota a gota na mistura a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (EtOAc:éter de petróleo = 1:3) para gerar (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6,6-difluoro-2,2-dimetil-5- metileno-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 – 7,26 (m, 5H), 5,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,87 – 5,84 (m, 2H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,69 (m, 1H), 4,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 2,35 – 2,23 (m, 1H), 1,53 (s, 3H),

1,34 (s, 3H).

[0362] Etapa 6: (3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6,6-difluoro-2,2-dimetil- 5- metileno-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol (170 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 9-BBN (6,029 mL, 3,01 mmol, 0,5 M em THF) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução resultante foi agitada a 50°C por 1 h. A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com uma solução de K3PO4 (533 mg, 2,50 mmol) em 3,5 mL de água. A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente, então, uma solução de 7-bromo-3-fluoroquinolin-2- amina (97 mg, 0,40 mmol) em 5,0 mL de THF anidro e Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura foi aquecida a 80°C em um reator de micro-ondas por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (3 × 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (EtOAc:éter de petróleo = 1:2) para gerar 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a- (benziloxi)-6,6-difluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina. MS: 501 (M+1). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 – 7,25 (m, 6H), 5,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 6,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 3,16 – 3,05 (m, 2H), 2,87 – 2,74 (m, 2H), 2,32 – 2,21 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

[0363] Etapa 7: À uma solução de 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)- 6,6-difluoro-2,2- dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5- il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina (290 mg, 0,58 mmol) em DCM anidro (6,0 mL) foi adicionado gota a gota BCl3 (1 M em DCM, 1,7 mL, 1,74 mmol) a -78°C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida pela adição de trietilamina (0,32 mL, 2,3 mmol),

e a mistura resultante foi mantida a -78°C por 0,5 h. Então, a mistura reacional foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C por outra 0,5 h. A mistura final foi extraída com EtOAc (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa em C18 (0 a 95 % de 5 mM de NH4HCO3/MeCN) para proporcionar (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-5,5-difluoro-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- triol. MS: 371(M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 – 6,75 (m, 2H), 6,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 – 5,22 (m, 1H), 5,01 – 4,95 (m, 2H), 4,00 – 3,99 (m, 1H), 3,66 – 3,62 (m, 1H), 2,97 – 2,66 (m, 3H), 2,42 – 2,09 (m, 2H). Esquema Sintético para Intermediário 28

[0364] Intermediário 28: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol

[0365] Etapa 1: Uma solução de 4-cloro-5iodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1,417g, 5,07 mmol) em ACN seco (10 mL) foi agitada com BSA (1,25 mL, 5,07 mmol) à temperatura ambiente por 15 minutos. Triacetato de (3R,4R,5R)-5- ((benzoiloxi)metil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-tri-ila (2 g, 5,07 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado seguido por TMSOTf (1,84 mL, 10,1 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos adicionais à temperatura ambiente,

seguido por 3 h a 80°C. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (40 mL). A mistura reacional foi, então, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 30 mL) e salmoura (2 x 30 mL), e seca. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/Et2O) para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-((benzoiloxi)metil)-5-(4-cloro-5- iodeto-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila. MS: 614 (M+1)

[0366] Etapa 2: À uma solução agitada de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2- ((benzoiloxi)metil)-5-(4-cloro-3-iodeto-1H-indol-1-il)-3-metiltetrahidrofuran- 3,4-di-ila (4,6g, 7,5 mmol) em THF seco (45 mL) adicionou-se, gota a gota, complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (7,21 mL, 9,37 mmol) ao longo de um período de 5 minutos a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 20 minutos, e, então, arrefecida com adição gota a gota de i-PrOH (0,808 mL, 10,5 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de NH4Cl gelado e aquoso saturado, e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-((benzoiloxi)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila como um óleo. MS: 489 (M+1)

[0367] Etapa 3: A 0°C, metóxido de sódio (7,75 mL, 3,87 mmol) foi adicionado à uma solução agitada de (2R,3R,4R,5R)-2-((benzoiloxi)metil)-5-(4- cloro-1H-indol-1-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-il diacetato (3,15g, 6,46 mmol) em MeOH (100 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 1 h e, então, à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com Dowex até pH=6. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol como uma espuma. MS: 300 (M+1)

[0368] Etapa 4: Uma mistura de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-1H-indol-1-il)-2- (hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (443 mg, 1,48 mmol), mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (562 mg, 2,96 mmol) e 2,2- dimetoxipropano (1,844 µL, 14,78 mmol) em acetona (35 mL) foi agitada a 65°C durante a noite. A mistura reacional foi extraída com DCM e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, ACN/água) para proporcionar ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol como uma espuma. MS: 363 (M+24) Esquema Sintético para Intermediário 29

[0369] Intermediário 29: 7-bromo-3-(difluorometil)quinolin-2-amina

[0370] Etapa 1: A DMF (16 mL) adicionou-se POCl3 (48,8 mL, 523 mmol) gota a gota por meio de cânula ao longo de 30 minutos a 0°C, e a mistura reacional foi agitada por outros 30 minutos a essa temperatura. Então, N-(3- bromofenil)acetamida (16 g, 75 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada a 80°C por 2 h. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para gerar resíduo bruto que foi diluído com 200 mL de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com 1000 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (600 mL), salmoura (300 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-bromo-2-cloroquinolina-3-carbaldeído como um sólido. Então, 7-bromo-2-cloroquinolina-3-carbaldeído (1,8 g, 6,65 mmol) foi coevaporado com tolueno (5 mL) três vezes. À uma solução de 7-bromo-2- cloroquinolina-3-carbaldeído (1,8 g, 6,65 mmol) em DCM (27 mL) adicionou-se DAST (1,76 mL, 13,31 mmol) a 0°C, e a mistura foi, então, agitada a 50°C por 1,5 h. A reação foi diluída com 50 mL de NaHCO3 aquoso saturado a 0°C e extraída com 250 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 30% de DCM/PE) para proporcionar 7-bromo-2- cloro-3-(difluorometil)quinolina como um sólido. MS: 292/294 (M + 1/M + 3).

[0371] Etapa 2: A solução de 7-bromo-2-cloro-3-(difluorometil)quinolina (960 mg, 3,28 mmol) e (4-metoxifenil)metanamina (2,144 mL, 16,41 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente em um tubo vedado. Então, a mistura reacional foi aquecida a 90°C por 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-bromo-3-(difluorometil)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 393/395 (M + 1/M + 3).

[0372] Etapa 3: Uma solução de 7-bromo-3-(difluorometil)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (200 mg, 0,509 mmol) em TFA (15 mL) foi agitada a 50°C sob argônio por 3h. A reação foi, então, diluída com 100 mL de NaHCO3 aquoso saturado a 0°C e extraída com 200 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 20% de EtOAc/PE) para gerar 7-bromo-3-(difluorometil)quinolin-2- amina como um sólido. MS: 273/275 (M + 1/M + 3). Esquema Sintético para Intermediário 30

[0373] Intermediário 30: (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil)-5-fluoro-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol

[0374] Etapa 1: À uma solução de (3aR,4aR,6S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6- fluoro-2,2-dimetil-5- metileno-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol (190 mg, 0,593 mmol) em THF anidro (0,5 mL) adicionou-se 9-BBN (7,12 mL, 0,5 M em THF, 3,56 mmol) gota a gota a temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada a 70°C por 1,5 h. Então, a mistura foi resfriada a 0°C, e uma solução de K3PO4 (755 mg, 3,56 mmol) em 2,5 mL de H2foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por outra 0,5 h à temperatura ambiente. Então, a solução de 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina (129 mg, 0,534 mmol) em THF anidro (3 mL) e Pd(dppf)Cl2 (43,4 mg, 0,059 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura reacional final foi irradiada com radiação de micro-ondas a 80°C por 3 h. A camada orgânica foi, então, separada, e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (60 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (60 mL) e salmoura (60 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluído com 0 a 25% de EtOAc/PE) para proporcionar 7- (((3aR,4aR,5S,6S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2-dimetil-hexahidro-3aH- ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina como um sólido. MS: 483 (M + 1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 11,7 Hz,

1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 – 7,36 (m, 5H), 7,34 – 7,29 (m, 1H), 7,15 – 7,12 (m, 1H), 6,76 (br s, 2H), 5,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 4,68 – 4,65 (m, 2H), 4,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,02 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H), 2,86 – 2,78 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,08 – 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

[0375] Etapa 2: 7-(((3aR,4aR,5S,6S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-6-fluoro-2,2- dimetil-hexahidro-3aH-ciclopenta[4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3- fluoroquinolin-2- amina (750 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em TFA e H2O (12,0 mL, 1:1 TFA /H2O) a 0°C e a mistura foi, então, agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi co-evaporada com tolueno (3 x 20 mL) sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 1 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (3R,3aS,5S,6S)-6-((2- amino-3-fluoroquinolin-7-il) metil)-3a-(benziloxi)-5-fluoro-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2,3-diol como um sólido. MS: 443 (M + 1).

[0376] Etapa 3: À uma solução de (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-3a- (benziloxi)-5-fluoro-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2,3-diol (650 mg, 1,47 mmol) em DCM anidro (20 mL) adicionou-se BCl3 (4,41 mL, 1M em DCM, 4,41 mmol) gota a gota a -78°C sob argônio. A solução resultante foi agitada a -78°C por 1 h. A reação foi, então, arrefecida com trietilamina (0,819 mL, 5,88 mmol) e agitada a -78°C por 0,5 h. A mistura reacional foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado gelado (50 mL) a 0°C e a agitação foi continuada por 0,5 h. A mistura foi, então, extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante e toda a fase aquosa foi purificada por RP-Combi-Flash à temperatura ambiente (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4CO3) para proporcionar (3R,3aS,5S,6S)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-5-fluoro-

hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol como um sólido. MS: 353 (M + 1). 1 H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 – 5,21 (m, 1H), 5,03 – 4,97 (m, 1H), 4,39 – 4,20 (m, 1H), 3,82 – 3,67 (m, 1H), 3,06 – 2,99 (m, 2H), 2,68 – 2,40 (m, 1H), 2,33 – 2,05 (m, 2H). Esquema Sintético para Intermediário 31

[0377] Intermediário 31: 7-bromo-3-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina

[0378] Etapa 1: 3-amino-5-bromopicolinaldeído (1000 mg, 4,97 mmol) foi dissolvido em DMSO (10 mL), carregado com 2-fluoroacetonitrila (1108 µL, 19,9 mmol), hidróxido de potássio 15M (100 µL, 1,49 mmol) e aquecido a 80°C por 2 h. A reação foi vertida em 10 mL de água, diluído com EtOAc (30 mL) e filtrado através de Celite. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 100% de EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar 7-bromo-3-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina como um sólido. MS: 242/244 (M+1/3). Esquema Sintético para Intermediário 32

[0379] Intermediário 32: 7-bromo-3-cloro-1,8-naftiridin-2-amina

[0380] Etapa 1: A mistura de 2-amino-6-bromonicotinaldeído (2,6 g, 12,9 mmol), e pó de ferro (7,22 g, 129 mmol) foi desgaseificada sob nitrogênio, e, então, carregada com THF (26 mL). Tricloroacetonitrila (1,95 mL, 19,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi refluxada a 65°C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite carregada com 10 g de gel de sílica. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de 3:1 EtOAc:EtOH/Hexanos com 1% de modificador de NH4OH aquoso). O sólido resultante foi lavado com 2 x 10 mL de Et2O gelado para gerar 7-bromo-3-cloro-1,8-naftiridin-2-amina como um sólido usado sem purificação adicional. MS: 258/260 (M+1/3). Esquema Sintético para Intermediário 33 Intermediário 33: (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila

[0381] Etapa 1: À uma solução de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- amina (0,5 g, 3,4 mmol) em acetonitrila (8,5 mL)/DCM (8,5 mL) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (2,6 g, 12 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,082 g, 0,68 mmol). A solução foi agitada por 18 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila como um sólido. MS: 449 (M+1).

[0382] Etapa 2: À uma solução de 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 1,34 mmol) em MeOH (2,2 mL) adicionou-se trietilamina (1,87 mL, 13,4 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi, então, aquecida a 60°C e agitada por 18 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a

100% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar (4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila. MS: 349 (M+1). Esquema Sintético para Intermediário 34

[0383] Intermediário 34: 2-cloro-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[0384] A 2-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (335 mg, 2,18 mmol) em acetonitrila (11 mL) adicionou-se Selectfluor (1,16 g, 3,27 mmol) e AcOH (1,1 mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água (2x). A solução foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (20 a 50% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2- cloro-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 172 (M+1). Esquema Sintético para Intermediário 35

[0385] Intermediário 35: 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilimidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanila)

[0386] Etapa 1: À uma solução agitada de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- amina (500 mg, 3,73 mmol) em acetonitrila (9 mL) e diclorometano (9 mL) adicionou-se anidrido de Boc (2,85 g, 13,1 mmol) e DMAP (91 mg, 0,75 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 40% de EtOAc em Hex) para proporcionar 2-metil-2-propanil 2- (bis{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxilato. MS: 435 (M+1).

[0387] Etapa 2: À uma solução agitada de 2-metil-2-propanil 2-(bis{[(2- metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato (1,52 g, 3,50 mmol) em MeOH (17,5 mL) adicionou-se TEA (4,88 mL, 35,0 mmol). A solução foi aquecida em refluxo por 2,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em sílica gel (0 a 60% de EtOAc em Hex) para proporcionar 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilimidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanil). MS: 335 (M+1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 18H). Esquema Sintético para Intermediário 36

[0388] Intermediário 36: 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolina- 1-carboxilato de terc-butila

[0389] Etapa 1: À uma solução de ácido 4-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)butanoico (7,73 g, 33,1 mmol), HATU (15,1 g, 39,8 mmol) e DIEA (17,4 mL, 99 mmol) em DMF (50 mL) adicionou-se 3-bromoanilina (5,7 g, 33,1 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada por 0,5 h. Adicionou-se água (500 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por filtragem com EtOAc para proporcionar N-(3-bromofenil)-4-

(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanamida como um sólido. MS:387/389 (M + 1/M + 3)

[0390] Etapa 2: DMF (2,70 mL, 34,9 mmol) foi adicionado gota a gota a POCl3 (19,02 mL, 204 mmol) a 5°C (temperatura mantida em 5 a 15°C), e a mistura reacional foi agitada por 15 minutos. Adicionou-se N-(3-bromofenil)-4- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanamida (9 g, 23,24 mmol) à mistura reacional e foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água (200 mL), e o pH foi ajustado a 9. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por filtragem com EtOAc para proporcionar 2-(2-(7-bromo-2-cloroquinolin-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona como um sólido. MS: 415/417 (M + 1/M + 3)

[0391] Etapa 3: Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,905 mL, 18,2 mmol) gota a gota a 2-(2-(7-bromo-2-cloroquinolin-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona (6,3 g, 15,2 mmol) em butan-1-ol (60 mL) a 80°C. A mistura reacional foi agitada a 100°C por 12 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolina como um sólido. MS: 249/251 (M + 1/M + 3)

[0392] Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio adicionou-se 7- bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolina (100 g, 0,401 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (400 g, 1,83 mol). A solução resultante foi agitada por 12 h a 100°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1:10 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 7-bromo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[2,3-b]quinolina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido. MS: 349/351 (M + 1/M + 3).

Esquema Sintético para Intermediário 37

[0393] Intermediário 37: (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ol

[0394] Etapa 1: A um frasco contendo a solução de pent-4-in-1-ol (2,4 mL, 25 mmol) em DCM (200 mL) adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (14 g, 33 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi lentamente vertida em um béquer contendo uma solução de agitação tanto de bicarbonato de sódio aquoso saturado quanto de tiossulfato de sódio aquoso saturado. A mistura foi vertida em um funil de separação e extraída. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtrada através de uma tampa de Celite®, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar pent-4-inal que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0395] Etapa 2: A um frasco contendo o pent-4-inal bruto adicionou-se THF (200 mL). A reação foi resfriada a 0°C sob uma atmosfera de argônio. Adicionou-se brometo de vinil-magnésio (50 mL, 1 M, 50 mmol) e a reação foi agitada a 0°C por 70 minutos. A reação foi, então, vertida em um funil de separação contendo cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar hept-1-en-6- in-3-ol que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0396] Etapa 3: A um frasco contendo o hept-1-en-6-in-3-ol bruto em DCM (200 mL), adicionou-se piridina (6,0 mL, 74 mmol), DMAP (4,58 g, 37,5 mmol), e trifenilclorosilano (11,5 g, 37,5 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, então, vertida em um funil de separação contendo cloreto de amônio aquoso saturado e extraída. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (hept-1-en-6-in-3-iloxi)trifenilsilano. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,65 – 7,61 (m, 6H), 7,45 – 7,41 (m, 3H), 7,39 – 7,35 (m, 6H), 5,85 – 5,78 (m, 1H), 5,06 – 4,99 (m, 2H), 4,42 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,27 – 2,15 (m, 2H), 1,87 – 1,78 (m, 2H), 1,77 – 1,70 (m, 1H).

[0397] Etapa 4: A um frasco contendo a solução de (hept-1-en-6-in-3- iloxi)trifenilsilano (4,72 g, 12,8 mmol) em DCM (250 mL) adicionou-se octacarbonila de dicobalto (5,25 g, 14,6 mmol), sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (500 mL). A reação foi, então, aquecida a 83°C sob uma atmosfera de argônio durante a noite. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, triturada com éter, filtrada por uma tampa de Celite®, e, então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 30% de EtOAc/hexanos) seguido por SFC quiral (coluna de R,R’-Welk-O1, 20% de MeOH com 0,1% de NH4OH em CO2) para proporcionar (6R,6aR)-6-((trifenilsilil)oxi)-4,5,6,6a-tetrahidropentalen-2(1H)- ona. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,65 – 7,61 (m, 6H), 7,47 – 7,43 (m, 3H), 7,42 – 7,37 (m, 6H), 5,80 – 5,78 (m, 1H), 3,93 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,18 – 3,12 (m, 1H), 2,83 – 2,74 (m, 1H), 2,49 – 2,41 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 18,1, 6,2 Hz, 1H), 2,21 – 2,10 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 18,1, 3,1 Hz, 1H).

[0398] Etapa 5: A um frasco contendo (6R,6aR)-6-((trifenilsilil)oxi)-4,5,6,6a- tetrahidropentalen-2(1H)-ona (7,13 g, 18 mmol) adicionou-se THF (100 mL) e metanol (80 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo seco/MeCN, e, então, hepta-hidrato de cloreto de cério(III) (6,70 g, 18,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada no banho por 20 minutos antes de borohidreto de sódio (0,817 g, 22 mmol) ter sido adicionado. A reação foi agitada no banho gelado por outros 20 minutos antes de ser levada ao banho. Após 5 minutos, a reação foi, então, vertida em um funil de separação contendo EtOAc e 3:2:1 de cloreto de amônio saturado:água:salmoura (200 mL). A camada aquosa foi separada e lavada mais duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de sódio, filtradas com Celite® e concentradas sob pressão reduzida. O (2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a- hexahidropentalen-2-ol bruto foi levado diretamente para a etapa seguinte.

[0399] Etapa 6: A um frasco contendo o (2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)- 1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-ol bruto em DCM (120 mL) adicionou-se piridina (2,9 mL, 36 mmol), DMAP (2,86 g, 23,4 mmol), e anidrido acético (2,2 mL, 23 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por três dias. A reação foi, então, arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (80 mL). A camada orgânica foi separada por um Separador de Fase, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar acetato de (2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)- 1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-ila. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,66 – 7,62

(m, 6H), 7,46 – 7,42 (m, 3H), 7,41 – 7,37 (m, 6H), 5,82 – 5,77 (m, 1H), 5,24 – 5,20 (m, 1H), 3,93 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,98 – 2,91 (m, 1H), 2,49 – 2,43 (m, 1H), 2,40 – 2,32 (m, 1H), 2,20 – 2,12 (m, 1H), 2,09 – 2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,14 – 1,08 (m, 1H).

[0400] Etapa 7: A um frasco contendo dímero de cloreto de paládio(II) de alila (1,66 g, 4,45 mmol), dppf (6,36 g, 11,1 mmol), 4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (4,44 g, 33,4 mmol), e terc-butóxido de potássio (3,74 g, 33,4 mmol) adicionou-se THF (100 mL) sob uma atmosfera de argônio. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então, a solução de acetato de (2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-ila (9,8 g, 22 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 40°C durante a noite. A reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica (10 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-metil-7-((2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a- hexahidropentalen-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 514 (M+1). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,65 – 7,58 (m, 6H), 7,43 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,31 (m, 6H), 7,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,23 – 5,19 (m, 1H), 3,99 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,17 – 3,11 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,63 – 2,58 (m, 1H), 2,49 – 2,42 (m, 1H), 2,29 – 2,22 (m, 1H), 2,20 – 2,12 (m, 2H), 1,22 – 1,15 (m, 1H).

[0401] Etapa 8: A um frasco contendo a solução de 4-metil-7-((2R,6S,6aS)- 6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (13,2 g, 25,7 mmol) em THF (300 mL) adicionou-se água (150 mL). A solução foi resfriada a 0°C, então, NMO (6,02 g, 51,4 mmol) foi adicionada, seguida por óxido de Ósmio (VIII) (7,8 mL, 4% em água, 1,3 mmol). A reação foi agitada durante a noite, e permitiu-se que o banho expirasse naturalmente. A reação foi arrefecida com sulfeto de sódio aquoso saturado (60 mL), e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi, então, vertida em um funil de separação contendo água e 25% de IPA/clorofórmio. A camada aquosa foi separada e lavada mais duas vezes com 25% IPA/clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfeto de sódio, filtradas com Celite® e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-4-((trifenilsilil)oxi)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol bruto. Esse produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0402] Etapa 9: A um frasco contendo o (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-((trifenilsilil)oxi)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol bruto adicionou-se DCM (200 mL), seguido por 2,2-dimetoxipropano (35 mL, 290 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (17,1 g, 90 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL). A camada orgânica foi separada por Separador de Fase e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (50 a 100% de EtOAc/hexanos a 100% 3:1 EtOAc:EtOH)) para proporcionar (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 330 (M+1).

[0403] Intermediário 38: O Intermediário 38 na Tabela 5 foi sintetizado com o uso do protocolo descrito no intermediário 37, que torna a substituição adequada para 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa 7. O material de partida substituído foi comercialmente adquirido, sintetizado como relatado acima, ou sintetizado através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 5 Intermediário Estrutura Nome MS

38 HO (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro- 350 N 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- (M+1) Cl 2,2-dimetil-hexahidro-5H-

O O N N pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6- ol

[0404] Intermediário 39: O Intermediário 39 na Tabela 6 foi sintetizado com o uso do protocolo descrito no intermediário 13, que torna a substituição adequada para 4-cloro-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa 1. O material de partida substituído foi comercialmente adquirido, sintetizado como relatado acima, ou sintetizado através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 6 Intermediário Estrutura Nome MS 39 F Cl 4-cloro-7-((3aR,4R,5aR,8aR)- 380 N 2,2-dimetil-6-metileno- (M+1)

O N N hexahidrociclopenta[2,3]furo [3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5- O O fluoro-2-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina

EXEMPLOS

[0405] Os seguintes procedimentos experimentais detalham a preparação de exemplos específicos da presente invenção. Os exemplos são oferecidos para fins ilustrativos apenas e não são destinados a limitar o escopo da presente invenção de qualquer forma. Exemplo 1

[0406] (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-etiniltetrahidrofuran-1,2-diol

Cl Br N

O N N H 2N N

HO OH

[0407] Etapa 1: A mistura de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol (1,2 g, 3,6 mmol), 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol (0,934 g, 3,91 mmol) e trifenilfosfina (1,86 g, 7,10 mmol) foi co-evaporada com tolueno seco (três vezes, 10 mL cada) e, então, redissolvida em THF anidro (20 mL). A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-isopropila (1,44 g, 7,10 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 10% de MeOH em DCM). As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um sólido bruto. O material bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (0 a 100% de NH4HCO3 5 mM aquoso/acetonitrila) para proporcionar 3-bromo-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metoxi)quinolin-2-amina. MS 558, 560 (M+1, M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,40 – 5,13 (m, 1H), 4,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 – 2,66 (m, 1H), 2,49 – 2,45 (m, 1H), 2,42 – 2,36 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

[0408] Etapa 2: À uma solução de 3-bromo-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolin-2-amina (430 mg, 0,769 mmol) em água (8 mL) adicionou-se TFA (8 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 25°C por 4 h. A reação foi resfriada a 0°C. O pH foi ajustado a pH 7 a 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 5) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 15% de MeOH em DCM) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1- metilciclopentano-1,2-diol. MS 518, 520 (M+1, M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,51 (br s, 2H), 5,13 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,21 – 4,11 (m, 3H), 2,47 – 2,39 (m, 2H), 1,82 – 1,75 (m, 1H), 1,26 (s, 3H). Exemplo 2

[0409] (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-etiniltetrahidrofuran-1,2-diol NH2 Br N

N N H 2N N O

HO OH

[0410] A um tubo vedado (10 mL) adicionou-se (1R,2S,3R,5R)-5-(((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-1-metilciclopentano-1,2-diol (350 mg, 0,675 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e NH3·H2O (5 mL; 25 a 28% p/p) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi firmemente vedada e, então, agitada a 90°C por 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0 a 45% de acetonitrila/água) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-1-metilciclopentano-1,2-diol. MS 499, 501 (M+1, M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 – 6,89 (m, 4H), 6,57 – 6,53 (m, 3H), 4,97 – 4,91 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,19 – 4,10 (m, 3H), 2,45 – 2,37 (m, 2H), 1,72 – 1,66 (m, 1H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 3

[0411] (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-etiniltetrahidrofuran-3,4-diol NH2 Br N

O N N H 2N N O

HO OH

[0412] Etapa 1: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (2 g, 7,5 mmol) foi co-evaporada com piridina seca (10 mL × 3) e, então, ressupensa em piridina seca (30 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A essa suspensão adicionou-se clorotrimetilsilano (5,71 g, 52,6 mmol) em uma porção a 0°C, e a mistura foi mantida à temperatura ambiente por 1 hora. Então, adicionou-se à mistura cloreto de benzoíla (1,58 g, 11,3 mmol) a 0°C. Após a agitação à temperatura ambiente por 2 h, a mistura resultante foi arrefecida com H2O (8 mL) a 0°C. Então, a solução de NH3 aquosa (15 mL, 25 a 28% em peso) foi adicionada gota a gota a 0°C seguida por agitação à temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (6% de MeOH em DCM) para proporcionar N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-

(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida. MS: 371 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,10 – 8,00 (m, 2H), 7,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 4,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,69 – 3,47 (m, 2H).

[0413] Etapa 2: N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (2,1 g, 5,7 mmol) foi co-evaporada com piridina seca (10 mL × 3) e, então, ressuspensa em piridina seca (15 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. À essa suspensão adicionou-se 4,4'- (cloro(fenil)metileno)bis(metoxibenzeno) (2,11 g, 6,24 mmol) em uma porção à temperatura ambiente, e a mistura foi mantida à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc em éter de petróleo) para gerar N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida como um sólido. MS: 673 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 – 7,94 (m, 2H), 7,68 – 7,48 (m, 4H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 – 7,15 (m, 7H), 6,84 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 4H), 6,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,23 – 3,19 (m, 2H).

[0414] Etapa 3: N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (2,36 g, 3,51 mmol), (2R,4S)-4-isopropil- 2-metoxi-3-((R)-2-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propil)oxazolidina (0,20 g, 0,70 mmol) e cloridrato de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,017 g, 0,105 mmol) foram co-evaporados com tolueno seco (10 mL × 3) e, então, ressuspensos em THF seco (21 mL) sob uma atmosfera de argônio. Adicionou- se à suspensão N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,13 g, 16,5 mmol) em uma porção a 0°C. Isso foi seguido pela adição de trifluorometanossulfonato de tri- isopropilsilila (4,62 g, 15,1 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 40 min. A mistura reacional foi, então, arrefecida com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e salmoura (2 × 50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (25% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar N-(7- ((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-hidroxi-3-((tri- isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida. MS: 829 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 – 7,95 (m, 2H), 7,68 – 7,48 (m, 4H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 7,2, 5,4 Hz, 7H), 6,89 – 6,80 (m, 4H), 6,68 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,26 – 4,06 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,28 – 3,17 (m, 2H), 0,98 – 0,87 (m, 12H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 9H).

[0415] Etapa 4: N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-hidroxi-3-((tri- isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (1,95 g, 2,35 mmol) foi coevaporado com piridina seca (10 mL × 3) e, então, ressupenso em DCM seco (30 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A essa suspensão adicionou-se periodinano de Dess-Martin (2,49 g, 5,88 mmol) e piridina (0,65 g, 8,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi, então, agitada a 0 oC por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e, então, extraída com EtOAc

(100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar N-(7-((2R,3S,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-oxo-3-((tri-isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: 827 (M+1).

[0416] Etapa 5: À uma solução de N-(7-((2R,3S,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-oxo-3-((tri-isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (2,27 g, 2,74 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se ácido 2,2-dicloroacético (3,18 g, 24,7 mmol) à temperatura ambiente e, então, agitada por 30 minutos. Trietilsilano (31,9 g, 274 mmol) foi adicionado a essa suspensão. Após a agitação por 10 minutos adicionais, piridina (1,5 mL) foi adicionada à mistura. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (30% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar N-(7-((2R,3S,5R)-5- (hidroximetil)-4-oxo-3-((tri-isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)benzamida. MS: 525 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 – 8,04 (m, 2H), 7,89 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,71 – 7,62 (m, 1H), 7,61 – 7,53 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,39 (br, 1H), 5,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 12H), 0,78 – 0,73 (m, 9H).

[0417] Etapa 6: Cloreto de cério (III)o (3,04 g, 12,4 mmol) foi seco a 140°C sob pressão reduzida por 1 h. O pó resultante foi resfriado sob argônio. THF anidro (20 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a -78°C, e ((trimetilsilil)etinil)lítio (24,7 mL, 12,4 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 1 h a -78°C. Então, uma solução resfriada (-78°C) de N-(7- ((2R,3S,5R)-5-(hidroximetil)-4-oxo-3-((tri-isopropilsilil)oxi)tetrahidrofuran-2-il)-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (1,08 g, 2,06 mmol) em THF anidro (20 mL) foi rapidamente adicionada, e a agitação foi continuada por 2 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (100 mL × 2). A fração orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0 a 95% de 5 mM de NH4HCO3/acetonitrila aquosa) para proporcionar N-(7-((2R,3R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-((tri-isopropilsilil)oxi)-4- ((trimetilsilil)etinil)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzamida. MS: 623 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06 – 8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 – 7,41 (m, 3H), 6,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,18 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,87 – 3,60 (m, 2H),0,85 – 0,70 (m, 21H), 0,14 (s, 9H).

[0418] Etapa 7: À uma mistura de N-(7-((2R,3R,4R,5R)-4-hidroxi-5- (hidroximetil)-3-((tri-isopropilsilil)oxi)-4-((trimetilsilil)etinil)tetrahidrofuran-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (250 mg, 0,401 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol (115 mg, 0,482 mmol) e trifenilfosfina (368 mg, 1,41 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Então, diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-isopropila (203 mg, 1,00 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (50% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-(((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-4-hidroxi-3-((tri-isopropilsilil)oxi)-4- ((trimetilsilil)etinil)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzamida. MS: 843/845 (M+1/M+3).

[0419] Etapa 8: À uma mistura de N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi) metil)-4-hidroxi-3-((tri-isopropilsilil)oxi)-4- ((trimetilsilil)etinil)tetrahidrofuran-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)benzamida (90 mg, 0,11 mmol) em piridina (3 mL) adicionou-se trietilamina (1,08 g, 10,7 mmol) e tri-hidrofluoreto de trietilamina (860 mg, 5,33 mmol) à temperatura ambiente. A agitação foi, então, continuada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (90% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-4-etinil-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida. MS: 615/617 (M+1/M+3). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 – 8,00 (m, 2H), 7,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,68 – 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,56 – 7,53 (m, 1H), 7,52 – 7,32 (m, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,54 – 4,41 (m, 3H), 3,15 (s, 1H).

[0420] Etapa 9: À uma mistura de N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-4-etinil-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)benzamida (40 mg, 0,065 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se metanolato de sódio (17,6 mg, 0,325 mmol) à temperatura ambiente. A agitação foi, então, continuada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3 aquoso) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-etiniltetrahidrofuran-3,4-diol. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,95 – 6,93 (m, 2H), 6,76 – 6,60 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,16 (d,

J = 7,5 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,35 – 4,29 (m, 3H), 3,61 (s, 1H). Exemplo 4

[0421] (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3,4-diol NH2 Br N H 2N N O N N

HO OH

[0422] Etapa 1: À uma solução agitada de ((3aR,5R,6S,6aR)-5-((terc- butildifenilsililoxi)metil)-2,2-dimetil-6-(naftalen-2-ilmetoxi)-tetrahidrofuro[3,2- d][1,3]dioxol-5-il)metanol (12 g, 20 mmol) e imidazol (5,44 g, 80 mmol) em tolueno (240 mL) adicionou-se PPh3 (21 g, 80 mmol) a 25°C sob uma atmosfera de argônio. Então, I2 (10,1 g, 40 mmol) foi adicionado em porções à mistura a 60°C. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 14 h. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, arrefecida com Na2S2O3 aquoso saturado (200 mL) e diluída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (150 mL), NaHCO3 aquoso saturado (150 mL × 2) e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10 a 40% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar terc-butil(((3aR,5R,6S,6aR)-5-(iodometil)- 2,2-dimetil-6-(naftalen-2-ilmetoxi)-tetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-5- il)metoxi)difenilsilano. MS: 726 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 – 7,68 (m, 4H), 7,60 – 7,25 (m, 13H), 5,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98 – 4,82 (m, 2H), 4,71 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,71 – 3,50 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,81 (s, 9H).

[0423] Etapa 2: (((3aR,5R,6S,6aR)-5-(iodometil)-2,2-dimetil-6-(naftalen-2-

ilmetoxi)-tetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-5-il)metoxi)difenilsilano de terc- butila(10,6 g, 14,6 mmol) (co-evaporado com tolueno recentemente destilado (10 mL × 3)) foi dissolvido em 200 mL de tolueno. (Z)-3,3'-(diazeno-1,2-di- il)bis(2,2-dimetil-3-oxopropanonitrila) (615 mg, 3,85 mmol) e (n-Bu)3SnH (11 g, 37 mmol) foram adicionados a 60°C sob uma atmosfera de argônio em uma porção; então, a temperatura foi aumentada a 120°C, e a reação foi agitada a essa temperatura por 3 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (150 mL), NaHCO3 aquoso saturado (150 mL × 2) e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (14% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar terc- butildifenil(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-trimetil-6-(naftalen-2-ilmetoxi)- tetrahidrofuro[3,2-d][1,3]dioxol-5-il)metoxi)silano. MS: 600 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-7,84 (m, 4H), 7,56-7,49 (m, 7H), 7,45-7,34 (m, 6H), 5,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,94 – 4,83 (m, 2H), 4,67 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 21,0, 9,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,82 (s, 9H).

[0424] Etapa 3: À uma solução de terc-butildifenil(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5- trimetil-6-(naftalen-2-ilmetoxi)tetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5- il)metoxi)silano (5 g, 8,6 mmol) em DCM (50 mL) e água (12,5 mL) adicionou-se DDQ (3,90 g, 17,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com DCM (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (150 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1 a

20% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 460 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 – 7,42 (m, 10H), 5,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 – 3,40 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).

[0425] Etapa 4: À uma solução agitada de (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetiltetrahidrofuro [2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (3,5 g, 7,91 mmol) em DCM (80 mL) adicionou-se piridina (2,24 mL, 27,7 mmol) e Periodinano de Dess Martin (6,71 g, 15,8 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (80 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (80 mL) e salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1 a 24% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5R,6aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetildihidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona. MS: 458 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 – 7,65 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,45 – 7,36 (m, 6H), 6,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,66 – 3,55 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,00 (s, 9H).

[0426] Etapa 5: À uma solução agitada de (3aR,5R,6aS)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetildihidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona (3 g, 6,8 mmol) em THF (25 mL) adicionou-se metil-lítio (1,6 M em Et2O, 10,6 mL, 17,0 mmol) gota a gota a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com dietil-éter (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1 a 14% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)- 2,2,5,6-tetrametiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 479 (M+Na). H 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 – 7,43 (m, 10H), 5,71(d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,55 – 3,44 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,00 (s, 9H).

[0427] Etapa 6: À uma solução de (3aR,5R,6S,6aR)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5,6-tetrametiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (2,3 g, 5,04 mmol) em 1,4-Dioxano (40 mL) e água (10 mL) adicionou-se ácido 4- metilbenzenossulfônico (0,173 g, 1,01 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10 a 40% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3R,4S,5R)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4,5-dimetiltetrahidrofuran-2,3,4-triol. MS: 439 (M+Na). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 – 7,39 (m, 10H), 5,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,04 – 5,01 (m, 1H), 4,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,06 – 4,01 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).

[0428] Etapa 7: À uma solução agitada de (3R,4S,5R)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4,5-dimetiltetrahidrofuran-2,3,4-triol (1,45 g, 3,5 mmol) (co-evaporada com MeCN seco de 6 mL × 3) em acetonitrila (20 mL) adicionou-se tributilfosfina (1,13 g, 5,6 mmol) e (E)-diazeno-1,2-di- ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (1,41 g, 5,6 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante contendo (1S,3R,4S,5R)-3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-3,4-dimetil-2,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexan-4-ol foi usada na etapa seguinte diretamente sem acúmulo ou purificação.

[0429] Etapa 8: À uma solução agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (1,07 g, 6,96 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se NaH (418 mg, 10,4 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Uma solução de (1S,3R,4S,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3,4- dimetil-2,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexan-4-ol (~3,5 mmol) em MeCN (20 mL) (a partir da etapa anterior) foi adicionada ao sistema acima à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (35 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1 a 24% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3,4-diol. MS: 552 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 7,68 – 7,34 (m, 11H), 6,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,65 – 4,60 (m, 1H), 3,82 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).

[0430] Etapa 9: À uma solução de (2R,3S,4R,5R)-2-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3- dimetiltetrahidrofuran-3,4-diol (600 mg, 1,09 mmol) em acetona (50 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (1,13 g, 10,9 mmol) e ácido 4- metilbenzenossulfônico (19 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 40°C por 5 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (40 mL), e a acetona foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 40% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar 7-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6,6a-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 592 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 5H), 7,55 – 7,45 (m, 1H), 7,49 – 7,28 (m, 5H), 6,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).

[0431] Etapa 10: À uma solução de 7-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6,6a-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (416 mg, 0,702 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 2,11 mL, 2,11 mmol) à temperatura ambiente. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 20% de MeOH/DCM) para proporcionar ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4- tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol. MS: 354 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H), 3,74 – 3,55 (m, 2H), 1,71 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

[0432] Etapa 11: À uma solução de dicloreto de oxalila (201 mg, 1,6 mmol)

em DCM anidro (5 mL) adicionou-se DMSO (309 mg, 3,96 mmol) gota a gota a - 78°C sob uma atmosfera de argônio. A solução resultante foi agitada a -78°C por 0,5 h. Então, uma solução de ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (140 mg, 0,40 mmol) em DCM anidro (5 mL) foi adicionada gota a gota ao sistema reacional acima a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C por outra 0,5 h. Isso foi seguido pela adição de TEA (400 mg, 4 mmol) a -78°C. A solução resultante foi agitada por 0,5 h a -78°C. A solução reacional foi arrefecida com H2O (5 mL) a 0°C, e diluída com DCM (30 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (40 mL), salmoura (30 mL), seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- carbaldeído, que foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. MS: 352 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

[0433] Etapa 12: À uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (395 mg, 1,11 mmol) em tetrahidrofurano anidro (5 mL) adicionou-se n-BuLi (2,5 M em THF, 0,411 mL, 1,03 mmol) gota a gota a -10°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, uma solução de (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (139 mg, 0,396 mmol) em tetrahidrofurano anidro (8 mL) foi adicionada gota a gota ao sistema reacional acima a -10°C. A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) a 0°C. A solução reacional foi diluída com EtOAc (100 mL),

lavada com H2O (20 mL) e salmoura (30 mL), seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 30% de EtOAc/éter de pet.) para proporcionar 4-cloro-7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-tetrametil-6- viniltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 350 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 17,3, 1,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).

[0434] Etapa 13: A um tubo vedado (20 mL) adicionou-se 4-cloro-7- ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-tetrametil-6-viniltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0,143 mmol), 1,4-dioxano (8 mL) e NH3·H2O (8 mL, 25% a 28% em peso) à temperatura ambiente. A mistura foi firmemente vedada e, então, agitada a 90°C por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-tetrametil-6- viniltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. MS: 331 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,23 (dd, J = 17,3, 1,4 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

[0435] Etapa 14: À uma solução de 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6,6a-tetrametil- 6-viniltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (20 mg, 0,061 mmol) em THF anidro (1,0 mL) adicionou-se 9-BBN em THF (0,605 mL, 0,303 mmol, 0,5 M) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A solução reacional foi agitada a 50°C por 1 h. A solução resultante foi usada na etapa seguinte diretamente.

[0436] Etapa 15: Adicionou-se à solução acima fosfato de potássio tribásico (64,3 mg, 0,303 mmol) em água (0,2 mL) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. 3-bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (31,3 mg, 0,067 mmol) em tetrahidrofurano (0,3 mL) e complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (4,95 mg, 6,06 µmol) foram adicionados ao sistema reacional acima respectivamente à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 2 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi, então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (desenvolvido por 10% de MeOH em DCM) para proporcionar 7-(2- ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4- tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-bromo-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina. MS: 673/675 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,65 – 5,54 (m, 1H), 5,40 – 5,29 (m, 2H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,55 – 2,45 (m, 1H), 2,05 – 1,93 (m, 1H), 1,87 – 1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

[0437] Etapa 16: A solução de 7-(2-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)etil)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (40 mg, 0,059 mmol) em TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto N-(7-(2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3,4-dihidroxi-2,3-dimetiltetrahidrofuran-2-il)etil)-3-bromoquinolin-2-il)-2,2,2- trifluoroacetamida, que foi usada na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional.

[0438] Etapa 17: À uma solução da N-(7-(2-((2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-2,3-dimetiltetrahidrofuran-2-il)etil)-3- bromoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida bruta (calculada como 0,059 mmol) em metanol (3 mL) adicionou-se K2CO3 (24,6 mg, 0,178 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 1 h. O sólido foi filtrado e lavado com MeOH (0,5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3,4-diol como sólido. MS: 513/515 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (br s, 2H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,58 (br s, 2H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,79 – 4,77 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,66 – 2,59 (m, 2H), 2,20 – 2,15 (m, 1H), 1,70 – 1,63 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). Exemplo 5

[0439] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol Cl Br

N

O H 2N N O N N

HO OH

[0440] Etapa 1: (3R,3aS,6R,6aR)-2-metoxi-hexahidro-2H-

ciclopenta[b]furan-3,3a,6-triol (2 g, 10 mmol) foi co-evaporado com tolueno seco (5 mL × 3) e, então, redissolvido em acetona (50 mL). A essa solução adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,091 g, 0,53 mmol), seguido por 2,2-dimetoxipropano (2,74 g, 26,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O pH da solução resultante foi ajustado para 8 com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5aR,6R,8aR)-4- metoxi-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 248,20 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,96 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,04- 1,92 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). A coluna foi adicionalmente eluída com 45 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 248 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J = (5,4 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

[0441] Etapa 2: À uma solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (748 mg, 3,25 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se N,N-dimetilpiridin-4-amina (437 mg, 3,57 mmol) à temperatura ambiente. Então, trietilamina (362 mg, 3,57 mmol) foi adicionada, seguida por cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (929 mg, 4,87 mmol). A mistura reacional foi agitada por 16 h a 25°C. A mistura resultante foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (200 mL) e extraída com DCM (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il 4- metilbenzenossulfonato. MS: 402 (M+NH4). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,85-7,81 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 4,94 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,74 – 4,67 (m, 1H), 4,35 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 – 1,75 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

[0442] Etapa 3: À uma solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il 4-metilbenzenossulfonato (400 mg, 1,04 mmol) e 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol (249 mg, 1,04 mmol) (azeotropada com tolueno 2 mL × 3) em NMP (5 mL) adicionou-se Cs2CO3 (1,02 g, 3,12 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90°C por 2 h sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (60 mL) e extraída com DCM (60 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL) e secas com Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/Éter de pet.). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água) para proporcionar 3-bromo-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-metoxi- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)quinolin-2- amina. MS: 451/453 (M+1/M+3). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,45 – 2,33 (m, 1H), 2,26 – 2,14 (m, 2H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).

[0443] Etapa 4: A solução de 3-bromo-7-(((3aR,5aR,6S,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)quinolin-2-amina (315 mg, 0,698 mmol) em HCl (10 mL, 4,00 mmol, 0,4 M em MeCN/H2O = 3:2 (v/v)) foi agitada a 90°C por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com DCM (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo combinado foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água) para proporcionar (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol. MS: 397/399 (M+1/M+3). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 5,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,64-4,62 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,46 - 1,81 (m, 4H).

[0444] Etapa 5: À uma solução agitada de (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (240 mg, 0,604 mmol) em MeCN anidro (10 mL) adicionou-se tributilfosfina (0,241 mL, 0,967 mmol), seguido por (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (229 mg, 0,906 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e a solução contendo (1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-5aH- ciclopenta[b]oxireno[2,3-d]furan-5a-ol bruto foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[0445] Etapa 6: À uma solução agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (184 mg, 1,20 mmol) em DMF seco (4 mL) adicionou-se hidreto de sódio (72 mg, 1,8 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então, a suspensão foi transferida para uma solução contendo

(1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-5aH- ciclopenta[b]oxireno[2,3-d]furan-5a-ol bruto em ACN (4 mL) por meio de seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com DCM (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 5mM de bicarbonato de amônio aquoso). O produto bruto foi adicionalmente purificado por Prep-TLC, desenvolvido por DCM:MeOH = 10:1 (v:v) (rf = 0,6) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 532/534 (M+1/M+3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 3H), 6,61 (br s, 2H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 2,51-2,50 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H). Exemplo 6

[0446] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol H 2N Br N

O

N O N N H 2N

OH OH

[0447] Etapa 1: A solução de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (55 mg, 0,10 mmol), 1,4-dioxano (15 mL) e NH3.H2O (15 mL) foi agitada em um tubo vedado a 90°C por 10 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com NH4Cl aquoso saturado (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (25 mL × 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 513/515 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,05 (br s, 2H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,53 (br s, 2H), 6,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 3H). Exemplo 7

[0448] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol Me Br

N H 2N N O

O N N HO OH

[0449] Etapa 1: À uma solução agitada de (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (1,0 g, 2,5 mmol) em MeCN seco (30 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou-se (E)- diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (1,13 g, 4,53 mmol) e tributilfosfina (1,20 mL, 4,78 mmol) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 40 minutos. Essa solução foi usada na etapa seguinte sem isolamento e caracterização.

[0450] Etapa 2: À uma solução agitada de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidina (0,671 g, 5,04 mmol) (co-evaporada com tolueno seco 10 mL × 3 antes de ser usada) em DMF anidro (12 mL) adicionou-se hidreto de sódio (0,302 g, 7,56 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão foi transferida por meio de uma seringa à temperatura ambiente na solução a partir da etapa anterior, que continha (1aS,2aR,3S,5aR,5bR)-3-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-1aH- ciclopenta[b]oxireno[2,3-d]furan-5a-ol (calculado como ~2,52 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (40 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0 a 100% de acetonitrila/água com 5 mM de modificador de bicarbonato de amônio) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 512/514 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 3H), 6,52 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 3H). Exemplo 8

[0451] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol Me Br

N H2N N

O N N HO OH

[0452] Etapa 1: À uma solução de dicloreto de oxalila (1,47 mL, 17,4 mmol) em DCM anidro (20 mL) adicionou-se DMSO (3,08 mL, 43,4 mmol) em

DCM anidro (2 mL) a -78°C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a - 65°C por 0,5 h. A solução de (3aR,5aR,6R,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (1,0 g, 4,34 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionada à solução acima a -65°C. A solução foi agitada por outra 0,5 h a -65°C. Sob essa temperatura, TEA (6,05 mL, 43,4 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A solução resultante foi agitada por 0,5 h a - 65°C. A reação foi arrefecida com H2O (50 mL) a 0°C e extraída com DCM (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) e salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar (3aR,5aS,8aS)-4- metoxi-2,2-dimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona, que foi azeotropado com tolueno (10 mL × 3) e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,50 – 2,30 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

[0453] Etapa 2: À uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (4,34 g, 12,2 mmol) em THF anidro (20 mL) adicionou-se n-BuLi (2,5 M em THF) (4,52 mL, 11,3 mmol) gota a gota a -60°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, uma solução de (3aR,5aS,8aS)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona (1,8 g bruto, 4,3 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionada gota a gota a -60°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL × 2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar (3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) δ 5,17 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,02 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,30 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,75 – 2,59 (m, 1H), 2,44 – 2,33 (m,1H), 2,23 – 2,09 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

[0454] Etapa 3: À uma solução de (3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol (300 mg, 1 mmol) em THF anidro (3 mL) adicionou-se 9-BBN (0,5 M em THF, 13,3 mL, 6,63 mmol) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 1 h. Essa solução foi usada na etapa seguinte sem caracterização.

[0455] Etapa 4: À solução contendo o intermediário de borano da etapa anterior adicionou-se uma solução de fosfato de potássio tribásico (1,41 g, 6,63 mmol) em água (3 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A solução de 3-bromo-7-iodeto- N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (684 mg, 1,46 mmol) e complexo de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloridediclorometano (108 mg, 0,133 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 1,5 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre salmoura (80 mL) e EtOAc (100 mL). A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar 3- bromo-7-(((3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina. O produto bruto foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. MS: 569/571 (M+1/M+3).

[0456] Etapa 5: Uma solução de 3-bromo-7-(((3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (890 mg bruto, 1,33 mmol) em HCl (0,4 M em MeCN/H2O (3:2, v/v), 10 mL, 4 mmol) foi agitada a 90°C por 1 h. A reação foi resfriada a 0°C e arrefecida com Na2CO3 aquoso saturado (60 mL) e extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (MeOH/DCM) para proporcionar (3R,3aS,6aR)-6-((3- bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol. MS: 515/517 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,20 – 5,12 (m, 1H), 4,64 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 4,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,49 (dd, J = 7,5, 4,1 Hz, 1H), 2,87 – 2,76 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,20 - 1,19 (m, 5H).

[0457] Etapa 6: À uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- triol (250 mg, 0,486 mmol) em MeCN seco (9 mL) adicionou-se tributilfosfina (176 mg, 0,869 mmol), seguido por (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1- ilmetanona) (206 mg, 0,815 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e a solução foi usada diretamente na etapa seguinte sem caracterização.

[0458] Etapa 7: À uma solução agitada de 4-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (129 mg, 0,970 mmol) em DMF seco (6 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (58,2 mg, 1,46 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão foi transferida para a solução da etapa anterior contendo o intermediário de epóxido por meio de seringa, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (40 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC Preparativo (MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol. MS: 630/632 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 – 7,04 (m, 3H), 6,91 – 6,80 (m, 4H), 6,03(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 2,69(s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,37 – 2,22 (m, 1H), 1,99 – 1,93 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 2H).

[0459] Etapa 8: Uma solução de (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (150 mg, 0,21 mmol) em TFA (2 mL) foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquosa saturada (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa em sílica (MeOH/DCM) para proporcionar produto bruto como um sólido. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com modificador de bicarbonato de amônio 5 mM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 510/512 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (br s, 2H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 12,4, 5,6 Hz, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,55 (dt, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H). Exemplo 9

[0460] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol NH2 Br

N H 2N N N N

O HO OH

[0461] Etapa 1: À uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- triol (70 mg, 0,14 mmol) em MeCN seco (3 mL) adicionou-se (E)-diazeno-1,2-di- ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (51,4 mg, 0,204 mmol) em MeCN (0,3 mL) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de argônio. Isso foi seguido pela adição de tributilfosfina (0,054 mL, 0,22 mmol) gota a gota a 0°C. Então, a reação foi agitada a 35°C por 1 h. A solução resultante foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0462] Etapa 2: À uma suspensão agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (39,0 mg, 0,254 mmol) em ACN seco (3 mL) adicionou-se DBU (0,039 mL, 0,26 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Então,

a solução a partir da etapa anterior foi transferida por meio de seringa à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 35°C por 2 h. A reação foi arrefecida com salmoura (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 650/652 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 – 7,29 (m, 4H), 7,10 – 7,05 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 – 6,79 (m, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (brs, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 – 4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,83 (dd, J= 13,6, 7,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H), 2,37 – 2,26 (m, 2H), 1,96 (dd, J = 12,4, 6,0 Hz, 1H), 1,85 – 1,75 (m, 1H), 1,71 – 1,63 (m, 1H), 1,56 – 1,50 (m, 1H).

[0463] Etapa 3: Uma solução de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (60 mg, 0,09 mmol) em TFA (2 mL, 30 mmol) foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 530/532 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz,

1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,57 – 6,51 (m, 3H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 1H), 2,71 – 2,60 (m, 1H), 2,37 – 2,15 (m, 1H), 2,03 – 1,92 (m, 1H), 1,88 – 1,63 (m, 1H), 1,62 – 1,49 (m, 1H).

[0464] Etapa 4: A um tubo vedado (20 mL) adicionou-se (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (30 mg, 0,06 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e NH3·H2O (9 mL) à temperatura ambiente. A ampola foi vedada, e a reação foi agitada a 90°C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com modificador de bicarbonato de amônio 5 mM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (br s, 2H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (br s, 2H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,24 – 2,22 (m, 1H), 1,96 – 1,92 (m, 1H), 1,70 – 1,68 (m, 2H), 1,57 – 1,51 (m, 1H).

Exemplo 10 e 11

[0465] (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (Exemplo 10)

[0466] E

[0467] (2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]metil}-5-(4-

cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (Exemplo 11)

[0468] Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de (5R,6S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol- 6-ol (951 g, 5 mol) em piridina (7 L) e terc-butil(cloro)difenilsilano (1,4 kg, 5,1 mol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH (600 mL) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com HCl (0,5 M em água), bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (5R,6S)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0469] Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de (5R,6S)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol L (2,1 kg, 5 mol) em DCM (15 L) e periodinano de Dess-Martin (3,18 kg, 7,50 mol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter dietílico, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (5R)-5-(((terc-

butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(5H)-ona como um óleo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0470] Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de (5R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6(5H)-ona (2,1 kg, 5 mol) em THF (10 L). Adicionou-se a essa mistura cloreto de metilmagnésio (1,84 L, 3,0 M em THF) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (5R,6R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6- trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol como um óleo, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 – 7,70 (m, 4H), 7,46 – 7,39 (m, 6H), 5,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,16 – 4,10 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 6,4, 4,5 Hz, 1H), 3,85 – 3,84 (m, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,09 (s, 8H).

[0471] Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de (5R,6R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6- trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (2,2 kg, 5 mol) em AcOH (10 L). Adicionou-se a essa mistura ácido sulfúrico (49,2 g, 502mmol) gota a gota com agitação a 10 oC, seguido por anidrido acético (2,04 kg, 20,0 mol) gota a gota com agitação a 10 oC. A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então, diluída com EtOAc. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e, então, salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluindo com 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar triacetato de (3R,4R,5R)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-tri-ila como um óleo.

[0472] Etapa 5: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se 4-cloro- 5-iodeto-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (420 g, 1503 mmol), BSA (305 g, 7,11 mol), uma solução de triacetato de (3R,4R,5R)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- metiltetrahidrofuran-2,3,4-tri-ila (795 g, 1,50 mol) em MeCN (7 L), e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (668 g, 3,00 mol). A solução resultante foi agitada por 6 h a 80oC. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e diluída com EtOAc. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/éter de pet.) para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4-cloro-5-iodeto-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila como um óleo. MS: 748 (M+1).

[0473] Etapa 6: Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4- cloro-5-iodeto-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila (225 g, 300 mmol) em tetrahidrofurano (2,2 L). A solução foi resfriada a -78oC e complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (54,6 g, 376 mmol) foi adicionada gota a gota, e a solução foi agitada por 2 h a -78 oC. A mistura foi arrefecida com adição gota a gota de iPrOH (25,2 g, 420 mmol) a -78 oC. Essa mistura reacional fria foi vertida na mistura de gelo e cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com DCM (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila como um óleo que foi usado como é sem purificação adicional.

[0474] Etapa 7: Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio colocou-se uma solução de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila (186 g, 299 mmol) em THF (1,8 L) e AcOH (90 g, 1,5 mol). TBAF (600 mL, 2,00 equiv, 1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota com agitação à temperatura ambiente, e a solução foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (MeOH/DCM) para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)-3- metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila como um sólido. MS: 384 (M+1).

[0475] Etapa 8: Uma mistura de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila (542 mg, 1,41 mmol), TEA (0,59 mL, 4,2 mmol), e DMAP (34,5 mg, 0,28 mmol) foi dissolvida em DCM (11 mL). Cloreto de 4-toluenossulfonila (538 mg, 2,8 mmol) foi adicionado a 0oC e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/Hexanos) para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-((tosiloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-di-ila que foi usado como é sem purificação adicional. MS: 538 (M+1).

[0476] Etapa 9: À uma solução de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-((tosiloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-di- ila (380 mg, 0,71 mmol) e 2-amino-3-bromoquinolin-7-ol (169 mg, 0,71 mmol) em DMF (5 mL) a 0oC adicionou-se carbonato de césio (460 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, arrefecida com água. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-{[(2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]metil}-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-di-ila como um sólido. MS: 604/606 (M+1/M+3).

[0477] Etapa 10: À uma solução de (2R,3R,4R,5R)-2-{[(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi]metil}-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metiltetrahidrofuran-3,4-di-il diacetato (372 mg, 0,62 mmol) dissolvida em dioxano (4 mL) adicionou-se hidróxido de amônio (4 mL, 51,8 mmol, 30% em água). A mistura foi aquecida a 85oC durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionado por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar: Exemplo 10: (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol. MS: 501/503 (M+1/M+3). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 – 8,34 (m, 3H), 8,03 – 7,40 (m, 3H), 7,15 – 7,03 (m, 2H), 6,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,65 – 4,96 (m, 2H), 4,40 – 4,35 (m, 1H), 4,29 – 4,18 (m, 4H), 1,27 (s, 3H).

[0478] Exemplo 11: (2R,3S,4R,5R)-2-{[(2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi]metil}-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran- 3,4-diol MS: 520/522 (M+1/M+3). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 – 8,62

(m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 – 7,11 (m, 2H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,51 – 4,44 (m, 2H), 4,33 – 4,20 (m, 5H), 1,28 (s, 3H).

Exemplo 12

[0479] (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetrahidrofuran-3,4-diol Br O N OMe

O H 2N N N N

HO OH

[0480] Uma solução de 3-bromo-7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-metoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metoxi)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (30 mg, 0,04 mmol) em TFA (1,0 mL) foi agitada a 40°C por 3 dias. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- metiltetrahidrofuran-3,4-diol, sal de TFA como um sólido. MS: 516/518 (M+1/M+3). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (br, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 – 7,59 (m, 1H), 7,16 – 7,09 (m, 2H), 6,59 – 6,54 (m, 1H), 6,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88 – 4,81 (m, 1H), 4,27 – 4,19 (m, 2H), 4,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 13

[0481] (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetrahidrofuran-3,4-diol Br O N NH2

O H 2N N N N

HO OH

[0482] Uma solução de (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-

il)oxi)metil)-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetrahidrofuran- 3,4-diol, sal de TFA (10 mg, 0,019 mmol) em 30% de amônia em água (3 mL) foi agitada a 150°C por 4 h em um reator de micro-ondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por SFC quiral (coluna DIOL, 35%/65% de metanol/CO2) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2- (((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-metiltetrahidrofuran-3,4-diol como um sólido. MS: 501/503 (M+1/M+3). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,06 – 6,98 (m, 2H), 6,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,87 – 4,82 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). Exemplo 14

[0483] (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol Br NH2 H 2N N

N O N N OH OH

[0484] Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com (3aR,5R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol (10,0 g, 38,4 mmol), que foi, então, dissolvido em DCM (100 mL). Então, Periodinano de Dess-Martin (32,6 g, 77 mmol) foi adicionado em porção, e a reação branca turva foi agitada à temperatura ambiente por 80 min. DCM (100 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio aquoso saturado. Após 1 h com agitação, as camadas foram extraídas, e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,5S,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona bruta como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 6,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,39 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,34 (m, 2H), 4,04 – 4,01 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,35 – 1,32 (m, 6H).

[0485] Etapa 2: Um frasco foi carregado com (3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildihidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona bruta (7,42 g, máx 28,7 mmol), preenchido com argônio, e, então, tolueno (100 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada a 0°C, e, então, cloreto de metil- magnésio (3,0 M em THF, 14,4 mL, 43,2 mmol) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de argônio. Após 5 minutos, a reação foi removida do banho gelado e permitiu-se que fosse aquecida à temperatura ambiente, com agitação durante a noite. A reação foi vertida em um funil de separação contendo cloreto de amônio saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,5R,6R,6aR)-5-((S)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 5,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,12 – 4,08 (m, 2H), 3,95 – 3,91 (m, 1H), 3,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

[0486] Etapa 3: Ao frasco carregado com (3aR,5R,6R,6aR)-5-((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (5,82 g, 21,2 mmol) adicionou-se acetonitrila (100 mL). Então, adicionou-se ácido sulfúrico (10 mL, 188 mmol) como 5% em volume em solução de água, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4,5 h. A reação foi vertida em um funil de separação contendo bicarbonato de sódio saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (S)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6-hidroxi-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)etano-1,2-diol como um sólido, que foi usado na próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 5,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,85 – 3,81 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 – 3,68 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).

[0487] Etapa 4: A um frasco contendo a solução de (S)-1-((3aR,5R,6R,6aR)- 6-hidroxi-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)etano-1,2-diol bruto (1,24 g, 5,30 mmol) em tolueno (100 mL) adicionou-se subsequentemente imidazol (1,44 g, 21,2 mmol) e trifenilfosfina (5,56 g, 21,2 mmol). O frasco foi resfriado a 0°C, e, então, adicionou-se iodo (4,04 g, 15,9 mmol). Permitiu-se que o banho expirasse naturalmente, e a solução foi, então, agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por quatro dias. A reação foi vertida em um funil de separação contendo NaOH 1M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10 a 20 a 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3aR,5R,6R,6aR)-2,2,6-trimetil-5- viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol como um sólido. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 5,84 – 5,76 (m, 2H), 5,40 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (dt, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

[0488] Etapa 5: Uma ampola carregada com (3aR,5R,6R,6aR)-2,2,6- trimetil-5-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (200 mg, 0,999 mmol) e 9-

BBN (0,5 M em THF, 6 mL, 3,00 mmol) foi agitada a 50°C por 2 h sob uma atmosfera de argônio. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e fosfato de tripotássio (2 M em água, 2,5 mL, 5,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 30 minutos, e, então, uma solução de 3-bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (609 mg, 1,298 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) diclorometano (82 mg, 0,100 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado. O espaço livre de ampola foi purgado com argônio, e a reação foi agitada a 50°C durante a noite. A reação foi, então, diluída com DCM e água e passada através de um separador de fase. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3aR,5R,6R,6aR)-5-(2-(3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)- 2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol como um sólido. MS: 543/545 (M+1/M+3).

[0489] Etapa 6: ÀÀ uma ampola contendo (3aR,5R,6R,6aR)-5-(2-(3-bromo- 2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol (353,2 mg, 0,650 mmol) adicionou-se água (5 mL), seguido por ácido fórmico puro (5 mL, 130 mmol). A solução resultante foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e, então, vertida em um funil de separação contendo água e extraída com 25% de isopropanol/clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (2S,3R,4S,5R)-5-(2-(3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)etil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-triol como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 503/505 (M+1/M+3).

[0490] Etapa 7: Em uma ampola, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (405 mg, 2,64 mmol) foi dissolvido em DMF (8 mL). Então, hidreto de sódio (106 mg, 2,64 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio por 75 minutos. Simultaneamente, à outra ampola adicionou-se uma solução de (3R,4S,5R)-5-(2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-triol bruto (532 mg, 1,06 mmol) em acetonitrila (18 mL). Então, tri-n-butilfosfina (0,45 mL, 1,80 mmol) foi adicionada, seguida por 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (400 mg, 1,58 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 25 minutos antes de a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina adicional (130 mg) ser adicionada. 20 minutos depois, mais tri-n-butilfosfina (0,5 mL) foi adicionada. Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por outros 15 minutos. Então, a solução contendo 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e hidreto de sódio foi colhida por seringa e adicionada à solução contendo inicialmente (3R,4S,5R)-5-(2-(3-bromo- 2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-triol. Essa reação combinada foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante a noite. A reação foi, então, vertida em um funil de separação contendo água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água duas vezes e, então, salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (20 a 90% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol como um sólido, que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: 638/640 (M+1/M+3).

[0491] Etapa 8: À uma ampola adicionou-se uma solução de (2R,3S,4R,5R)- 2-(2-(3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (114 mg, 0,178 mmol) em amônia (7 M em MeOH, 10 mL, 70,0 mmol) e dioxano (2 mL). Essa solução foi aquecida a 130°C por 4 h em um reator de micro-ondas. A solução inteira foi, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 619/621 (M+1/M+3).

[0492] Etapa 9: A um frasco contendo (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(2-(3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)etil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol bruto (110 mg, 0,178 mmol) adicionou-se DCM (9 mL). Então, adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. TFA (5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por outra 1 h. TFA (2 mL) foi adicionado, e a reação foi refluxada por 7 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metiltetrahidrofuran-3,4-diol como um sólido sal de TFA. MS: 499/501 (M+1/M+3). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 13,8, 9,2, 4,7 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 13,8, 8,1 Hz, 1H), 2,07 – 1,99 (m, 1H), 1,88 – 1,81 (m, 1H), 1,20 (s, 3H). Exemplo 15

[0493] (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-amino-3-bromo-7-quinolinil)etil]-5-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-1,2-ciclopentanodiol

NH2 Br

N

N NH2

HO OH N N

[0494] Etapa 1: À uma solução agitada de (3a'R,4'R,6'S,6a'S)-4'-metil-4'- viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-ol (3,8 g, 16 mmol) em DCM (80 mL) adicionou-se piridina (6,45 mL, 80 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com anidrido trifluorometanossulfônico em DCM (23,92 mL, 23,92 mmol) ao longo de 10 min. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e tratada com água (5 mL). As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Tolueno (10 mL) foi adicionado ao resíduo e concentrado para proporcionar trifluorometanossulfonato de (3a'R,4'S,6'R,6a'R)-6'-metil-6'-viniltetrahidro- 3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ila como um óleo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0495] Etapa 2: À uma solução agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (2,94 g, 19,1 mmol) em DMF (35 mL) a 0°C adicionou-se hidreto de sódio (0,893 g, 22,3 mmol). A mistura foi agitada a tal temperatura por 30 minutos. Em um frasco separado, trifluorometanossulfonato de (3a'R,4'S,6'R,6a'R)-6'-metil-6'-viniltetrahidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-ila (5,90 g, 15,9 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL). A solução foi adicionada à solução do sal de sódio lentamente ao longo de 10 minutos. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com água. A mistura foi diluída com EtOAc (500 mL) e lavada com água (3x) e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 20% de EtOAc/DCM) para proporcionar 4-cloro-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano- 1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 374 (M+1). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H), 5,32 – 5,26 (m, 1H), 5,10 – 4,99 (m, 3H), 4,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 12,7, 7,2 Hz, 1H), 1,75 – 1,71 (m, 2H), 1,63 – 1,28 (m, 8H), 1,17 (s, 3H).

[0496] Etapa 3: À uma solução agitada de 4-cloro-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'- metil-4'-viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]- 6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (910 mg, 2,43 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) adicionou-se hidróxido de amônio (28%, 4 mL) em uma ampola de micro- ondas. A reação foi aquecida a 160°C por 5 h em um reator de micro-ondas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'- metil-4'-viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]- 6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 355 (M+1). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H), 5,18 – 4,93 (m, 4H), 4,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 2,00 – 1,95 (m, 1H), 1,74 – 1,28 (m, 10H), 1,14 (s, 3H).

[0497] Etapa 4: À 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetrahidro-4'H- espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0,846 mmol) adicionou-se 9-BBN (0,5 M em THF, 6,77 mL, 3,39 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C por 1 h, resfriada à temperatura ambiente, tratada com fosfato de potássio tribásico (898 mg, 4,23 mmol) e água (0,9 mL), e permitiu-se que fosse agitada por 30 minutos. A mistura foi tratada com THF (1 mL), 3-bromo-7-iodoquinolin-2-amina (266 mg, 0,762 mmol), e PdCl2(dppf) (61,9 mg, 0,085 mmol), purgada com nitrogênio por 5 minutos, e aquecida a 50°C por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar 7-(2-((3a'S,4'R,6'S,6a'R)-4'-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-6'-metiltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)etil)-3-bromoquinolin-2-amina como um sólido. MS: 577/579 (M+1/M+3). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,57 (s, 3H), 5,14 – 5,07 (m, 1H), 4,98 – 4,94 (m, 1H), 4,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,75 – 2,65 (m, 2H), 2,20 (dd J = 12,4 Hz, 1H), 2,05 – 2,00 (m, 1H), 1,78 – 1,28 (m, 12H), 1,14 (s, 3H).

[0498] Etapa 5: A 7-(2-((3a'S,4'R,6'S,6a'R)-4'-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-6'-metiltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)etil)-3-bromoquinolin-2-amina (320 mg, 0,399 mmol) adicionou-se HCl (4M em MeOH, 10 mL). A mistura foi agitada durante a noite, e, então, aquecida a 50°C por 5 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 0,1% modificador de TFA) para proporcionar (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-amino-3-bromo-7-quinolinil)etil]- 5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-1,2-ciclopentanodiol como o sal de TFA. MS: 497/499 (M+1/M+3). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (brs, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (brs, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,1

Hz, 1H), 5,00 (dd J = 8,8 Hz, 1H), 4,89 (brs, 2H), 4,39 – 4,34 (m, 1H), 3,79 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,85 – 2,68 (m, 2H), 1,96 – 1,70 (m, 4H), 1,12 (s, 3H). Exemplo 16

[0499] (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol

F

N H 2N

N HO N OH N

[0500] Etapa 1: A um frasco contendo (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4- (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-6-ol (6,0 g, 18 mmol) adicionou-se DCM (200 mL), seguido por Periodinano de Dess-Martin (10,25 g, 23,68 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado:tiossulfato de sódio aquoso saturado 1:1 (160 mL) com agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada por Separador de Fase e concentrada sob pressão reduzida. A (3aS,4R,5aS,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-6H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6- ona bruta foi usada diretamente na próxima reação.

[0501] Etapa 2: A um frasco adicionou-se brometo de metiltrifenilfosfônio (21,91 g, 60,1 mmol), seguido por THF (100 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada a 0°C, e, então, nBuLi (22 mL, 2,5 M, 55 mmol) foi adicionado. A reação foi retirada do banho frio e permitiu-se que fosse agitada vigorosamente à temperatura ambiente sob argônio por 30 minutos. Então, a reação foi resfriada novamente a 0°C, e uma solução de (3aS,4R,5aS,8aR)-2,2- dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-6H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-6-ona (5,96 g, 18,2 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada. Após a adição, a reação foi removida do banho frio e permitiu-se que fosse agitada à temperatura ambiente por 70 min. A reação foi vertida em um funil de separação contendo EtOAc e cloreto de amônio saturado. A camada aquosa foi separada e lavada duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas com Celite® e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi submetido a cromatografia em coluna de sílica (10 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-hexahidro-5H- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 326 (M+1). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,16 – 5,10 (m, 1H), 5,00 – 4,97 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,71 – 2,61 (m, 2H), 2,58 – 2,51 (m, 1H), 2,32 – 2,24 (m, 2H), 2,15 – 2,08 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

[0502] Etapa 3: A um frasco contendo 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,22 g, 3,7 mmol) adicionou-se THF (20 mL). Então, a solução de 9-BBN (23,0 mL, 0,5 M em THF, 11,5 mmol) foi adicionada sob uma atmosfera de argônio. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente sob argônio durante a noite. Então, fosfato de tripotássio (9,5 mL, 2 M em água, 19 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Então, uma solução de 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina (1,345 g, 5,60 mmol) e metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxi-1,1'- bifenil)(2'-metilamino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(II) (0,312 g, 0,373 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 50°C por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e, então, concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (80 a 100% de EtOAc/hexanos a 100% 3:1 de EtOAc:EtOH) seguido por SFC quiral

(coluna de OJ-H, 30% de MeOH com 0,1% de NH4OH em CO2) para proporcionar 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-fluoroquinolin-2- amina. MS: 488 (M+1).

[0503] Etapa 4: A um frasco contendo 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil- 4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-fluoroquinolin-2-amina (2,03 g, 4,17 mmol) adicionou-se DCM (50 mL), água (16 mL) e ácido trifluoroacético (40 mL, 520 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)- 2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol. MS: 448 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,84 – 4,74 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 10,2, 7,4 Hz, 1H), 2,76 – 2,66 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 – 2,42 (m, 1H), 2,18 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 1,88 – 1,78 (m, 3H), 1,71 – 1,64 (m, 1H), 1,64 – 1,55 (m, 1H), 1,49 – 1,43 (m, 1H).

[0504] Exemplos 17 a 18: Exemplos 17 a 18 na Tabela 7 foram sintetizados de maneira análoga, como descrito no exemplo 16 substituindo-se 7-bromo-3- fluoroquinolin-2-amina com um haleto de arila adequado na etapa 3. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 7 Ex. Estrutura Nome MS

(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- Cl amino-3-cloroquinolin-7- N N N il)metil)-2-(4-metil-7H- 464 17 H 2N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol

(1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2- F amino-3-fluoroquinolin-7- N N N il)metil)-2-(4-metil-7H- 448 18 H 2N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol

Exemplos 19: Exemplo 19 na Tabela 8 foi sintetizado de maneira análoga como descrito no exemplo 16 substituindo-se a etapa 3 com a etapa 1 no exemplo 25, e substituindo-se 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina com um haleto de arila adequado.

Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura.

Tabela 8

Ex.

Estrutura Nome MS

(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- Br amino-3-bromoquinolin- N N N 7-il)metil)-2-(4-metil-7H- 508/510 19 H 2N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1/M+3) OH OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol

Exemplos 20 a 24: Os Exemplos 20 a 24 na Tabela 9 foram sintetizados de maneira análoga como descrito nas etapas 3 a 4 do Exemplo 16 substituindo-se a 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma exo-olefina adequada e 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina com um haleto de arila adequado e seguido por resolução quiral por SFC, se necessário com base na exo-olefina substituída. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 9 Ex. Estrutura Nome MS

F (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- H 2N N amino-3,8-difluoroquinolin-

F 7-il)metil]-2-(4-amino-7H- 469 20 O pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1)

HO N il)hexahidro-3aH-

HO N NH2 ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

N

F Cl (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- amino-3-cloro-5- H 2N N fluoroquinolin-7-il)metil]-2- 485 21 O (4-amino-7H-pirrolo[2,3- (M+1) N d]pirimidin-7-il)hexahidro-

HO OH 3aH-ciclopenta[b]furan- N NH2

N 3,3a-diol Cl (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- H 2N amino-3-cloro-8-

N fluoroquinolin-7-il)metil]-2- F 484 22 O (4-metil-7H-pirrolo[2,3- (M+1)

HO N d]pirimidin-7-il)hexahidro-

OH

N 3aH-ciclopenta[b]furan- N 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

F Me amino-3- F N (difluorometil)quinolin-7- 482 23 H2N N N N il)metil)-2-(4-metil-7H- O (M+1) pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- HO OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

F F amino-3,5-difluoroquinolin- F NH2 7-il)metil)-2-(4-amino-5- 487 24 O N fluoro-7H-pirrolo[2,3- H 2N N N (M+1) N d]pirimidin-7-il)hexahidro- OH OH 3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol Exemplo 25

[0505] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-amino-7-fluoro-1,5-naftiridin-3-il)metil)-2- (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, 3HCl

N F

N O N N H 2N HCl

N HCl HO HCl

OH

[0506] Etapa 1: À uma ampola contendo 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil- 6-metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,070 g, 0,214 mmol) adicionou-se THF (2,047 mL), seguido por 9-BBN (0,5 M em THF, 1,37 mL, 0,684 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, durante a noite. Então, adicionou-se fosfato de tripotássio aquoso (1 M, 1,155 mL, 1,155 mmol), e a reação foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então, adicionou-se uma solução de 7-bromo-3-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina (0,078 g, 0,321 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,016 g, 0,021 mmol) em THF (1,01 mL), e a reação foi aquecida a 50°C por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em um funil de separação contendo água e EtOAc. Após a extração, a camada aquosa foi lavada com EtOAc (x2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material foi purificado por

HPLC de fase reversa acionado por massa (ACN/água com 0,1% de TFA para o modificador) para proporcionar 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6- il)metil)-3-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina como o sal de TFA. MS: 491 (M+1).

[0507] Etapa 2: À uma solução de 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4- (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-fluoro-1,5-naftiridin-2-amina (0,117 g, 0,239 mmol) em MeOH (11,9 mL) adicionou-se gota a gota ácido clorídrico (2 M, 11,9 mL, 23,9 mmol). A reação foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. A temperatura foi aumentada a 40°C e permitiu-se que fosse agitada por 18 h. A reação foi dividida em duas ampolas separadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6-amino-7-fluoro-1,5- naftiridin-3-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, 3HCl. MS: 451 (M+1). 1H RMN (499 MHz, DMSO- d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,02 – 2,91 (m, 3H), 2,87 – 2,80 (m, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 1H), 2,05 – 1,95 (m, 1H), 1,89 – 1,79 (m, 1H), 1,78 – 1,70 (m, 1H), 1,62 – 1,52 (m, 1H).

[0508] Exemplos 26 a 29: Os Exemplos 26 a 29 na Tabela 10 foram sintetizados de maneira análoga como descrito nas etapas 1 a 2 do Exemplo 25 substituindo-se a 7-((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-hexahidro-5H- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma exo-olefina adequada e 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina com um haleto de arila adequado e seguida por resolução quiral por SFC, se necessário com base na exo-olefina substituída. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 10 Ex Estrutura Nome MS . (2R,3R,3aS,6S,6aR) Cl -6-((2-amino-3- cloro-8- H 2N N fluoroquinolin-7- F il)metil)-2-(4- 485 26 O amino-7H- (M+1 HO N pirrolo[2,3- ) HO d]pirimidin-7- N NH2 il)hexahidro-3aH-

N ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR) F -6-[(2-amino-3,6-

F difluoroquinolin-7- H 2N N il)metil]-2-(4- 469 amino-7H- 27 O (M+1 pirrolo[2,3- HO N ) d]pirimidin-7-

HO N NH2 il)hexahidro-3aH- N ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol Cl (2R,3R,3aS,6S,6aR) -6-((7-amino-6- 2N N N cloro-1,8- O naftiridin-2- il)metil)-2-(4- HO N 468 HO amino-7H- 28 (M+1 N NH2 pirrolo[2,3- N HCl ) HCl d]pirimidin-7- HCl il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, tricloridrato

(2R,3R,3aS,6S,6aR) -6-[(2-amino-3,5- F difluoroquinolin-7- il)metil]-2-(4-

F NH2 469 amino-7H- 29 O N N (M+1 N pirrolo[2,3- H 2N N )

HO d]pirimidin-7- OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol Exemplo 30

[0509] (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol

F F

F NH2

N N H 2N N

N OH OH

[0510] Etapa 1: A um frasco contendo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,6 g, 2,8 mmol), terc-butóxido de sódio (0,96 g, 8,4 mmol), 4-cloro-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 8,4 mmol), e dímero de cloreto de paládio de alila (0,42 g, 1,1 mmol) adicionou-se THF desgaseificado por argônio (55 mL). Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Então, adicionou-se uma solução de acetato de (2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)- 1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-ila (2,47 g, 5,61 mmol) em THF desgaseificada (23 mL). A reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 40°C por 3 h. A mistura foi arrefecida com água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15% EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-cloro-5-fluoro-7-((2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a-

hexahidropentalen-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 552 (M+1).

[0511] Etapa 2: A um frasco contendo a solução de 4-cloro-5-fluoro-7- ((2R,6S,6aS)-6-((trifenilsilil)oxi)-1,2,4,5,6,6a-hexahidropentalen-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,36 g, 2,46 mmol) em THF (59 mL) adicionou-se água (29 mL). A solução foi resfriada a 0°C, e NMO (0,58 g, 4,9 mmol) e óxido de ósmio (VIII) (0,75 mL, 4% em água, 0,12 mmol) foram adicionados. Permitiu-se que o banho expirasse naturalmente conforme a reação foi agitada durante a noite. A reação foi arrefecida com sulfeto de sódio aquoso saturado (40 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi vertida em um funil de separação contendo água e EtOAc. Após a separação, a camada aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc e, então, uma vez com clorofórmio:IPA 3:1. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-4-((trifenilsilil)oxi)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol. O material foi usado bruto diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0512] Etapa 3: A um frasco contendo (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-cloro-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-((trifenilsilil)oxi)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol (1,4 g, 2,4 mmol) dissolvido em acetona (24 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou-se ácido sulfúrico (0,126 mL, 2,36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A reação foi, então, resfriada a 0°C e arrefecida com hidróxido de sódio (0,3 mL, 10 M em água, 3 mmol). O material foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-

dimetil-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ol. MS: 368 (M+1). 1

H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,91 – 4,85 (m, 1H), 4,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 – 4,08 (m, 1H), 2,59 – 2,52 (m, 2H), 2,41 – 2,34 (m, 1H), 2,25 – 2,19 (m, 1H), 2,13 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,93 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

[0513] Etapa 4: À uma solução de (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-6-ol (270 mg, 0,734 mmol) em DCM anidro (5 mL) a 0°C sob a atmosfera de nitrogênio adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (374 mg, 0,881 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e 1 g de Na2S2O3. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (3aS,4R,5aS,8aR)-4-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2-dimetil-hexahidro-6H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ona. MS: 366 (M+1).

[0514] Etapa 5: À uma ampola adicionou-se brometo de metiltrifenilfosfônio (781 mg, 2,14 mmol), seguido por THF (3,3 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada a 0°C, e, então, adicionou-se nBuLi (650 µL, 2,5 M, 1,624 mmol) gota a gota. A reação foi removida do banho gelado e permitiu-se que fosse vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Então, a reação foi resfriada novamente a 0°C, e uma solução de (3aS,4R,5aS,8aR)-4-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-

dimetil-hexahidro-6H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ona (238 mg, 0,650 mmol) em THF (3,3 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi removida do banho e permitiu-se que fosse agitada à temperatura ambiente por 70 minutos. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-cloro-7- ((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 364 (M+1).

[0515] Etapa 6: À uma ampola purgada com argônio contendo 4-cloro-7- ((3aS,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-metileno-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (201,6 mg, 0,554 mmol) adicionou-se THF (4 mL). Então, adicionou-se a solução de 9-BBN (3,4 mL, 1,700 mmol, 0,5 M em THF). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob um balão de argônio. Então, o fosfato de tripotássio (1,4 mL, 2,80 mmol, 2 M aquoso) foi adicionado, e a reação foi vigorosamente agitada por ~35 minutos. Então, adicionou-se terc-butóxido de potássio (0,1 mL, 0,100 mmol), seguido rapidamente por uma solução de cloro[di(1-adamantil)-N- butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)] paládio(II) (60 mg, 0,085 mmol) e 7-bromo-3,5- difluoroquinolin-2-amina (215 mg, 0,831 mmol) em THF (4 mL). A reação foi aquecida a 50 graus sob argônio por 4 horas. 40 min. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM e água. A mistura foi passada através de um separador de fase. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi submetido a cromatografia flash em sílica gel (20 a 40 a 60% EtOAc/hexanos) seguido por SFC quiral (coluna de OJ-H, 15% de MeOH com 0,1% de modificador de NH4OH em CO2) para proporcionar 7-

(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3,5- difluoroquinolin-2-amina como uma espuma.

[0516] Etapa 7: À uma ampola contendo 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4- cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-5H- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3,5-difluoroquinolin-2-amina (21,4 mg, 0,039 mmol) adicionou-se amônia (l mL, 7 M em MeOH, 7 mmol). A ampola foi tampada, e a reação foi aquecida a 140°C em um reator de micro-ondas por 5 h. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar 7- (((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3,5- difluoroquinolin-2-amina, que foi usado bruto sem purificação adicional na próxima reação.

[0517] Etapa 8: À uma ampola contendo 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4- amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-5H- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3,5-difluoroquinolin-2-amina (21 mg, 0,039 mmol) adicionou-se DCM (600 µL), água (190 µL), e, então, TFA (454 µL, 5,89 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi, então, diretamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (gradiente de ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- amino-3,5-difluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol. MS: 485 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,69 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,84 – 4,77 (m, 1H), 3,76 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,79 – 2,66 (m, 2H), 2,49 – 2,42 (m, 1H), 2,16 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 1,82 (dd, J = 12,2, 5,8 Hz, 1H), 1,78 – 1,69 (m, 2H), 1,69 – 1,63 (m, 1H), 1,63 –

1,54 (m, 1H), 1,48 – 1,41 (m, 1H).

[0518] Exemplos 31 a 34: Exemplos 31 a 34 na Tabela 11 foram sintetizados de maneira análoga como descrito no exemplo 30 substituindo-se 4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma nucleobase adequada na etapa 1 e a etapa 6 é substituída com a etapa 3 no exemplo 16, em que um haleto de arila adequado substitui 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 11 Ex Estrutura Nome MS . (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4- amino-2-metil-7H- NH2 Cl O pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 479 H 2N

N N N HO CF3 il)-4-((2-amino-3- 31 N (M+1 cloroquinolin-7- OH OH ) il)metil)hexahidropentalen o-1,6a(1H)-diol 2,2,2- trifluoroacetato (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4- amino-2-metil-7H- F NH2 O pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 463 H 2N

N N N HO CF il)-4-((2-amino-3- 32 N (M+1 fluoroquinolin-7- OH OH ) il)metil)hexahidropentalen o-1,6a(1H)-diol 2,2,2- trifluoroacetato

(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- F amino-3-fluoroquinolin-7-

F NH2 il)metil)-2-(4-amino-5- 467 33 H 2N N N fluoro-7H-pirrolo[2,3- (M+1

N N d]pirimidin-7- )

OH OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- F amino-3-cloroquinolin-7- Cl NH2 il)metil)-2-(4-amino-5- 483 34 H 2N N N fluoro-7H-pirrolo[2,3- (M+1

N N d]pirimidin-7- )

OH OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol Exemplos 35 a 42: Os Exemplos 35 a 42 na Tabela 12 foram sintetizados de maneira análoga como descrito no exemplo 30 substituindo-se 4-cloro-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma nucleobase adequada na etapa 1 e a etapa 6 é substituída com a etapa 1 no exemplo 25, em que um haleto de arila adequado substitui 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 12 Ex Estrutura Nome MS .

F F (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2- amino-3,5- H 2N N difluoroquinolin-7- il)metil]-2-(4-amino-5- 35 481 (M+1) N metil-7H-pirrolo[2,3-

HO OH d]pirimidin-7- N NH2

N il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol

F Cl (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2- H 2N N amino-3-cloro-5- fluoroquinolin-7-il)metil]- 36 2-(4-amino-5-metil-7H- 497 (M+1)

N HO pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

OH N NH2 il)hexahidropentaleno- N 1,6a(1H)-diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4- Br NH2 amino-2-metil-7H- N N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 523/525 H 2N 37 N il)-4-((2-amino-3- (M+1/M+3 OH OH bromoquinolin-7- ) il)metil)hexahidropentalen o-1,6a(1H)-diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- F NH2 amino-3-fluoroquinolin-7- N N N il)metil)-2-(4-amino-5- H 2N 38 N metil-7H-pirrolo[2,3- 463 (M+1) OH OH d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- Cl NH2 amino-3-cloroquinolin-7- N N N il)metil)-2-(4-amino-5- H 2N 39 N metil-7H-pirrolo[2,3- 479 (M+1) OH OH d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol

(1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2- Br NH2 amino-3-bromoquinolin-7- N N N il)metil)-2-(4-amino-5- 523/525 H 2N 40 N metil-7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+3 OH OH d]pirimidin-7- ) il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol 2,2,2-trifluoroacetato de Br NH2 (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-

N N N

O amino-3-bromoquinolin-7- 509/511 H 2N 41 N HO CF il)metil)-2-(4-amino-7H- (M+1/M+3

OH OH pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- ) il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-

F Br amino-3-bromoquinolin-7-

NH

N N il)metil)-2-(4-amino-5- 527/529 42 H 2N

N N fluoro-7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+3 OH OH d]pirimidin-7- ) il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol Exemplos 43 a 44: Exemplos 43 a 44 na Tabela 13 foram sintetizados aplicando-se os protocolos como descrito nas etapas 6-8 do exemplo 30 substituindo-se 7-bromo-3,5-difluoroquinolin-2-amina com um haleto de arila adequado na etapa 6. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 13 Ex Estrutura Nome MS .

(2R,3R,3aS,6S,6aR )-6-[(2-amino-3- bromoquinolin-7- F il)metil]-2-[4- Br F amino-5- 561/563

O 43 N N NH2 (difluorometil)- (M+1/M+ H2N

HO N 7H-pirrolo[2,3- 3)

OH N d]pirimidin-7- il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]fura n-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR )-6-((2-amino-3- F NH2 fluoroquinolin-7-

F N il)metil)-2-(4-

O 2N N O N N amino-5-fluoro-2- HO CF3 metil-7H- 44 484 (M+1) HO OH pirrolo[2,3- d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]fura n-3,3a-diol 2,2,2- trifluoroacetato Exemplo 45

[0519] (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol F NH2

N O N N H 2N

N F OH OH

[0520] Etapa 1: A 2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (500 mg, 3,29 mmol) dissolvido em DCM (8 mL) e acetonitrila (8 mL) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (2,5 g, 12 mmol) e DMAP (80 mg, 0,66 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi, então,

concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila . MS: 453 (M+1). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H), 1,44 (s, 18H).

[0521] Etapa 2: À uma solução de 4-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-2- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato terc-butila (1,35 g, 2,98 mmol) em MeOH (15 mL) adicionou-se TEA (4,15 mL, 29,8 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila. MS: 353 (M+1). 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 18H).

[0522] Etapa 3: À uma ampola contendo (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (100 mg, 0,299 mmol) dissolvido em acetonitrila seca (5 mL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (113 mg, 0,45 mmol) seguido por tri-n-butilfosfina (120 µL, 0,48 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h. Em uma ampola separada contendo (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila (211 mg, 0,598 mmol) dissolvido em acetonitrila seca (1 mL) adicionou-se DBU (90 µL, 0,60 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi, então, adicionada à mistura contendo o epóxido pré-formado, e a reação foi agitada por 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura foi, então, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil]-3,3a-dihidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-il}- 2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila. MS: 669 (M+1).

[0523] Etapa 4: À (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil]-3,3a-dihidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-il}-2-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (97 mg, 0,14 mmol) dissolvida em DCM (3 mL) adicionou-se TFA (1,1 mL, 14,5 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (gradiente de ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 469 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 7,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 – 6,62 (m, 3H), 5,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,28 – 2,20 (m, 1H), 1,92 (dd, J = 12,7, 6,0 Hz, 1H), 1,76 – 1,64 (m, 2H), 1,55 – 1,48 (m, 1H).

[0524] Exemplo 46: O Exemplo 45 na Tabela 14 foi sintetizado aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 3 da síntese do exemplo 45 seguido pela aplicação da desproteção de TFA descrita na etapa 4 do exemplo 45. (2- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol na sequência de Mitsunobu foi substituída com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 14 Ex. Estrutura Nome MS Dicloridrato de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- H 2N ((2-amino-3-

N N bromoquinolin-7-il)oxi)- Br O O N HCl 513/515 46 N HCl 2-(2-amino-7H- NH2 (M+1/M+3) pirrolo[2,3-d]pirimidin-

OH OH 7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol

[0525] Exemplos 47 a 48: Os Exemplos 47 a 48 na Tabela 15 foram sintetizados de maneira análoga como descrito com o exemplo 45 substituindo- se 2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina com uma nucleobase adequada na etapa 1 e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol com um triol adequado na etapa 3. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 15 Ex. Estrutura Nome LCMS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- amino-2-cloro-7H- NH2 pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- Cl il)-6-[(2-amino-3- 501 47 N O N N H2N cloroquinolin-7- (M+1)

N Cl il)metil]hexahidro-3aH-

OH OH ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- 485 48 amino-2-cloro-7H- (M+1) pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

F il)-6-[(2-amino-3- NH2 fluoroquinolin-7-

N O N N H 2N

N il)metil]hexahidro-3aH- Cl ciclopenta[b]furan-3,3a-

OH OH diol

[0526] Exemplos 49 a 66: Exemplos 49 a 66 na Tabela 16 foram sintetizados aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 3 da síntese do exemplo 45 seguido pela aplicação do protocolo de aminólise descrito na etapa 7 do exemplo 30. (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol na sequência de Mitsunobu foi substituída com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 16 Ex Estrutura Nome MS . Br H 2N N O (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- N amino-3-bromoquinolin-7- O N 589/591 il)oxi]-2-(4-amino-5-fenil-7H- 49 N N (M+1/M+ HO pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- OH 3) il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

F (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- H 2N N amino-5-ciclopropil-7H-

O N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 491 50 N 6-[(2-amino-3-

HO NH (M+1) OH fluoroquinolin-7- il)metil]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4- F amino-5-(difluorometil)-7H- F pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- O 501 51 N N 6-[(2-amino-3- H2N (M+1) HO fluoroquinolin-7-

OH N N il)metil]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol NH2 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- H 2N N amino-3-bromoquinolin-7- N il)oxi]-2-(4-amino-5- 553/555 Br O O N 52 N ciclopropil-7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+ d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3)

OH OH 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol NH2 H 2N (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-

N N amino-3-fluoroquinolin-7-

F N O N il)metil]-2-(4-amino-7H- 487 53 F pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- (M+1) F OH OH 5,5-difluoro-hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

NH (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-

F amino-3-fluoroquinolin-7- N O N N il)metil]-2-(4-amino-7H- H 2N 469 54 F N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- (M+1)

OH OH 5-fluoro-hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4- F amino-5-fluoro-7H-

NH F pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- N O N N 6-[(2-amino-3- 487 55 H 2N F N fluoroquinolin-7-il)metil]-5- (M+1)

OH OH fluoro-hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, 2,2,2-trifluoroetanol F (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

NH Br O amino-3-bromoquinolin-7- N O N N il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro- 531/533 56 H 2N N (M+1/M+ 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- OH OH 3) il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

N (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- O amino-7H-pirrolo[2,3- N O N N d]pirimidin-7-il)-6-((2-((2,2,2- HN 517 57 N trifluoroetil)amino)quinolin- (M+1) F3C OH OH 7-il)oxi)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol N (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-

O amino-7H-pirrolo[2,3-

N O N N HN d]pirimidin-7-il)-6-((2- 489 58 N

OH OH ((ciclopropilmetil)amino)quin (M+1) olin-7-il)oxi)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol F (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

NH F amino-3-fluoroquinolin-7- N O N N il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro- 469 59 H 2N

N 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1)

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- Br NH2 O amino-3-bromoquinolin-7- O N 527/529 H 2N N N il)oxi)-2-(4-amino-5-metil- 60 N H (M+1/M+ H 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- OH OH 3) il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- amino-2-metil-7H-

O N N Br pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 525/527

N 61 N

OH OH N 6-((2-amino-3- (M+1/M+ H 2N bromoquinolin-7- 3) il)metil)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-fluoroquinolin-7- O N NH 2 O il)metil)-2-(4-amino-5-metil- F 465 62 N N N HO C 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- OH OH (M+1) H 2N il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol 2,2,2-trifluoroacetato

(2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-

O amino-2-metil-7H-

O N N Br pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 527/529

N 63 N

OH OH N 6-((2-amino-3- (M+1/M+ H 2N bromoquinolin-7- 3) il)oxi)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- H N 2

N NH 2 amino-3-cloroquinolin-7- Cl

N O il)oxi)-2-(4-amino-5-metil- O O N N 483 64 HO C 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol 2,2,2-trifluoroacetato (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

H N 2

N NH 2 amino-3-fluoroquinolin-7-

F

N O il)oxi)-2-(4-amino-5-metil- O O N N 467 65 HO C 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol 2,2,2-trifluoroacetato

N (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- Cl amino-3-cloroquinolin-7- N O N N il)metil)-2-(4-amino-5-metil- H 2N 481 66 N 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1)

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0527] Exemplos 67 a 70: Exemplos 67 a 70 na Tabela 17 foram sintetizados aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 3 da síntese do exemplo 45 seguido pela aplicação do protocolo de aminólise descrito na etapa 11 do exemplo 10 e 11. (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol na sequência de Mitsunobu foi substituída com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 17 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- NH2 cloroquinolin-7- Cl il)metil)-2-(4-amino-

N O N N 67 H 2N 7H-pirrolo[2,3- 467 (M+1)

N d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- F cloroquinolin-7- NH2 Cl il)metil)-2-(4-amino-5- 68 H 2N N O N N fluoro-7H-pirrolo[2,3- 485 (M+1)

N d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- bromoquinolin-7- Br NH2 il)oxi)-2-(4-amino-5-

O HO O 541/543 69 N O N N etil-7H-pirrolo[2,3- H 2N N CF3 (M+1/M+3) d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- Br bromoroquinolin-7- H2N N O il)metil)-2-(4-amino-5- 525/527 70 O N N HO CF3 metil-7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+3) N NH2 d]pirimidin-7-

HO OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol 2,2,2-

trifluoroacetato

[0528] Exemplos 71 a 75: Exemplos 71 a 75 na Tabela 18 foram sintetizados aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 3 da síntese do exemplo 45 seguido pela aplicação do protocolo de aminólise descrito na etapa 12 do intermediário 15. (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)imidodicarbonato de di-terc-butila e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol na sequência de Mitsunobu foi substituída com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 18 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

F O NH2 amino-3-fluoroquinolin-7- N O N N il)oxi)-2-(4-amino-7H- 453 71 H 2N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- Cl NH2 amino-3-cloroquinolin-7-

O O il)oxi)-2-(4-amino-7H- 469 72 H 2N

N N N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol F NH2 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-

F N amino-3-fluoroquinolin-7- O il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro- 471 73 H 2N N O N N 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) il)hexahidro-3aH-

HO OH ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

F NH2 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- Cl N amino-3-cloroquinolin-7- O il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro- 487 74 H 2N N O N N 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1) il)hexahidro-3aH-

HO OH ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- NH2 amino-7H-pirrolo[2,3- N d]pirimidin-7-il)-6-((2,3- N O 461 75 N O N N dihidro-1H-pirrolo[2,3- H (M+1) b]quinolin-7-il)oxi)hexahidro- HO OH 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol

[0529] Exemplo 76: Exemplo 76 na Tabela 19 foi sintetizado aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 7 da síntese do exemplo 14 seguido pela aplicação do protocolo de aminólise descrito na etapa 12 do intermediário

15. 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e (3R,4S,5R)-5-(2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-triol na sequência de Mitsunobu foram substituídos com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 19 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- NH2 amino-3- F3C

N (trifluorometil)quinolin-7- il)metil)-2-(4-amino-7H- 501 76 H 2N N O N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+) il)hexahidro-3aH-

HO OH ciclopenta[b]furan-3,3a- diol

[0530] Exemplos 77 a 84: Exemplos 77 a 84 na Tabela 20 foram sintetizados aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 3 da síntese do exemplo 45. (2-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)imidodicarbonato de di-terc-butila e (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol na sequência de Mitsunobu foi substituída com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 20 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- [(2-amino-3- bromoquinolin-7- OH il)oxi]-2-[4- Br O N O N N (hidroximetil)-7H- 528/530 77 H 2N N pirrolo[2,3- (M+1/M+3) OH OH d]pirimidin-7- il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- [(2-amino-3- bromoquinolin-7- Br OH il)oxi]-2-[4-(2-

O O hidroxipropan-2-il)- 556/558 78 N N N H 2N N 7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+3) OH OH d]pirimidin-7- il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- F ((2-amino-3-

F Br O bromoquinolin-7- 548/550 79 N O N N il)oxi)-2-(4- H 2N N (M+1/M+3) (difluorometil)-7H- OH OH pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-

il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol 2,2,2-trifluoroacetato de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- Br O O bromoquinolin-7- 526/528 80 H 2N N O N N HO CF3 il)oxi)-2-(2,4-dimetil- N (M+1/M+3) OH OH 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- bromoquinolin-7- Br il)metil)-2-(2,4- N O N N dimetil-7H- 524/526 81 H 2N N pirrolo[2,3- (M+1/M+3) OH OH d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- bromoroquinolin-7- Br il)oxi)-2-(4-amino-5-

O HO O etil-7H-pirrolo[2,3- 526/528 82 H 2N

N O N N N CF3 d]pirimidin-7- (M+1/M+3)

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol 2,2,2- trifluoroacetato (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- Br ((2-amino-3- O bromoquinolin-7- 538/540 83 H 2N

N N N N il)metil)-2-(4- (M+1/M+3) OH OH isopropil-7H- pirrolo[2,3-

d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- F bromoquinolin-7- Br il)metil)-2-(5-fluoro-4- 528/530 84 N O N N metil-7H-pirrolo[2,3- H 2N N (M+1/M+3) d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan- 3,3a-dio

[0531] Exemplos 85 a 91: Os Exemplos 85 a 91 na Tabela 21 foram sintetizados aplicando-se o protocolo Mitsunobu descrito na etapa 7 da síntese do exemplo 14. 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e (3R,4S,5R)-5-(2-(3-bromo- 2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-4-metiltetrahidrofuran-2,3,4-triol na sequência de Mitsunobu foram substituídos com uma nucleobase adequada e triol, respectivamente. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 21 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- Br O bromoquinolin-7-il)oxi)- N O N N 2-(7H-pirrolo[2,3- 498/500 85 H 2N N d]pirimidin-7- (M+1/M+3) OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- F O ((2-amino-3-

N O N N 86 H 2N fluoroquinolin-7-il)oxi)- 452 (M+1)

N 2-(4-metil-7H-

OH OH pirrolo[2,3-d]pirimidin-

7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- bromoquinolin-7- Br il)metil)-2-(4- O 536/538 87 N N N ciclopropil-7H- H 2N N (M+1/M+3) pirrolo[2,3-d]pirimidin- OH OH 7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- Me F3C (trifluorometil)quinolin- N 7-il)metil)-2-(4-metil- 88 H 2N N O N N 7H-pirrolo[2,3- 500 (M+1) d]pirimidin-7- HO OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- Me ((2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]quinolin-7-

N N O il)oxi)-2-(4-metil-7H- 89 N O N N 460 (M+1) H pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)hexahidro-3aH-

HO OH ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- fluoroquinolin-7-

F il)metil)-2-(2,4-dimetil-

N O N N 90 H 2N 7H-pirrolo[2,3- 464 (M+1)

N d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol

(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((2-amino-3- cloroquinolin-7- Cl il)metil)-2-(2,4-dimetil-

N O N N 91 H 2N 7H-pirrolo[2,3- 480 (M+1)

N d]pirimidin-7-

OH OH il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a- diol Exemplo 92 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol Br NH

N O N N H 2N

N OH OH

[0532] Etapa 1: A uma ampola que contém (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3- bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (102 mg, 0,157 mmol) dissolvido em dioxano (3000 µL) adicionou-se metilamina (2,0 M em THF, 6,26 mL, 12,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi vedada e aquecida a 70 °C por 6 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como uma espuma. MS: 645/647 (M+1/M+3).

[0533] Etapa 2: A (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (101 mg, 0,156 mmol) dissolvida em DCM (1304 µL) adicionou-se TFA (1300 µL, 16,87 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5,5 h a 40 °C e, então, desligou-se o calor e permitiu-se que a reação fosse agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi aquecida a 40 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa acionada por massa (ACN:água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)metil)-2-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 525/527 (M+1/M+3). 1H- RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,86 – 2,79 (m, 1H), 2,66 – 2,58 (m, 1H), 2,29 – 2,22 (m, 1H), 1,98 – 1,91 (m, 1H), 1,78 – 1,65 (m, 2H), 1,58 – 1,49 (m, 1H).

[0534] Exemplos 93 a 97: Os Exemplos 93 a 97 na Tabela 22 foram sintetizados de maneira análoga como descrito nas etapas 1-2 do Exemplo 92 substituindo-se o (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol com uma nucleobase de cloro adequada. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 22 Ex. Estrutura Nome MS

NH (1R,2S,3R,5R)-5-(((2- Br N amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)metil)-1-metil-3- 513/515 93 O N N H 2N N (4-(metilamino)-7H- (M+1/M+3) pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

HO OH il)ciclopentano-1,2-diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- NH amino-3-bromoquinolin- Br N 7-il)oxi)-2-(4- (metilamino)-7H- 527/529 94 N O O N N H 2N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1/M+3) il)hexahidro-3aH- OH OH ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- NH amino-3-fluoroquinolin-

F N 7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H- 95 H 2N N O N N 465 (M+1) pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH- OH OH ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- F HN amino-3-bromoquinolin- Br

N 7-il)metil)-2-(5-fluoro-4- (metilamino)-7H- 543/545 96 H 2N N O

N N pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- (M+1/M+3) il)hexahidro-3aH-

OH HO ciclopenta[b]furan-3,3a- diol (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-

HN amino-3-bromoquinolin- Br N 7-il)metil)-2-(4- 523/525 97 H2N N N N (metilamino)-7H- (M+1/M+3) pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- HO OH il)hexahidropentaleno- 1,6a(1H)-diol Exemplo 98 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-2-

((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol

[0535] Etapa 1: A uma solução de ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metanol (400 mg, 1,18 mmol), quinolin-7-ol (205 mg, 1,41 mmol) e trifenilfosfina (1578 mg, 3,06 mmol) foram agitados em THF anidro (12 mL) sob gás de nitrogênio. DIAD (0,572 mL, 2,94 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/PE de 0 a 50% e, então, MeOH/DCM de 0 a 5%) para proporcionar 7- (((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4- trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolina como um sólido. Então, adicionou-se amônia (28% em água) (1 mL, 12,94 mmol) a uma solução agitada de 7-(((3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4- trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolina (100 mg, 0,214 mmol) em dioxano (1 mL), e a mistura foi agitada a 120 °C por 8,5 h. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa (ACN/Água) para proporcionar 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6-trimetil-6- ((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina como um sólido. MS: 448 (M+1).

[0536] Etapa 2: Ao composto 7-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,6-trimetil-6- ((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (11 mg, 0,025 mmol) adicionou-se TFA pré-misturado (70 µL, 0,909 mmol)/água (150 µL) a 0 °C. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/Água) para proporcionar (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-metil-2-((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol como um sólido. MS: 408 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,79 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 – 7,37 (m, 5H), 6,62 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,32 – 4,21 (m, 2H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 99: O Exemplo 99 na Tabela 23 foi sintetizado seguindo as Etapas 1 a 2 do Exemplo 98 acima partindo do Intermediário 28. Tabela 23 Ex. Estrutura Nome MS (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-3-metil-2-((quinolin- 408 99 7- (M+1) iloxi)metil)tetrahidrofuran- 3,4-diol Exemplo 100 (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol

[0537] Etapa 1: A uma solução de bis(trimetilsilil)amido de lítio (73,9 mL, 73,9 mmol) a -70 °C adicionou-se a solução de (1S,4R)-metil 4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopent-2-enocarboxilato (8 g, 33,2 mmol) em THF (8 mL) ao longo de 2 minutos a -70 °C. A solução resultante foi agitada a -70 °C por 30 minutos antes do iodometano (3,67 mL, 59,0 mmol) ser adicionado por 5 minutos. A reação foi aquecida a -25 °C e essa temperatura foi mantida por 2 h. A mistura resultante foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (16,6% de EtOAc/PE) para proporcionar (1S,4R)-metil 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metilciclopent-2-enocarboxilato como um óleo. MS: 199 (M-56).

[0538] Etapa 2: A uma mistura agitada de (1S,4R)-metil 4-((terc- butoxicarbonil)amino)-1-metilciclopent-2-enocarboxilato (7,1 g, 27,8 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se tetrahidroborato de lítio (27,8 mL, 55,6 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi aquecida a 25 °C e agitada por 16 h. A mistura reacional foi arrefecida por MeOH (50 mL), diluída com NH4Cl (300 mL) e, então, extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e recristalizado a partir de PE (100 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para proporcionar ((1R,4S)-4-(hidroximetil)-4- metilciclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butila como um sólido. MS: 228 (M+1).

[0539] Etapa 3: Uma mistura de ((1R,4S)-4-(hidroximetil)-4-metilciclopent- 2-en-1-il)carbamato de terc-butila (7,84 g, 34,5 mmol) e HCl (4 M em dioxano, 80 mL) foi agitada a 25 °C por 2 h. A solução foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com éter (200 mL). O sólido foi coletado, lavado com éter (100 mL) e seco para proporcionar cloridrato de

((1S,4R)-4-amino-1-metilciclopent-2-en-1-il)metanol como um sólido. MS: 128 (M+1).

[0540] Etapa 4: A uma mistura agitada de cloridrato de ((1S,4R)-4-amino- 1-metilciclopent-2-en-1-il)metanol (5,5 g, 32,6 mmol) em 2-propanol (120 mL) adicionou-se 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído (6,85 g, 35,9 mmol) e trietilamina (6,60 g, 65,2 mmol) a 25 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 82 °C por 16 h. A mistura reacional foi arrefecida por água (250 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (25 a 32% de EtOAc/PE) para proporcionar ((1S,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-1-metilciclopent-2-en-1-il)metanol como um sólido. MS: 264 (M+1).

[0541] Etapa 5: A uma solução de ((1S,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopent-2-en-1-il)metanol (300 mg, 1,138 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se fenolato de sódio (660 mg, 5,69 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 66 °C por 12 h. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/PE) para proporcionar ((1S,4R)-1-metil-4- (4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-en-1-il)metanol como um sólido. MS: 322 (M+1).

[0542] Etapa 6: A uma solução de ((1S,4R)-1-metil-4-(4-fenoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-en-1-il)metanol (260 mg, 0,809 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se 1H-imidazol (116 mg, 1,699 mmol) e terc-

butilclorodifenilsilano (289 mg, 1,052 mmol) em uma porção a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 1,5 h. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-((1R,4S)-4- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metilciclopent-2-en-1-il)-4-fenoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 560 (M+1).

[0543] Etapa 7: A uma solução agitada de 7-((1R,4S)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metilciclopent-2-en-1-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (260 mg, 0,464 mmol) em THF (4 mL) adicionou-se piridina (4 mL, 49,5 mmol) e óxido de ósmio (VIII) (1,299 mL, 0,511 mmol) a 0 °C sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 1 h. A mistura reacional foi arrefecida por Na2S2O3 aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tBuOH (3,00 mL) e água (3 mL) e bissulfeto de sódio (5,52 mg, 0,053 mmol) foram adicionados a 25 °C sob ar. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos. A mistura reacional foi diluída com NaHSO3 aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 70% de EtOAc/PE) para proporcionar (3R,5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-metil- 5-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um óleo. MS: 594 (M+1).

[0544] Etapa 8: A uma solução agitada de (3R,5R)-3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-3-metil-5-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol (2,2 g, 3,71 mmol) em acetona seca (12 mL) adicionou- se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,064 g, 0,371 mmol) e 2,2- dimetoxipropano (1,93 g, 18,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. EtOAc (300 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) foram adicionados à solução, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6- trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como uma espuma. MS: 634 (M+1).

[0545] Etapa 9: A uma solução agitada de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (650 mg, 1,025 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 3,08 mL, 3,08 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e EtOAc (250 mL) foram adicionados à solução, então, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 70% de EtOAc/PE) para proporcionar ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol como uma espuma. MS: 396 (M+1).

[0546] Etapa 10: A uma mistura agitada de ((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil- 6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (270 mg, 0,683 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) adicionou-se 3-bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (256 mg, 0,546 mmol), 1,10-fenantrolina (19,7 mg, 0,109 mmol), iodeto de cobre(I)

(10,4 mg, 0,055 mmol) e carbonato de césio (267 mg, 0,819 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110 °C por 18 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de EtOAc/PE) para proporcionar 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)-7- (((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 736/738 (M+1/M+3).

[0547] Etapa 11: 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4- trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolin-2-amina (230 mg, 0,312 mmol) foi dissolvido em ácido 2,2,2-trifluoroacético (5 mL, 67,3 mmol), então, a solução foi agitada a 60 °C por 2 h. A solução foi coevaporada com tolueno cinco vezes, para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)- 3-metil-5-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol. MS: 576/578 (M+1/M+3).

[0548] Etapa 12: A uma solução de (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metil-5-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol (230 mg, 0,299 mmol) em 2-propanol (2 mL) adicionou- se amônia em i-PrOH(NH3/i-PrOH 5:1) (5 mL, 0,299 mmol) a -50 °C, a mistura resultante foi agitada a 130 °C por 64 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-HPLC (ACN/água) para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 499/501 (M+1/M+3). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,89 (br s, 2H), 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,51 (br s, 2H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 1H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz,

1H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 1,93 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H). Exemplo 101 (1S,2R,3R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2- aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metilciclopentano-1,2-diol

[0549] Etapa 1: A uma solução de (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metilciclopentano-1,2-diol (26 mg, 0,052 mmol) em MeOH (3 mL) adicionou-se Pd/C (10%) (20 mg) a 25 °C. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 25 °C por 30 minutos, a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por coluna em flash de fase reversa (ACN/água) para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminoquinolin- 7-il)oxi)metil)-3-metilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 421 (M+1). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 4H), 6,57 - 6,52 (m, 2H), 6,26 (br s, 2H), 5,01 - 4,92 (m, 1H), 4,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 3,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,89 (m, 2H), 1,91 - 1,88 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). Exemplo 102 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(fluorometil)ciclopentano-1,2-diol

[0550] Etapa 1: A uma mistura agitada de (1R,2S,3R,5R)-3-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (4,0 g, 14,1 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em piridina (40 mL) adicionou-se 1- (cloro(4-metoxifenil)(fenil)metil)-3-metoxibenzeno (5,25 g, 15,5 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 3 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida por MeOH (25 mL). A mistura foi azeotropada com tolueno, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-3-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 586 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 7H), 6,92 - 6,90 (m, 4H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 2H), 4,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,26 (m, 1H), 3,89 - 3,87 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 2H), 1,76 - 1,69 (m, 1H).

[0551] Etapa 2: A uma mistura agitada de (1S,2R,3R,5R)-3-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol (6,0g, 10,2 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em DMF (80 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (1,64 g, 41,0 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 30 minutos a 0 °C, então, iodeto de tetrabutilamônio (1,89 g, 5,12 mmol) e (bromometil)benzeno (5,25 g, 30,7 mmol) foram ademais adicionados. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar 7- ((1R,2S,3R,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 766 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,08 (m, 17H), 6,91 - 6,84 (m, 6H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,61 - 4,48 (m, 2H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 2H), 3,93 - 3,91 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,15 - 3,11 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H).

[0552] Etapa 3: A uma solução agitada de 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3- bis(benziloxi)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,0 g, 7,83 mmol) em DCM (50 mL) adicionou-se água (1,411 g, 78 mmol) e ácido 2,2-dicloroacético (6% de DCA em DCM) (9,09 g, 70,5 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos à essa temperatura. Então, trietilsilano (18,21 g, 157 mmol) foi ademais adicionado, a mistura resultante foi agitada for 50 minutos à essa temperatura. A mistura reacional foi arrefecida por piridina (11,2 g, 141 mmol) a 0 °C e agitada por 15 minutos. A mistura foi azeotropada com tolueno e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar ((1R,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol como um sólido. MS: 464 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 7,15 - 7,11 (m, 3H), 6,94 - 6,91 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,14 (m, 1H), 4,86 - 4,84 (m, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 2H), 4,45 - 4,41 (m,

1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 1H).

[0553] Etapa 4: A uma solução agitada de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol (3,1g, 6,68 mmol) em DCM (25 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (5,67 g, 13,4 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos a 0 °C, então, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura reacional foi arrefecida por NaHCO3 saturado aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar (1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanocarbaldeído como um sólido. MS: 462 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 5H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,96 - 6,93 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,35 - 5,28 (m, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 2H), 4,51 - 4,49 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,49 - 2,33 (m, 2H).

[0554] Etapa 5: A uma solução agitada de (1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanocarbaldeído (2,4 g, 5,20 mmol) em dioxano (20 mL) adicionou-se carbonato de potássio (18,8 mL, 37,7 mmol) e formaldeído (1,01 mL, 5,20 mmol) a 25 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 25 °C. A mistura reacional foi arrefecida adicionando-se HCl aquoso (1 M, 20 mL) para ajustar pH=7 a 0 °C. O solvente de mistura foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL), então, boro-hidreto de sódio (0,236 g, 6,23 mmol) foi adicionado a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 0 °C por cerca de 2 h. A mistura reacional foi arrefecida por HCl aquoso (1 M, 20 mL, para ajustar pH=7) a 0 °C, água (50 mL) foi ademais adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 80% de EtOAc/PE) para proporcionar ((2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,1-di-il)dimetanol como um sólido. MS: 494 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 5H), 7,12 - 7,08 (m, 3H), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 4,89 - 4,85 (m, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,61 - 4,59 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,46 (m, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 4,09 - 4,07 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 4H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H).

[0555] Etapa 6: A uma solução agitada de ((2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,1-di-il)dimetanol (1,2 g, 2,429 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em DCM (30 mL) adicionou-se trietilamina (0,737 g, 7,29 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. Adicionou-se ademais (cloro(4-metoxifenil)metileno)dibenzeno (0,788 g, 2,55 mmol) a essa temperatura, então, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 80% de EtOAc/PE) para proporcionar a mistura ((1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(((4- metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)metanol e ((1R,2R,3S,4R)-2,3-

bis(benziloxi)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(((4- metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)metanol como um sólido. MS: 766 (M+1). 1H-RMN da mistura (dois regioisômeros) (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 – 8,52 (m, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 15H), 7,13 - 7,06 (m, 5H), 6,88 - 6,84 (m, 4H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 2H), 4,96 - 4,40 (m, 4H), 4,29 - 4,12 (m, 2H), 3,77 - 3,74 (m, 5H), 3,39 - 3,36 (m, 1H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 1H).

[0556] Etapa 7: A uma mistura agitada de ((1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(((4- metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)metanol (1,45 g, 0,473 mmol) e ((1R,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1- (((4-metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)metanol (1,45 g, 1,42 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em DMF (15 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,227 g, 5,68 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 30 minutos a 0 °C, então, iodeto de tetrabutilamônio (0,262 g, 0,710 mmol) e (bromometil)benzeno (0,728 g, 4,26 mmol) foram ademais adicionados. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 80% de EtOAc/PE) para proporcionar a mistura 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3- bis(benziloxi)-4-((benziloxi)metil)-4-(((4- metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido e 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4-((benziloxi)metil)-4-(((4- metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 856 (M+1).

[0557] Etapa 8: 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-bis(benziloxi)-4-((benziloxi)metil)-4- (((4-metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (1,00 g, 0,292 mmol) e 7-((1R,2S,3R,4R)-2,3-bis(benziloxi)-4- ((benziloxi)metil)-4-(((4-metoxifenil)difenilmetoxi)metil)ciclopentil)-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g, 0,876 mmol) dissolveu-se em AcOH (20 mL) e água (2,5 mL) à temperatura ambiente. Então, a temperatura foi elevada a 40 °C e a reação foi agitada por cerca de 4 h. A mistura (azeotropada com tolueno 3x) foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-80% EtOAc/PE) para proporcionar a mistura de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-1-((benziloxi)metil)-4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol como um sólido e ((1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)-1-((benziloxi)metil)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentil)metanol como um sólido. MS: 584 (M+1). ¹H-RMN da mistura de dois regioisômeros (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 - 8,49 (m, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 10H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 5,26 - 5,16 (m, 1H), 4,74 - 4,24 (m, 8H), 4,09 - 4,07 (m, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 4H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 1H).

[0558] Etapa 9: A uma mistura agitada de ((1S,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 1-((benziloxi)metil)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentil)metanol (500 mg, 0,642 mmol) e ((1R,2R,3S,4R)-2,3-bis(benziloxi)- 1-((benziloxi)metil)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentil)metanol (500 mg, 0,214 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em DCM (10 mL) adicionou-se DAST (310 mg, 1,93 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida por NaHCO3 aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 25 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (50% EtOAc/PE) para proporcionar 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3-bis(benziloxi)- 4-((benziloxi)metil)-4-(fluorometil)ciclopentil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um óleo. MS: 586 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 10H), 7,15 - 7,06 (m, 3H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,30 - 5,20 (m, 1H), 4,80 – 4,75 (m, 2H), 4,63 - 4,57 (m, 5H), 4,52 - 4,48 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 4,15 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,61 (m, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 2H).

[0559] Etapa 10: A uma mistura agitada de 7-((1R,2S,3R,4S)-2,3- bis(benziloxi)-4-((benziloxi)metil)-4-(fluorometil)ciclopentil)-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (395mg, 0,674 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em DCM (6 mL) adicionou-se tricloroborano (1 M em DCM) (6,74 mL, 6,74 mmol) a -80 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 60 minutos a -80 °C. A mistura reacional foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (1S,2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- (fluorometil)-3-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 316 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,04 (m, 2H), 4,94 - 4,92 (m, 2H), 4,73 - 4,34 (m, 3H), 3,90 - 3,87 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H).

[0560] Etapa 11: A uma mistura agitada de (1S,2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(fluorometil)-3-(hidroximetil)ciclopentano-1,2- diol (178 mg, 0,564 mmol) (azeotropado com tolueno 3x) em acetona (5 mL) adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (9,71 mg, 0,056 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por cerca de 5 minutos a 0 °C, então, 2,2-dimetoxipropano (294 mg, 2,82 mmol) foi adicionada a essa temperatura. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida por NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 80% de EtOAc/PE) para proporcionar ((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-4-(fluorometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol como um sólido. MS: 356 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 5,18 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

[0561] Etapa 12: A uma solução agitada de dicloreto de oxalila (0,103 mL, 1,22 mmol) em DCM anidro (5 mL) adicionou-se (metilsulfinil)metano (0,174 mL, 2,445 mmol) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, a mistura foi agitada por 0,5 h a -78 °C. Então, a solução de ((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-(fluorometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (145 mg, 0,408 mmol) em DCM anidro (3 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a -78 °C. A mistura foi agitada por outra 0,5 h a -78 °C. Sob essa temperatura, adicionou-se ademais trietilamina (0,568 mL, 4,08 mmol) à mistura reacional, e a mistura resultante foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com H2O (10,0 mL) a 0 °C e extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (10 x 3 mL), salmoura (10 mL), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4- (fluorometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído como um óleo. MS: 354 (M+1).

[0562] Etapa 13: Dissolveu-se bromo(metil)trifenilfosforano (367 mg, 1,03 mmol) em THF (4 mL) a -30 °C sob uma atmosfera de argônio, então, adicionou- se butil-lítio (2,5 M em hexanos) (0,382 mL, 0,954 mmol) gota a gota à essa temperatura. A mistura reacional foi agitada a -10 °C por cerca de 30 minutos. Então, adicionou-se (3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 4-(fluorometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- carbaldeído (130 mg, 0,367 mmol) em THF (2 mL) a -30 °C. A reação foi agitada por cerca de 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida adicionando-se NH4Cl aquoso saturado (10 mL) a -40 °C e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (2:1 = PE:EtOAc) para proporcionar 4-cloro-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(fluorometil)-2,2-dimetil-6- viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 352 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 8,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,06 - 5,96 (m, 1H), 5,31 - 5,08 (m, 4H), 4,79 - 4,77 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

[0563] Etapa 14: Dissolveu-se 4-cloro-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(fluorometil)- 2,2-dimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (100 mg, 0,284 mmol) em 5 mL dioxano e hidrato de amônia (28% em água)) (5 mL, 36,4 mmol) em um tubo vedado. A reação foi agitada a 90 °C por cerca de 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6- (fluorometil)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina como um sólido. MS: 333 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,07 - 5,98 (m, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 3H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,77 - 4,74 (m, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

[0564] Etapa 15: Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 7- ((3aS,4R,6S,6aR)-6-(fluorometil)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (20 mg, 0,060 mmol) em 9-BBN (0,5 M em THF, 0,602 mL, 0,301 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 h a 60 °C. A mistura foi resfriada a 0 °C, e adicionou-se uma solução de K3PO4 (63,9 mg, 0,301 mmol) em 0,30 mL H2O. A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. Então, uma solução de 3- bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (28,2 mg, 0,060 mmol) em 0,90 mL de THF anidro e Pd(dppf)Cl2 (7,37 mg, 9,03 µmol) foram adicionadas à mistura respectivamente. A mistura resultante foi irradiada com radiação de micro-ondas a 70 °C por 3 h. A camada orgânica foi separada e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15:1) para proporcionar 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-4-(fluorometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 675/677 (M+1/M+3).

[0565] Etapa 16: Sob uma atmosfera de argônio, dissolveu-se 7-(2- ((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-(fluorometil)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-bromo-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (45 mg, 0,067 mmol) em uma solução de TFA em H2O (2,0 mL, TFA/H2O = 1:1) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 h a 50 °C. A mistura reacional foi azeotropada com tolueno 3x para remover TFA. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/ água com 5 mM de modificador de NH4HCO3). O produto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC (ACN/água com 6,3 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar o produto desejado (1S,2R,5R)-3- (2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-3-(fluorometil)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 515/517 (M+1/M+3). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,58 - 6,53 (m, 3H), 4,95 - 4,83 (m, 3H), 4,79 - 4,38 (m, 3H), 3,85 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,86 - 2,69 (m, 2H), 2,01 - 1,76 (m, 4H). Exemplo 103 (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol

[0566] Etapa 1: Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de dicloreto de oxalila (1015 mg, 7,99 mmol) em DCM anidro (10 mL) adicionou-se DMSO (1249 mg, 15,99 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada por 0,5 h a -78 °C. Então, uma solução de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (900 mg, 2,66 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura a - 78 °C. A mistura foi agitada por outra 0,5 h a -78 °C. Sob essa temperatura, TEA (2,70 mg, 26,6 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura resultante foi agitada por 0,5 h a -78 °C. A reação foi arrefecida por H2O (10 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 30 mL), salmoura (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- carbaldeído como um sólido. MS: 336 (M+1).

[0567] Etapa 2: A uma solução agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio (2,7 g, 7,50 mmol) em THF anidro (4,0 mL) adicionou-se n-BuLi (2,5 M em THF, 2,79 mL, 6,97 mmol) gota a gota a -10 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. Então, uma solução de (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a- trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (900 mg, 2,68 mmol) em THF anidro (6,0 mL) foi adicionada à mistura a -10 °C. A mistura foi agitada por 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica (EtOAc/PE de 0 a 30%) para proporcionar 4-cloro-7-((3aS,4R,6R,6aR)- 2,2,6a-trimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 334 (M+1).

[0568] Etapa 3: Em um tubo vedado adicionou-se 4-cloro-7- ((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (800 mg, 2,40 mmol), 1,4-dioxano (12 mL) e NH3•H2O (25%, 16 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi firmemente vedada e, então, agitada a 90 °C por 16 h. Então, uma mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar 7- ((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina como um sólido. MS: 315 (M+1).

[0569] Etapa 4: A uma solução agitada de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6a- trimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,32 mmol) em THF anidro (0,5 mL) adicionou-se 9-BBN (0,5 M em THF, 3,18 mL, 1,59 mmol) gota a gota a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A solução reacional foi agitada a 50 °C por 1 h. À solução reacional adicionou-se uma solução de fosfato de potássio tribásico (336 mg, 1,581 mmol) em água (1 mL) gota a gota a 0 °C. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Uma solução de 3-bromo-7-iodeto-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (163 mg, 0,348 mmol) em THF (1 m1) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (25,8 mg, 0,032 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional final foi irradiada com radiação de micro-ondas a 70 °C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificada por Combi-flash (Coluna: Coluna AQ-C18, 80 g, 60 Å, 40 a 60 µm; Fase Móvel A: água , Fase Móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 50 mL/min; Gradiente: 20% B a 90% B em 60 min (80% de retenção de 5 min)) para proporcionar 7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)- 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 657/659 (M+1/M+3).

[0570] Etapa 5: Uma solução de 7-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-

ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (40 mg, 0,061 mmol) em TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi agitada a 60 °C por 1 h. TFA foi removido sob pressão reduzida obter o produto bruto N-(7-(2- ((1S,2R,3S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-di-hidroxi-2- metilciclopentil)etil)-3-bromoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida como um óleo. A mistura de N-(7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,3-di-hidroxi-2-metilciclopentil)etil)-3-bromoquinolin-2-il)- 2,2,2-trifluoroacetamida (40 mg, 0,067 mmol) e K2CO3 (28 mg, 0,202 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 60 °C por 1 h. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (0,5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água) para proporcionar (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 497/499 (M+1/M+3). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,55 – 6,54 (m, 3H), 4,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,80 – 4,77 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,98 – 3,94 (m, 1H), 2,78 – 2,73 (m, 1H), 2,59 – 2,50 (m, 1H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,63 – 1,57 (m, 2H), 1,15 (s, 3H). Exemplo 104 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2- aminoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0571] Etapa 1: A uma solução de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-

bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (45 mg, 0,088 mmol) em MeOH (6 mL) adicionou-se di-hidroxipaládio em carbono (18,5 mg, 0,026 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 30 minutos sob a atmosfera de hidrogênio (1,2 atm (121,59 kPa)). Então, a mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água modificada com 0,05% TFA). As frações que contêm produto foram coletadas, e o valor de pH da solução foi ajustado a 7 ~ 8 com NH3•H2O (25%), Então, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e adicionalmente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-6-((2-aminoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol como um sólido, MS: 435 (M+1), 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,05 (br s, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (br s, 2H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,08 (m, 1H), 2,50 - 2,48 (m, 1H), 2,07 – 1,98 (m, 3H). Exemplo 105 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol

[0572] Etapa 1: A uma solução de (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1- metilciclopentano-1,2-diol (20 mg, 0,039 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se trietilamina (7,80 mg, 0,077 mmol) e Pd/C anidro (10 mg) (10% de Pd/C) sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob a atmosfera de hidrogênio (~ 1 atm (101,325 kPa)) por 4 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-aminoquinolin-7- il)oxi)metil)-1-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 406 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,80 – 7,76 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (br s, 2H), 5,14 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,23 – 4,10 (m, 3H), 2,48 – 2,37 (m, 2H), 1,80 – 1,73 (m, 1H), 1,26 (s, 3H).

Exemplo 106 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-metilquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol

[0573] Etapa 1: A uma mistura de (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1- metilciclopentano-1,2-diol (20 mg, 0,039 mmol) e Pd(PPh3)4 (4,45 mg, 3,86 µmol) em THF anidro (1 mL) adicionou-se gota a gota trimetilalumínio (2 M em Tolueno, 0,058 mL, 0,116 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a 100 °C por 2 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi cuidadosamente vertida em HCl aquoso (1 M, 10 mL). A mistura foi particionada entre EtOAc (40 mL) e H2O (10 mL). A camada de água foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-metilquinolin-7-il)oxi)metil)-1- metil-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 434 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,12 (br s, 2H), 5,10 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,21 – 4,09 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,46 – 2,37 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,79 – 1,72 (m, 1H), 1,26 (s, 3H). Exemplo 107 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0574] Etapa 1: A uma solução de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (20 mg, 0,039 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se trietilamina (3,97 mg, 0,039 mmol) e Pd/C anidro (10 mg) (10% de Pd/C) sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1,2 atm (121,59 kPa)) for 30 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- aminoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 432 (M+1). ¹H-RMN (400

MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (br s, 2H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,84 – 2,78 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63 – 2,58 (m, 1H), 2,28 – 2,25 (m, 1H), 1,98 – 1,94 (m, 1H), 1,80 – 1,68 (m, 2H), 1,58 – 1,53 (m, 1H). Exemplo 108 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0575] Etapa 1: A uma ampola resfriada por argônio e seca por forno que contém (3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (132,5 mg, 0,257 mmol) dissolvido em acetonitrila seca (2,5 mL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonoil)dipiperidina (97 mg, 0,386 mmol) seguido por tri-n-butilfosfina (103 µL, 0,411 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h. Em uma ampola resfriada por argônio e seca por forno separada que contém 4- cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (88 mg, 0,514 mmol) dissolvido em acetonitrila anidra (2,5 mL) adicionou-se DBU (78 µL, 0,514 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e essa suspensão foi transferida para a primeira solução por meio de seringa. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob argônio por 7,5 h e, então, arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a

50% de 3:1 de EtOAc:EtOH em hexanos) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-6- ((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um óleo. MS: 668 (M+1).

[0576] Etapa 2: A uma ampola que contém (2R,3R,3aS,6aR)-6-((3-bromo- 2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (138 mg, 0,206 mmol), adicionou-se amônia (7 M em MeOH, 2,5 mL, 17,50 mmol). A ampola foi tampada e aquecida a 140 °C em um reator de micro-ondas por 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 70% de 3:1 de EtOAc:EtOH em hexanos) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-amino-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 649 (M+1).

[0577] Etapa 3: A (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-6-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (68 mg, 0,105 mmol) dissolvido em DCM (875 µL) adicionou-se TFA (348 µL, 4,516 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 h. TFA (500 ul, 6,489 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40 °C por 8 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol como um sólido. MS: 668 (M+1). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,32

(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 – 6,98 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 5,94 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,85 – 2,79 (m, 1H), 2,65 – 2,59 (m, 1H), 2,28 – 2,20 (m, 1H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,79 – 1,69 (m, 1H), 1,69 – 1,62 (m, 1H), 1,54 – 1,47 (m, 1H). Exemplo 109 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-metil-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol

[0578] Etapa 1: Em uma ampola de micro-ondas adicionou-se 4-cloro-7- ((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,075 g, ,2 mmol), Pd suportado sólido (0,077 g, 0,020 mmol), THF (1 mL), e dimetilzinco (2 M em PhMe, 0,5 mL, 1,0 mmol). Uma mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi cuidadosamente arrefecida com IPA, então, adicionou-se MeOH gota a gota. A mistura reacional foi filtrada através de uma tampa de celite, lavada com DCM/EtOAc, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4-metil-7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'- viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina. MS: 354 (M+1).

[0579] Etapa 2: Em uma ampola adicionou-se 4-metil-7- ((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetrahidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (70,7 mg, 0,2 mmol), THF (1 mL) e 9-BBN (0,5 M em THF, 1 mL, 0,500 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 2 h, então, resfriada à temperatura ambiente. Outra porção de 9-BBN (0,5 M em THF, 1 mL, 0,5 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com K3PO4 (2 M em água, 0,75 mL, 1,50 mmol) sob uma atmosfera de gás de nitrogênio. Em uma ampola separada adicionou-se 3- bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-iodoquinolin-2-amina (100 mg, 0,20 mmol), 1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (16,3 mg, 0,020 mmol) em THF (0,5 mL). Essa suspensão foi adicionada ao vaso de reação original, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, DCM e água. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas por passagem através de um separador de fase, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 3- bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-(2-((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-metil-6'-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'-il)etil)quinolin-2-amina. MS: 726/728 (M+1/M+3).

[0580] Etapa 3: A solução de 3-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-(2- ((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-metil-6'-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4'- il)etil)quinolin-2-amina (0,2 mmol) em THF (1 mL), água (0,3 mL, 16,7 mmol), e TFA (0,7 mL, 9,09 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi, então, aquecida a 50 °C por 3 h. Outra porção de TFA (1 mL, 13 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa acionado por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2- amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 496/498 (M+1/M+3). ¹H-RMN

(400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6,89 (br s, 2H), 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,51 (br s, 2H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 1H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 1,93 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H).

[0581] Exemplo 110: O Exemplo 110 na Tabela 24 foi sintetizado usando- se a etapa 2 seguida pela etapa 1 e 3 do exemplo 109, 4-metil-7- ((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'-viniltetrahidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa 2 foi substituído com uma exo olefina adequada. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 24 Ex. Estrutura Nome MS (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3- di-hidro-1H-pirrolo[2,3-

HN N b]quinolin-7-il)etil)-3- 444 110 N metil-5-(4-metil-7H- (M+1)

HO Me pirrolo[2,3-d]pirimidin-

OH N N 7-il)ciclopentano-1,2- diol Exemplo 111 (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol

[0582] Etapa 1: Uma ampola foi carregada com uma mistura de 3-bromo-

N-(4-metoxibenzil)-7-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolin-2- amina (100 mg, 0,136 mmol) em 50% de TFA aquoso (1 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM:MeOH = 17:1) para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-3-(((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-3-metil-5-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 696/698 (M+1/M+3).

[0583] Etapa 2: A uma solução agitada de (1S,2R,3R,5R)-3-(((3-bromo-2- ((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-3-metil-5-(4-fenoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol (60 mg, 0,086 mmol), cloreto de N-etil-N-isopropilpropan-2-amínio (0,428 mg, 2,58 µmol) e (2R,4S)-4- isopropil-2-metoxi-3-((R)-2-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propil)oxazolidina (49 mg, 0,172 mmol) em THF (0,2 mL) adicionou-se DIEA (0,045 mL, 0,258 mmol) e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (34,2 mg, 0,129 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi arrefecida com 10 mL de água e extraída com EtOAc (15 mL x 3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EtOAc = 3:1 para proporcionar (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentanol como um óleo. MS: 810/812 (M+1/M+3). ¹H-RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 3H), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 4H), 6,99 - 6,91 (m, 3H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,60 - 5,58 (m, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,91 - 4,86 (m, 1H), 4,77 (s, 2H),

4,08 - 4,04 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,83 - 2,82 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), - 0,14 (s, 3H), - 0,38 (s, 3H).

[0584] Etapa 3: A uma solução agitada de (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-bromo-2- ((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- metil-4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanol (20 mg, 0,025 mmol) em DCM (0,5 mL) adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (20,92 mg, 0,049 mmol) em uma porção a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. A reação foi arrefecida com 5 mL de Na2S2O3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (2R,4R,5S)-2-(((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil- 4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanona. MS: 808/810 (M+1/M+3)

[0585] Etapa 4: Uma porção de cloreto de cério (III) (37,0 mg, 0,150 mmol) foi seca a 140 °C em vácuo por 1 h. O pó resultante foi resfriado sob argônio. Adicionou-se THF seco (0,25 mL) e, então, adicionou-se metil-lítio à mistura (1,6 M em éter, 0,094 mL, 0,150 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a essa temperatura por 1 h. Então, uma solução resfriada de (2R,4R,5S)-2-(((3-bromo- 2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- metil-4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanona (20,22 mg, 0,025 mmol) em THF (0,25 mL) foi rapidamente adicionada, e a mistura resultante foi mantida agitada a essa temperatura por 6 h. A reação foi arrefecida com NH4Cl (5 mL) aquosa saturada, e a mistura foi extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE/EA = 4:1) para proporcionar (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-

bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1,2-dimetil-4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentanol como um óleo. MS: 824/826 (M+1/M+3). ¹H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 3H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 4H), 6,98 - 6,93 (m, 4H), 6,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,63 - 5,60 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 4,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,04 (s, 3H).

[0586] Etapa 5: A uma solução agitada de (1R,2R,4R,5S)-2-(((3-bromo-2- ((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1,2- dimetil-4-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentanol (35 mg, 0,042 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se TBAF (1 M em THF, 0,084 mL, 0,084 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida por NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificada por prep-TLC (PE:EA = 1:1) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)- 1,5-dimetil-3-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 710/712 (M+1/M+3). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,35 – 7,25 (m, 5H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,52 - 6,51 (m, 1H), 5,19 - 5,14 (m, 1H), 4,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 1H), 3,96 - 3,94 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 2,05 - 2,02 (m, 1H), 1,19 - 1,16 (m, 6H).

[0587] Etapa 6: Uma solução de (1R,2S,3R,5R)-5-(((3-bromo-2-((4-

metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)oxi)metil)-1,5-dimetil-3-(4-fenoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol (17 mg, 0,024 mmol) em TFA (1 mL) foi agitada a 50 °C por 3 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM:MeOH = 12:1) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-1,5- dimetil-3-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 590/592 (M+1/M+3). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 2H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,54 (br s, 2H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,15 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,21 – 2,02 (m, 2H), 1,17 - 1,16 (m, 6H).

[0588] Etapa 7: Dissolveu-se (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)metil)-1,5-dimetil-3-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol (13 mg, 0,022 mmol) em NH3 (líquido)/i-PrOH (v:v = 5:1)) (10 mL) à temperatura ambiente em um tubo vedado. Então, a mistura reacional foi agitada a 130 °C por 48 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mmol de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-5-(((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 513/515 (M+1/M+3). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 – 6,85 (m, 3H), 6,60 – 6,51 (m, 3H), 5,02 – 4,95 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,01 – 1,94 (m, 2H), 1,21 (s, 6H). Exemplos 112 e 113 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol & (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0589] Etapa 1: A uma solução agitada de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (200 mg, 0,390 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se monóxido de monocobre(III) e monocobre(i) (84 mg, 0,586 mmol), cloreto de tetrametilamônio (428 mg, 3,90 mmol) e ácido (S)- pirrolidina-2-carboxílico (135 mg, 1,17 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 468 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,33 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 3H). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 3H), 6,62 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 - 4,12 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,56 - 2,54 (m, 1H), 2,08 – 2,01 (m, 3H). Ademais, para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7- il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-

ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 434 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,66 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,26 - 2,18 (m, 3H). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 3H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,30 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,56 - 2,54 (m, 1H), 2,08 – 1,97 (m, 3H). Exemplo 114 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0590] Etapa 1: A uma ampola de micro-ondas 2 a 5 mL resfriadas por argônio e seca por forno que contém (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (0,086 g, 0,217 mmol) dissolvida em Acetonitrila anidra (4,3 mL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonoil)dipiperidina (0,082 g, 0,325 mmol) seguido por tri-n- butilfosfina (0,087 mL, 0,346 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h, e, então, essa solução foi usada diretamente sem caracterização devido ao fato de o produto ser instável. Em uma ampola resfriada por argônio e seca por forno separada de micro-ondas que contém (4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)carbamato de di-terc-butila (0,151 g, 0,433 mmol) dissolvido em acetonitrila seca (1,0 mL) adicionou-se DBU (0,065 mL,

0,433 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e essa suspensão foi transferida à mistura descrita acima por meio de seringa. A reação combinada foi agitada à temperatura ambiente sob argônio por 4 h. A reação foi arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x), a camada orgânica lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio, filtradas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 100% de EtOAc/Hex) para proporcionar (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi]-3,3a-di-hidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-il}-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila. MS: 727/729 (M+1/M+3).

[0591] Etapa 2: A(7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi]-3,3a-di-hidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-il}-4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (0,04 g, 0,055 mmol) dissolvido em DCM (1,10 mL) adicionou-se ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,127 mL, 1,649 mmol). A mistura foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa acionado por massa (ACN/água modificada com 0,1% de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2- amino-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sal de TFA, como um sólido. MS: 527/529 (M+1/M+3). 1H-RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 – 9,19 (m, 3H), 9,15 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 25,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,21 (d, J = 113,4 Hz, 2H), 4,79 – 4,46 (m, 2H), 4,42 – 4,24 (m, 2H), 3,85 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,38 (m, 1H), 3,20 – 3,10 (m, 1H), 2,98 (d, J = 30,6 Hz, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,80 – 1,63 (m, 1H). Exemplo 115 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4-

metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0592] Etapa 1: A uma mistura agitada de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil- 4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-ol (100 mg, 0,302 mmol) em DCM (1,5 mL) e piridina (0,3 mL) adicionou-se anidrido trifluorometanossulfônico (128 mg, 0,453 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0 °C. A mistura reacional foi arrefecida por NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), extraída com EtOAc (25 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il trifluorometanossulfonato como um óleo. MS: 464 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,52 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 1H), 2,45 - 2,13 (m, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

[0593] Etapa 2: A uma mistura agitada de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil- 4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-il trifluorometanossulfonato (100 mg, 0,216 mmol), 3- (difluorometil)-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-ol (71,3 mg, 0,216 mmol) em NMP (3 mL) adicionou-se Cs2CO3 (211 mg, 0,647 mmol) a 25 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL), e extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar 3-(difluorometil)-7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2- dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 644 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 2H), 7,09 - 6,83 (m, 7H), 6,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,85 - 4,84 (m, 1H), 4,69 - 4,61 (m, 2H), 4,41 - 4,39 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,60 - 2,16 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

[0594] Etapa 3: A 3-(difluorometil)-7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4- (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (100 mg, 0,155 mmol) adicionou-se TFA (5 mL) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada por 1,5 h a 50 °C. A mistura reacional foi azeotropada com tolueno cinco vezes (20 mL) para remover TFA. O resíduo foi adicionado a água (5 mL) e TFA (5 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada por 16 h a 25 °C. A mistura foi azeotropada com tolueno cinco vezes (20 mL) para remover TFA e água. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- (difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 484 (M+1). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 6,84 (m, 4H), 6,45 (br s, 2H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,46 (m,

1H), 4,14 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 3H). Exemplo 116 (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol

[0595] Etapa 1: Sob proteção de argônio, a uma mistura de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (1,0 g, 3,09 mmol) em DCM anidro (20 mL) adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (2,62 g, 6,18 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura reacional foi arrefecida com Na2S2O3 aquoso saturado (20 mL) a 0 °C e extraída com DCM (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (60 mL) e salmoura (60 mL) sequencialmente, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 33% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aR,4S,6R,6aS)-6- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído como um óleo. MS: 322 (M + 1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,19 - 3,14 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

[0596] Etapa 2: O composto (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- carbaldeído (1,9 g, 5,91 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (60 mL) à temperatura ambiente. Então, formaldeído aquoso (37 % em peso em água, 0,701 mL, 7,09 mmol) e carbonato de potássio aquoso (2 M, 14,76 mL, 29,5 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi neutralizada com AcOH aquoso (50% em peso) e, então, extraída com EtOAc (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (60 mL) e tratado com tetrahidroborato de sódio (0,107 g, 2,83 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 3 h. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida. o resíduo resultante foi diluído com água (50 mL). O pH da mistura foi ajustado a 7 com AcOH aquoso (50% em peso). Então, a mistura foi extraída com EtOAc (3 × 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (9:10:1 de DCM/EtOAc/MeOH) para proporcionar ((3aR,6R,6aS)-6-(4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4,4-di-il)dimetanol como uma espuma. MS: 354 (M + 1). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,20 (m, 1H), 4,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 2,26 - 2,23 (m, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

[0597] Etapa 3: A uma solução de ((3aR,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4,4-di- il)dimetanol (2,5 g, 7,07 mmol) em DCM (26 mL) adicionou-se trietilamina (2,95 mL, 21,20 mmol) e TBDPS-Cl (3,63 mL, 14,13 mmol) a 0 °C sob argônio. A mistura reacional foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-30% EtOAc/PE) para proporcionar ((3aR,4S,6R,6aS)-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)metanol como uma espuma. MS: 592 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 4H), 7,49 - 7,41 (m, 6H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,24 - 5,17 (m, 1H), 5,01 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (br s, 1H), 3,77 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 2,29 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). A coluna também proporcionou ((3aR,4R,6R,6aS)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol como uma espuma. MS: 592 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 4H), 7,29 - 7,24 (m, 6H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,77 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,13 - 2,10 (m, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,81 (s, 9H).

[0598] Etapa 4: A uma solução agitada de ((3aR,4R,6R,6aS)-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (1,7 g, 2,87 mmol) em tolueno (50 mL) adicionou-se trifenilfosfina (3,01 g, 11,5 mmol), 1H- imidazol (782 mg, 11,5 mmol), e di-iodo (1,46 g, 5,74 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. Então, a mistura foi agitada a 120 °C por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 40% de EtOAc/PE) para proporcionar 7- ((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(iodometil)-2,2-

dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um óleo. MS: 702 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,63 (s, 1H), 7,82 – 7,78 (m, 4H), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,50 – 7,45 (m, 6H), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,16 – 5,10 (m, 1H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 4,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,63 – 2,57 (m, 1H), 2,40 – 2,23 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

[0599] Etapa 5: A uma solução agitada de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-6- (iodometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,6 g, 2,28 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) adicionou-se fenolato de sódio (661 mg, 5,70 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi, então, diretamente purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 40% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(iodometil)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um óleo. MS: 760 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 6H), 7,51 – 7,47 (m, 10H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,22 – 5,16 (m, 1H), 5,09 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,77 – 3,70 (m, 2H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,56 – 2,54 (m, 1H), 2,31 – 2,28 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

[0600] Etapa 6: A uma solução agitada de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(iodometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,6 g, 2,11 mmol) em EtOAc (20 mL) e etanol (20 mL) adicionou-se di-hidroxipaládio em carbono (20% em peso, 1600 mg, 2,28 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes, então, a mistura foi agitada sob 1 a 2 atm (101,325 a 202,65 kPa) de H2 a 25 °C por 30 min. A mistura foi, então, filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 7- ((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6-trimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um óleo. MS: 634 (M + 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 – 7,68 (m, 4H), 7,51 – 7,46 (m, 8H), 7,34 – 7,27 (m, 3H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,22 – 5,11 (m, 1H), 5,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,50 – 2,44 (m, 1H), 2,15 – 2,02 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).

[0601] Etapa 7: A uma solução agitada de 7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil) -2,2,6-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)-4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,1 g, 1,74 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF) (3,47 mL, 3,47 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi agitada a 45 °C durante a noite. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 40% de EtOAc/PE) para proporcionar ((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) tetrahidro-3aH-ciclopenta [d][1,3]dioxol-4- il)metanol como um sólido. MS: 396 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 2H), 7,34 – 7,26 (m, 3H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,24 – 5,18 (m, 1H), 5,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,55 – 3,51 (m, 1H), 3,42 – 3,37 (m, 1H), 2,42 – 2,35 (m, 1H), 2,05 – 1,97 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

[0602] Etapa 8: A uma solução agitada de ((3aR,4S,6R,6aS)-2,2,4-trimetil- 6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (520 mg, 1,315 mmol) em DCM (10 mL)

adicionou-se Periodinano de Dess-Martin (837 mg, 1,97 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi agitada a essa temperatura por 30 min. A mistura resultante foi arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (1M, 20 mL), e a mistura foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida, e o (3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído bruto resultante foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0603] Etapa 9: A uma mistura agitada de bromo(metil)trifenilfosforano (1,32 g, 3,68 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 1,37 mL, 3,42 mmol) a -60 oC sob argônio. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e mantida por ~30 minutos. Então, (3aR,4R,6R,6aS)-2,2,4-trimetil-6-(4-fenoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído bruto (1,315 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota à solução acima a -40 oC sob argônio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) a -40 oC e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0 a 40% de EtOAc/PE) para proporcionar 4-fenoxi-7- ((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-trimetil-6-viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 392 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,50 – 7,46 (m, 2H), 7,32 – 7,25 (m, 3H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,20 – 6,13 (m, 1H), 5,20 – 5,12 (m, 3H), 5,04 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 – 2,32 (m, 2H), 1,47 (s,

3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

[0604] Etapa 10: Dissolveu-se 4-fenoxi-7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-trimetil-6- viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (272 mg, 0,695 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) em um tubo vedado, e, então, a mistura foi tratada com NH3·H2O concentrado (28% em peso, 15 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120 °C por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-TLC (1:1 PE:EtOAc) para proporcionar 7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-trimetil-6-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina como um sólido. MS: 315 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97 (br s, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,18 – 6,11 (m, 1H), 5,17 – 5,08 (m, 2H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 – 2,20 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

[0605] Etapa 11: A um tubo de micro-ondas de 20 mL carregado com 7- ((3aS,4R,6S,6aR)-2,2,6-trimetil-6- viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (174 mg, 0,553 mmol) adicionou-se 9- borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5M em THF, 4,43 mL, 2,21 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura foi resfriada a 0 oC após a conclusão. Adicionou-se a essa mistura a solução de fosfato de potássio (587 mg, 2,77 mmol) em água (1,3 mL) a 0 oC. Após a agitação à temperatura ambiente por 30 min, Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,055 mmol) e a solução de 7-bromo-3-fluoroquinolin-2-amina (147 mg, 0,608 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados. A mistura final foi irradiada com irradiação de micro-ondas a 80 °C por 2 h. A mistura reacional foi, então, diluída com água (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-TLC (20:1 EtOAc:MeOH) para proporcionar 7-(2- ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,4- trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-fluoroquinolin-2- amina como um sólido. MS: 477 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (br s, 2H), 6,71 (br s, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,05 – 5,02 (m, 2H), 4,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,77 – 2,70 (m, 2H), 2,27 – 2,22 (m, 1H), 2,15 – 2,09 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

[0606] Etapa 12: 7-(2-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,4-trimetiltetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3- fluoroquinolin-2-amina (129,4 mg, 0,272 mmol) em TFA (2,72 mL) e água (2,72 mL) foi agitada durante a noite a 40 °C. A mistura reacional foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol, sal de TFA, como um óleo. MS: 437 (M+1). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,36 (s, 1H), 8,10 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,79 – 7,64 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,11 – 5,03 (m, 1H), 5,02 – 4,79 (m, 1H), 4,65 – 4,53 (m, 1H), 3,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,80 (td, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,67 (td, J = 12,6, 4,3 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 13,5, 10,4 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 12,9, 4,6 Hz, 1H), 1,67 (td, J = 12,9, 4,6 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 117 (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol

[0607] Etapa 1: 5-metil-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butila (1 g, 4,48 mmol) foi dissolvida em 4 M de HCl/MeOH (10 mL), e a mistura reacional foi aquecida a refluxo e agitada a essa temperatura por 2 h. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 4-amino-2-metilciclopent-2-enocarboxilato de (1S,4R)-metila bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0608] Etapa 2: A uma solução agitada de cloridrato de 4-amino-2- metilciclopent-2-enocarboxilato de (1S,4R)-metila (859 mg, 4,48 mmol) em 5:1 de Acetona:H2O (12 mL) adicionou-se bicarbonato de sódio (753 mg, 8,96 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1076 mg, 4,93 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de água e extraída com 100 mL EtOAc. A fase orgânica foi, então, lavada com 100 mL de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (3:1 PE/EtOAc) para proporcionar (1S,4R)-metil 4-((terc- butoxicarbonoil)amino)-2-metilciclopent-2-enocarboxilato como um óleo. 1H- RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,58 – 5,52 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,32 – 3,24 (m, 1H), 2,53 (dt, J = 13,9, 8,5 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 13,9, 3,2 Hz, 1H), 1,77 (q, J = 1,3 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).

[0609] Etapa 3: A uma solução agitada de (1S,4R)-metil 4-((terc- butoxicarbonoil)amino)-2-metilciclopent-2-enocarboxilato (4,3 g, 16,84 mmol) em THF (80 mL) adicionou-se 1 M de lítio bis(trimetilsilil)amida em THF (38,7 mL, 38,7 mmol, 1M) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada a -78 °C por 0,5 h. Então, iodometano (2,63 g, 18,53 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e a mistura resultante foi agitada a -20 °C por 2 h. A reação foi arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (120 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (20 a 25% de EtOAc/PE) para proporcionar 4-((terc-butoxicarbonoil)amino)-1,2-dimetilciclopent-2- enocarboxilato de (1S,4R)-metila como um óleo. H-RMN (300 MHz, 1 Clorofórmio-d) δ 5,49 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,21 – 2,15 (m, 2H), 1,69 (t, J = 1,5 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (s, 3H).

[0610] Etapa 4: A uma solução agitada de 4-((terc-butoxicarbonoil)amino)- 1,2-dimetilciclopent-2-enocarboxilato de (1S,4R)-metila (3,1 g, 11,5 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se boro-hidreto de lítio (2 M em THF, 11,5 mL, 23,02 mmol) gota a gota a 0 °C. Então, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi arrefecida com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (18 a 22% de EtOAc/ PE) para proporcionar ((1R,4S)-4-(hidroximetil)-3,4-dimetilciclopent-2- en-1-il)carbamato de terc-butila como um sólido. 1 H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,47 (s, 1H), 4,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 13,8, 8,7 Hz, 1H), 1,76 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz,1H), 1,66 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (s, 3H).

[0611] Etapa 5: A uma solução agitada de ((1R,4S)-4-(hidroximetil)-3,4- dimetilciclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butila (550 mg, 2,279 mmol) em 1:1 de tBuOH:H2O (6 mL) adicionou-se 4-metilmorfolina 4-óxido (534 mg, 4,56 mmol) à temperatura ambiente. Então, a mistura foi resfriada a 0 °C e 4% de óxido de ósmio (VIII) em água (1,88 g, 0,296 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 16 h. A reação foi arrefecida com 50 mL de tiossulfato de sódio aquoso saturado e extraída com 50 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 50 mL de água e 50 mL de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1:1 PE/EtOAc) para proporcionar ((1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-(hidroximetil)-3,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila como um sólido. Então, ((1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4- (hidroximetil)-3,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila (530 mg, 1,93 mmol) foi dissolvida em HCl em MeOH (4 M, 10 mL), e a mistura reacional foi agitada a 25 °C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte. Então, a uma solução agitada de cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5- (hidroximetil)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol (402 mg, 1,9 mmol) em i-PrOH (6 mL) adicionou-se DIEA (0,664 mL, 3,80 mmol) e 4,6-dicloro-5-(2,2- dietoxietil)pirimidina (554 mg, 2,09 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C e agitada a essa temperatura por 8 h. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com EtOAc) para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-3-((6-cloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidin-4-il)amino)- 5-(hidroximetil)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol como um óleo. MS: 404 (M+1).

[0612] Etapa 6: A uma solução agitada de (1R,2S,3R,5R)-3-((6-cloro-5-(2,2- dietoxietil)pirimidin-4-il)amino)-5-(hidroximetil)-1,5-dimetilciclopentano-1,2- diol (230 mg, 0,569 mmol) em dioxano (3 mL) adicionou-se HCl em água (4 M, 0,285 mL, 1,139 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida to 50 °C e agitada a essa temperatura por 15 min. A mistura reacional foi arrefecida com 20 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (1R,2S,3R,5R)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-5-(hidroximetil)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 312 (M+1).

[0613] Etapa 7: A uma solução agitada de (1R,2S,3R,5R)-3-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol (540 mg, 1,73 mmol) em acetona (15 mL) adicionou-se ácido 4- metilbenzenossulfônico (30 mg, 0,173 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (1,80 gg, 17,3 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (54% de EtOAc/PE) para proporcionar ((3aR,4R,6R,6aS)- 6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol como um óleo. MS: 352 (M + 1).

[0614] Etapa 8: A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,30 mL, 3,41 mmol) em DCM (8 mL) adicionou-se gota a gota DMSO (0,484 mL, 6,82 mmol) a -78 °C, e a mistura resultante foi agitada a -78 °C por 0,5 h. Então, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4- tetrametiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (400 mg, 1,137 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura reacional mantida em agitação a -78 °C por outra 0,5 h. Então, TEA (1,585 mL, 11,37 mmol) foi adicionada a -78 °C, e a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 1 h. Então, 100 mL de cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)- 2,2,3a,4-tetrametiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0615] Etapa 9: A uma solução agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,14 g, 3,18 mmol) em THF (8 mL) adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,455 mL, 1,14 mmol) gota a gota a -20 °C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. Então, a solução de (3aR,4S,6R,6aS)-6- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído (398 mg, 1,14 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota a -20 °C. A mistura resultante foi, então, aquecida a 25 °C e agitada por 2 h. A mistura foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada com 100 mL de água e 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:1 de PE/EtOAc) para proporcionar 4-cloro-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-tetrametil-6- viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um óleo. MS: 348 (M + 1).

[0616] Etapa 10: A um tubo vedado de 25 mL que contém a solução de 4- cloro-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-tetrametil-6-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (250 mg, 0,719 mmol) em dioxano (5 mL) adicionou-se 28% em peso NH3 em H2O (25 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C e agitada por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-tetrametil-6- viniltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina bruta que foi usada diretamente na etapa seguinte.

[0617] Etapa 11: Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com

7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2,6,6a-tetrametil-6-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (70 mg, 0,213 mmol) e 9-BBN (0,5 M em THF, 2,13 mL, 1,07 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 h. A essa mistura reacional bruta adicionou-se uma solução de fosfato de potássio tribásico (226 mg, 1,07 mmol) em Água (0,2 mL) a 0 °C, e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 0,5 h. Então, a solução de 3-bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (110 mg, 0,234 mmol) em THF (0,2 mL) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (15,59 mg, 0,021 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 h. A mistura foi diluída com 30 mL de EtOAc e lavada com 30 mL de água e 30 mL de salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10% MeOH/DCM) para proporcionar 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4-tetrametiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)etil)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 671/673 (M+1/M+3).

[0618] Etapa 12: Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com 7-(2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a,4- tetrametiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etil)-3-bromo-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (80 mg, 0,119 mmol) e TFA (2 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi, então, aquecida a 50 °C e agitada por 40 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/ água com 5 mM para proporcionar (1R,2S,3R)-5- (2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 511/513 (M+1/M+3). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,89 (br s, 2H), 6,54 - 6,53 (m, 3H), 4,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,81 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,66 - 1,63 (m, 1H), 1,09 (s, 6H). Exemplo 118 (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopentano-1,2,3-triol

[0619] Etapa 1: A uma solução agitada de acetato de (1R,4S)-4- hidroxiciclopent-2-en-1-ila (5,68g, 40,0 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (9,20 g, 59,9 mmol), e trifenilfosfina (36,7 g, 140 mmol) em THF (80 mL) adicionou-se (E)-di-isopropila diazeno-1,2-dicarboxilato (20,20 g, 100 mmol) sob uma atmosfera de argônio a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 80 % de EtOAc/PE) para obter acetato de (1R,4R)-4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-en-1-ila como um sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 – 6,19 (m, 2H), 6,09 (ddt, J = 7,4, 4,9, 1,9 Hz, 1H), 6,03 – 5,92 (m, 1H), 2,53 – 2,32 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).

[0620] Etapa 2: A uma solução agitada de acetato de (1R,4R)-4-(4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-en-1-ila (8,6 g, 31,0 mmol) em DCM

(20 mL) adicionou-se amônia em MeOH (200 mL, 7 M, 1400 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15 % de MeOH/DCM) para proporcionar (1R,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-enol como um sólido. MS: 236 (M + 1).

[0621] Etapa 3: A uma solução de (1R,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-enol (350 mg, 1,49 mmol) em DCM anidro (7 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (945 mg, 2,23 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura reacional foi, então, resfriada a 0 °C, arrefecida por bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e diluída com DCM (100 mL). A solução de mistura foi, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (20 a 35% de EtOAc/PE) para proporcionar (R)-4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-enona como um sólido. MS: 234 (M + 1).

[0622] Etapa 4: A uma solução agitada de (R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopent-2-enona (870 mg, 3,72 mmol) em DCM (3 mL) e piridina (3 mL) adicionou-se uma solução de di-iodo (1,60 g, 6,33 mmol) em DCM (3 mL) e piridina (3 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, DCM (30 mL) e tiossulfato de sódio solução (60 mL, 1 M) foram adicionados à solução, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0a a 80% de EtOAc/PE) para proporcionar (R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-iodociclopent-2-enona como um sólido. MS: 360 (M + 1).

[0623] Etapa 5: A uma solução agitada de (R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-7-il)-2-iodociclopent-2-enona (2,9 g, 8,07 mmol) em N-Metil-2- pirrolidinona (25 mL) adicionou-se iodeto de cobre(I) (0,614 g, 3,23 mmol), trifenilarsina (0,99 g, 3,23 mmol), Diclorobis(benzonitrila)paládio(II) (1,24 g, 3,23 mmol), e tetrametilestanano (14,4 g, 81 mmol). A mistura resultante foi, então, agitada a 80 °C sob uma atmosfera de argônio por 2 h. A mistura foi resfriada e purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 70% de EtOAc/PE). O material isolado foi, então, dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com água (60 mL x 4). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com 30:1 de PE/EtOAc (40 mL) e, então, filtrado para proporcionar (R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- metilciclopent-2-enona como um sólido. MS: 248 (M + 1).

[0624] Etapa 6: A uma mistura de (R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2-metilciclopent-2-enona (900 mg, 3,63 mmol) e NMO (851 mg, 7,27 mmol) em THF (90 mL), água (9,0 mL), e acetona (9,0 mL) adicionou-se óxido de ósmio (VIII) em H2O (9,25 mL, 4% em peso, 3,63 mmol) gota a gota a temperatura ambiente (15 °C) sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi, então, agitada for 15 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida com tiossulfato de sódio saturado (60 mL) sob argônio e agitada por 20 minutos a 0 °C. A mistura resultante foi, então, diluída com EtOAc/H2O (600 mL/200 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (200 mL) e salmoura (2 x 200 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/PE) para proporcionar (2S,3S,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-di- hidroxi-2-metilciclopentanona como um sólido. MS: 282 (M + 1).

[0625] Etapa 7: A uma mistura de (2S,3S,4R)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,3-di-hidroxi-2-metilciclopentanona (500 mg, 1,78 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (61,1 mg, 0,355 mmol) em acetona anidra (25 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (2,77 g, 26,6 mmol) gota a gota a temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional foi agitada por 15 h a 30 °C. A reação foi, então, arrefecida com bicarbonato de sódio saturado (20 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi diluída com EtOAc/H2O (200 mL/30 mL), e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (80 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 25% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aS,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetildi-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(5H)-ona como um sólido. MS: 322 (M + 1).

[0626] Etapa 8: Cloreto de cério (III) (2,45 g, 9,95 mmol) foi suspenso em THF (15 mL) e agitado por 0,5 h à temperatura ambiente sob argônio. A um segundo frasco de fundo redondo seco com chamas adicionou-se etiniltrimetilsilano (977 mg, 9,95 mmol) em THF anidro (10 mL). A solução de TMS-acetileno e o frasco que contém o CeCl3 foram ambos resfriados a -78 °C. À solução de TMS-acetileno, n-BuLi (3,98 mL, 2,5 M em hexano, 9,95 mmol) foi adicionado gota a gota por seringa. Ambas as misturas foram agitadas por 20 minutos e, então, a solução de TMS-acetilídeo de lítio foi transferida por meio de cânula na suspensão de CeCl3 rapidamente agitado. A mistura foi agitada por 0,5 h a -78 °C. (3aS,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a- trimetildi-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(5H)-ona (400 mg, 1,243 mmol) foi dissolvida em THF anidro (15 mL), resfriada a -78 °C, e transferidas por meio de cânula no frasco que contém o sal de acetilídeo de cério. A mistura resultante foi agitada por 2 h a -78 °C. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (40 mL) a 0 °C e diluída com EtOAc/H2O (200 mL/80 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi, então, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 18% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a- trimetil-4-((trimetilsilil)etinil)tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol como um sólido. MS: 420 (M + 1).

[0627] Etapa 9: A uma solução de (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-4-((trimetilsilil)etinil)tetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (220 mg, 0,524 mmol) em THF anidro (5 mL) resfriada a 0 °C adicionou-se TBAF (1,05 mL, 1 M em THF, 1,048 mmol) gota a gota sob argônio. A mistura reacional foi agitada por 1 h a 0 °C. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 20% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-etinil-2,2,3a- trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol como um sólido. MS: 348 (M + 1).

[0628] Etapa 10: (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-4-etinil-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (170 mg, 0,489 mmol) foi dissolvido em NH3 (15 mL, 20% em iPrOH) a -70 °C. A reação foi agitada por 15 h a 90 °C em um tubo vedado. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 8% de MeOH/DCM) para proporcionar (3aS,4S,6R,6aS)-6- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-etinil-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol como um sólido. MS: 329 (M + 1).

[0629] Etapa 11: A solução de (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-4-etinil-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-ol (150 mg, 0,457 mmol) em MeOH anidro (4 mL) foi reduzida sob uma atmosfera de hidrogênio com o uso de Catalizador de Lindlar (22,5 mg, 10,57 µmol). A mistura reacional foi agitada por 2,5 h a 30 °C. A mistura reacional foi, então, filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC quiral (EtOH/hexanos com 8 mM de modificador de NH3-MeOH) para proporcionar (3aS,4S,6R,6aS)-6- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-4-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol como um óleo. MS: 331 (M + 1).

[0630] Etapa 12: Sob uma atmosfera de argônio, (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-4-viniltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (70 mg, 0,212 mmol) foi dissolvido na solução de 9-BBN (2,12 mL, 0,5 M em THF, 1,06 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 h a 60 °C. A reação foi, então, resfriada a 0 °C, e a solução de K3PO4 (183 mg, 1,059 mmol) em H2O (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. Então, uma solução de 3- bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (99 mg, 0,212 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (26,0 mg, 0,032 mmol) em THF anidro (2,5 mL) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi irradiada com radiação de micro-ondas a 70 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e, então, lavada com H2O (30 mL) e salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 3% de MeOH/DCM) para proporcionar (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-(2- (3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-2,2,3a-trimetiltetrahidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol como um sólido. MS: 673/675 (M + 1/M + 3).

[0631] Etapa 13: Sob uma atmosfera de argônio, (3aS,4S,6R,6aS)-6-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-(2-(3-bromo-2-((4-

metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)etil)-2,2,3a-trimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (100 mg, 0,148 mmol) foi dissolvido em TFA (3,0 mL, 38,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 4 h a 60 °C. A mistura foi, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi coevaporado com tolueno (3 x 90 mL). Esse resíduo foi, então, purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- metilciclopentano-1,2,3-triol como um sólido. MS: 513/515 (M + 1/M + 3). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 10% D2O) δ 8,66 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 9,6, 18,4Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,96 – 2,77 (m, 2H), 2,23 – 2,12 (m, 2H), 1,98 – 1,81 (m, 2H), 1,38 (s, 3H). Exemplo 119 2,2,2-trifluoroacetato de (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol

[0632] Etapa 1: A uma ampola purgada com argônio e seca em forno com (3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidro-5H-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-ol (141,4 mg, 0,404 mmol) adicionou-se 3-bromo-7-iodeto-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (379 mg, 0,808 mmol), 1,10-fenantrolina (29,1 mg, 0,162 mmol), iodeto cuproso (15,40 mg, 0,081 mmol) e carbonato de césio (395 mg, 1,213 mmol). Os sólidos foram dissolvidos em xileno (4 mL), e a reação foi aquecida a 140 °C por 18 h sob argônio. A reação foi, então, lentamente resfriada à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Celite, e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (20 a 35 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-bromo-7- (((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidro-3aH-pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 690/692 (M + 1/M + 3).

[0633] Etapa 2: A uma ampola com 3-bromo-7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-3aH- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina (37,4 mg, 0,054 mmol) adicionou-se amônia (3,5 mL, 24,50 mmol, 7N em MeOH). A reação foi aquecida no micro-ondas a 140 °C por 5 h. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e a 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-3aH-pentaleno[1,6a- d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina bruta resultante foi diretamente levada para a etapa seguinte.

[0634] Etapa 3: A uma ampola que contém 7-(((3aS,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidro-3aH- pentaleno[1,6a-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2- amina bruta (25 mg, 0,037 mmol) adicionou-se DCM (0,5 mL), seguido por TFA (0,4 mL, 5,19 mmol). A reação foi agitada a 40 °C por 75 minutos. Então, adicionou-se água (0,1 mL), em conjunto com mais DCM (0,1 mL), e a reação foi agitada a 40 °C por 2,5 h no total. Então, mais DCM (0,2 mL), mais TFA (0,3 mL) e mais água (0,1 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 40 °C por outras 2 h. Finalmente, anisol (100 µL, 0,915 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a 40 °C por 1 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DMSO, filtrada e submetida a HPLC de fase reversa acionada por massa (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)octahidropentaleno-1,6a-diol como o sal de TFA como um sólido. MS: 511/513 (M + 1/M + 3). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,98 – 6,94 (m, 2H), 4,96 – 4,89 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,58 – 2,52 (m, 1H), 2,36 – 2,27 (m, 2H), 2,09 – 2,03 (m, 1H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,75 – 1,67 (m, 1H). Exemplo 120 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)amino)-2-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0635] Etapa 1: A uma mistura de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-ol (200 mg, 0,604 mmol) e trifenilfosfina (317 mg, 1,21 mmol) em tolueno (2,5 mL) adicionou-se isoindolina-1,3-diona (178 mg, 1,21 mmol) à temperatura ambiente. Então, a mistura foi resfriada a 0 °C e DIAD (0,235 mL, 1,21 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 1,5 h a 80 °C. A mistura reacional foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por Prep-TLC (1:1 de EtOAc: PE) para proporcionar 2-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)isoindolina-

1,3-diona como um sólido. MS: 461 (M + 1).

[0636] Etapa 2: A uma solução agitada de 2-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2- dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)isoindolina-1,3-diona (220 mg, 0,478 mmol) em MeOH (1,5 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (598 mg, 9,56 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi suspenso em DCM (30 mL). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-amina como um óleo. MS: 331 (M + 1).

[0637] Etapa 3: A uma solução agitada de (3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil- 4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-amina (40 mg, 0,097 mmol) e 7-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)- 3-fluoroquinolin-2-amina (41,7 mg, 0,107 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se Xantphos Pd G3 (4,59 mg, 4,84 µmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (27,9 mg, 0,291 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C por 16 h. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (2:1 de EtOAc: PE) para proporcionar N2-(2,4-dimetoxibenzil)-N7- ((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)-3-fluoroquinolina-2,7- diamina como um sólido. MS: 641 (M + 1).

[0638] Etapa 4: N2-(2,4-dimetoxibenzil)-N7-((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-2,2-

dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)-3-fluoroquinolina-2,7- diamina (58 mg, 0,091 mmol) foi dissolvida em TFA (2 mL, 26,0 mmol). A solução resultante foi agitada a 50 °C por durante a noite. A mistura reacional foi, então, coevaporada com tolueno (2 x 5 mL) sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3). O produto foi adicionalmente purificado por prep-TLC (10:1 de DCM/MeOH) seguido por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)amino)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 451 (M + 1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,42 – 6,36 (m, 3H), 6,8 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,55 - 3,53 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,50 – 2,49 (m, 1H), 2,07 – 2,02 (m, 2H), 1,94 – 1,90 (m, 1H). Exemplo 121 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol

[0639] Etapa 1: A uma solução de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,788 g, 6,45 mmol) em THF (31 mL) adicionou-se complexo de borano-THF (6,45 mL, 1M em THF, 6,45 mmol) gota a gota a 0 °C. A reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C. Uma solução de 2-metilciclopent-2-enona (3,1 g, 32,2 mmol) em THF (25 mL) e o complexo de borano-THF (22,57 mL, 1M em THF, 22,57 mmol) foram simultaneamente adicionados gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura reacional foi cuidadosamente arrefecida pela adição de 180 mL de água a 0 °C. A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente, e, então, extraída com DCM (200 mL). O extrato orgânico foi lavado com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e salmoura (100 mL), seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (R)- 2-metilciclopent-2-enol como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0640] Etapa 2: A uma solução agitada de (R)-2-metilciclopent-2-enol (1 g, 10,19 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se DMAP (1,867 g, 15,28 mmol) e trietilamina (1,562 mL, 11,21 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. Então, o anidrido acético (2,08 g, 20,4 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi arrefecida com H2O (50 mL) e extraída com DCM (60 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15% de EtOAc/PE) para proporcionar acetato de (R)-2-metilciclopent-2-en-1-ila como um óleo. Então, uma solução de acetato de (R)-2-metilciclopent-2-en-1-ila (700 mg, 4,99 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada a di-isopropilamida de lítio (3,99 mL, 2 M em THF/heptano, 7,99 mmol) a -78 °C ao longo de 3 minutos. Então, uma solução de terc-butilclorodimetilsilano (1,43 g, 9,49 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78 °C por 20 minutos. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 h adicionais. A solução foi, então, aquecida a refluxo durante a noite, resfriada a 0 °C e tratada com HCl concentrado (2 mL). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura reacional foi, então, particionada entre éter dietílico (40 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de EtOAc/PE) para proporcionar ácido (R)-2-(2-metilciclopent-2-en-1-il)acético como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 5,36 – 5,34 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 2,77 - 2,75 (m, 1H), 2,46 - 2,41 (m, 1H), 2,30 – 1,91 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,51 – 1,46 (m, 1H).

[0641] Etapa 3: A uma solução de ácido (R)-2-(2-metilciclopent-2-en-1- il)acético (10 g, 71,3 mmol) em álcool de terc-butila (100 mL) adicionou-se hidreto de tetraoxotungstênio (X) (1,78 g, 7,13 mmol) e peróxido de hidrogênio (18,2 mL, 30% em água, 178 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 80 °C por 30 minutos, e, então, uma mistura reacional foi resfriada a 0 °C antes de ser arrefecida com tiossulfato de sódio aquoso saturado (100 mL). A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 mL). As fases orgânicas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 60% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aR,6S,6aS)-6-hidroxi-6a-metil- hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,89 – 3,86 (m, 1H), 3,03 – 2,87 (m, 1H), 2,46 – 2,41 (m, 1H), 2,29 – 2,29 (m, 1H), 2,11 – 1,99 (m, 1H), 1,83 – 1,72 (m, 1H), 1,59

– 1,48 (m, 1H), 1,40 – 1,23 (m, 4H).

[0642] Etapa 4: A uma solução agitada de (3aR,6S,6aS)-6-hidroxi-6a-metil- hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (6 g, 38,4 mmol) em DMF (40 mL) adicionou-se 1H-imidazol (7,85 g, 115 mmol) e terc-butilclorodifenilsilano (12,7 g, 46,1 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura reacional foi, então, arrefecida com Na2CO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), seguido por salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aR,6S,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona como um óleo. MS: 395 (M + 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 – 7,60 (m, 4H), 7,56 – 7,37 (m, 6H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97 – 2,88 (m, 1H), 2,57 – 2,51 (m, 1H), 2,28 – 2,23 (m, 1H), 2,05 – 1,96 (m, 1H), 1,61 – 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 4H), 1,32 – 1,19 (m, 1H), 1,04 (s, 9H).

[0643] Etapa 5: A uma solução de (3aR,6S,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6a-metil-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (13 g, 32,9 mmol) em THF (40 mL) adicionou-se clorotrimetilsilano (17,9 g, 165 mmol) a -78 °C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (49,4 mL, 1 M em THF, 49,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Uma solução de hipoclorosselenoita de fenila (7,57 g, 39,5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi agitada a - 78 °C por 2 h. A mistura reacional foi, então, arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3R,3aS,6S,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-3- (fenilselanil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona bruta como um óleo que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0644] Etapa 6: A uma solução de (3R,3aS,6S,6aS)-6-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-3-(fenilselanil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- ona bruta (18,08 g, 32,9 mmol) em DCM (250 mL) adicionou-se peróxido de hidrogênio (18,7 g, 30% em água, 165 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 20% de EtOAc/PE) para proporcionar (6S,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-4,5,6,6a-tetrahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona como um óleo. MS: 410 (M + NH4). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 – 7,59 (m, 4H), 7,52 – 7,39 (m, 6H), 5,82 - 5,81 (m, 1H), 3,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,86 – 2,67 (m, 1H), 2,44 – 2,30 (m,1H), 2,11 – 2,01 (m, 1H), 1,97 – 1,84 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).

[0645] Etapa 7: Uma solução de (6S,6aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6a- metil-4,5,6,6a-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (8 g, 20,4 mmol) em MeCN (20 mL) foi suspensa em uma solução de ácido 2-hidroxipropano-1,2,3- tricarboxílico (7,83 g, 40,8 mmol) em água (15 mL). Então, adicionou-se di- hidrato de osmato de potássio (VI) (0,375 g, 1,02 mmol), seguido por N-óxido de 4-metilmorfolina (4,77 mL, 50% em peso em água, 22,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A uma mistura reacional adicionou-se, então, água (100 mL), e a mesma foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar (3R,3aS,6S,6aR)-6-

((terc-butildifenilsilil)oxi)-3,3a-di-hidroxi-6a-metil-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-2-ona como um óleo. MS: 444 (M + NH4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 – 7,61 (m, 4H), 7,52 – 7,41 (m, 6H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,87 –1,68 (m, 2H), 1,65 – 1,51 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).

[0646] Etapa 8: A uma solução agitada de (3R,3aS,6S,6aR)-6-((terc- butildifenilsilil)oxi)-3,3a-di-hidroxi-6a-metil-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- ona (7 g, 16,4 mmol) e dímero de clorobis(ciclo-octena)irídio (I) (0,147 g, 0,164 mmol) em DCM (13 mL) adicionou-se dietilsilano (2,17 g, 24,6 mmol) gota a gota sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio sólido (5,18 g, 16,4 mmol) foi, então, adicionado à mistura reacional. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi, então, arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar (3R,3aS,6S,6aR)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol como um óleo. MS: 446 (M + NH4).

[0647] Etapa 9: A uma solução agitada de (3R,3aS,6S,6aR)-6-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6a-metil-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (5,5 g, 12,8 mmol) em MeCN seco (260 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou- se (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (4,86 g, 19,3 mmol) a 0 °C, seguido por tributilfosfina (5,13 mL, 20,5 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 35 °C por cerca de 1 h. Separadamente, a uma solução agitada de 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,74 g, 24,4 mmol) em MeCN seco (25 mL)

sob uma atmosfera de argônio adicionou-se DBU (3,48 mL, 23,1 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e, então, essa solução foi transferida à mistura reacional que contém originalmente o triol por meio de a seringa, e a reação resultante foi agitada a 35 °C por 1 h. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil- hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 564 (M + 1).

[0648] Etapa 10: A uma solução de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((terc- butildifenilsilil)oxi)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil- hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (4 g, 7,09 mmol) em acetona (40 mL) adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,122 g, 0,709 mmol) e 2,2- dimetoxipropano (7,38 g, 70,9 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 7- ((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-6-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2,2,5a-trimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um sólido. MS: 604 (M + 1).

[0649] Etapa 11: A uma solução de 7-((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-6-((terc- butildifenilsilil)oxi)-2,2,5a-trimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,8 g, 6,29 mmol) em THF (20 mL) sob uma atmosfera de argônio adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (12,6 mL, 1M em THF, 12,6 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi, então, agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE). O produto foi adicionalmente purificado por PrepSFC (CHIRALPAK IF, 40% de 8 mM de NH3 em MeOH em CO2) para proporcionar (3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 2,2,5a-trimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol como um sólido. MS: 366 (M + 1).

[0650] Etapa 12: O periodinano de Dess-Martin (696 mg, 1,640 mmol) foi adicionado em porção a uma solução agitada de (3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5a-trimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (400 mg, 1,093 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi, então, agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3 ). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 30% de EtOAc/PE) para proporcionar (3aR,4R,5aS,8aS)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2,5a-trimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol- 6(5aH)-ona como um sólido. MS: 364 (M + 1).

[0651] Etapa 13: A uma mistura de Reagente de Nysted (4,51 g, 20 % em THF, 1,98 mmol) em THF anidro (20 mL) adicionou-se TiCl4 (1,98 mL, 1 M em DCM, 1,98 mmol) gota a gota a 0 °C sob argônio. A mistura foi agitada a 0 °C por 5 minutos. Então, uma solução de (3aR,4R,5aS,8aS)-4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5a-trimetiltetrahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona (360 mg, 0,990 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionada a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi, então, arrefecida com bicarbonato de sódio saturado (100 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (100 mL) à temperatura ambiente e extraída, e a camada aquosa foi, então, extraída novamente com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (80 mL) e salmoura (80 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 4-cloro-7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-trimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido. MS: 362 (M + 1).

[0652] Etapa 14: A uma mistura de 4-cloro-7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a- trimetil-6-metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (240 mg, 0,663 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) adicionou-se hidrato de amônia (8 mL, 28% em peso, 0,663 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi, então, agitada a 90 °C por 15 h em um tubo vedado. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (1 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar 7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-trimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina como um sólido. MS: 343 (M + 1).

[0653] Etapa 15: 7-((3aR,4R,5aR,8aS)-2,2,5a-trimetil-6-metileno- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina (200 mg, 0,584 mmol) foi coevaporado com THF (3 mL) três vezes. Então, adicionou-se solução de 9-BBN (5,84 mL, 0,5M em THF, 2,92 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A solução reacional foi agitada a 60 °C por 1 h. A solução de fosfato de potássio (620 mg, 2,92 mmol) em Água (2,9 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C sob argônio. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, adicionou-se 7-bromo-3- fluoroquinolin-2-amina (148 mg, 0,613 mmol) em THF (2,9 mL) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (42,7 mg, 0,058 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi irradiada com radiação de micro-ondas a 80 °C por 2,5 h. A mistura reacional foi, então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5a-trimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-fluoroquinolin-2- amina como um sólido. MS: 505 (M + 1).

[0654] Etapa 16: A uma ampola de 40 mL que contém a solução de 7- (((3aR,4R,5aR,6S,8aS)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5a- trimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3- fluoroquinolin-2-amina (130 mg, 0,258 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se água (1,2 mL), seguido por TFA (4 mL, 51,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DMSO/NH4OH, filtrado e submetido a HPLC de fase reversa acionada por massa (ACN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol como um sólido. MS: 465 (M + 1). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,69 – 6,63 (m, 3H), 5,85 (d, J =

8,2 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 2,57 – 2,51 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 1,87 – 1,80 (m, 1H), 1,64 – 1,55 (m, 1H), 1,52 – 1,40 (m, 2H), 1,17 (s, 3H). Exemplo 122 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0655] Etapa 1: A uma solução de (3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol (123 mg, 0,544 mmol) em THF anidro (2 mL) adicionou-se solução de 9-BBN (5,44 mL, 0,5M em THF, 2,72 mmol) gota a gota a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi, então, agitada a 52 °C por 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. A uma mistura reacional adicionou-se uma solução de fosfato de potássio tribásico (576 mg, 2,71 mmol) em água (0,2 mL) gota a gota a 0 °C sob argônio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Adicionou-se 7-bromo-3-cloroquinolin-2-amina (140 mg, 0,543 mmol) em THF (0,3 mL) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) diclorometano (44,3 mg, 0,054 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas a 70 °C por 2 h. A reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (eluído com 20% de EtOAc/PE) para proporcionar 3-cloro-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-

hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 405 (M + 1).

[0656] Etapa 2: A uma solução de 3-cloro-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-metoxi- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)quinolin-2- amina (100 mg, 0,247 mmol) em água (6 mL) e acetonitrila (9 mL) adicionou-se HCl concentrado (0,5 mL, 6,00 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada a 90 °C por 1 h. A solução reacional foi resfriada a 0 °C e, então, adicionou-se bicarbonato de sódio (500 mg) em porção. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (3R,3aS,6aR)-6- ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a- triol como um sólido. MS: 351 (M + 1).

[0657] Etapa 3: A uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (60 mg, 0,171 mmol) em MeCN seco (1 mL) sob argônio adicionou-se (E)-diazeno-1,2- di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (64,7 mg, 0,257 mmol) em MeCN (0,5 mL) gota a gota a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de tributilfosfina (0,068 mL, 0,274 mmol) em MeCN (0,5 mL) gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 30 °C por ~1 h. Separadamente, a uma solução agitada de 4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (43,3 mg, 0,325 mmol) em DMF seco (1 mL) adicionou- se NaH (12,31 mg, 60% em óleo mineral, 0,308 mmol) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então, a suspensão foi transferida para a solução que contém originalmente o triol por meio de seringa. A mistura resultante de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi arrefecida com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 466 (M + 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,64 (br s, 2H), 6,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85 – 2,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,65 – 2,60 (m, 1H), 2,33 – 2,25 (m, 1H), 1,98 – 1,93 (m, 1H), 1,80 – 1,67 (m, 2H), 1,58 – 1,51 (m, 1H). Exemplo 123 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0658] Etapa 1: A uma solução de (3aR,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol (245 mg, 1,08 mmol) em THF anidro (2,5 mL) adicionou-se solução de 9-BBN (8,66 mL, 0,5M em THF, 4,33 mmol) gota a gota a 0 °C sob argônio. A solução reacional foi agitada a 55 °C por 1 h. Adicionou-se a essa solução reacional uma solução de K3PO4 (1,15 g, 5,40 mmol) em água (2 mL) a 0 °C sob argônio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, uma solução de 7-bromo-3- fluoroquinolin-2-amina (273 mg, 1,13 mmol) em THF (2 mL) e Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0,162 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 75 °C por 1,5 h. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (2:1 EtOAc/PE) para proporcionar 3-fluoro-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-metoxi-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 389 (M + 1).

[0659] Etapa 2: Uma solução de 3-fluoro-7-(((3aR,4S,5aR,8aR)-4-metoxi- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)quinolin-2- amina (300 mg, 0,772 mmol) em 0,4M HCl aquoso em MeCN/H2O (3:2) (6 mL, 2,400 mmol) foi agitada a 90 °C por 1 h. A solução reacional foi, então, resfriada a 0 °C e arrefecida com Na2CO3 aquoso saturado (60 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar (3R,3aS,6aR)-6-((2- amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol como um sólido. MS: 335 (M + 1).

[0660] Etapa 3: A uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (0,067 g, 0,2 mmol) em MeCN seco (3 mL) adicionou-se tributilfosfina (0,077 g, 0,38 mmol), seguido por (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,091 g, 0,36 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Separadamente, a uma solução agitada de 4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,053 g, 0,400 mmol) em DMF seco (2 mL) adicionou-se NaH (0,024 g, 60% em óleo mineral, 0,600 mmol) a 0 °C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão foi, então, transferida para a solução que contém originalmente o triol por meio de seringa. A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi, então, arrefecida com cloreto de amônio saturado (30 mL)

e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (1:1 DCM/MeOH). O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 450 (M + 1). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (br s, 2H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 1,98 - 1,94 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 1H). Exemplo 124 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0661] Etapa 1: A uma solução agitada de (3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (0,100 g, 0,3 mmol) em MeCN seco (4,5 mL) adicionou-se tributilfosfina (0,115 g, 0,57 mmol), seguido por (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,136 g, 0,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Separadamente, a uma solução agitada de 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,092 g, 0,60 mmol) em DMF seco (2 mL) adicionou-se hidreto de sódio (0,036 g, 60% em óleo mineral, 0,90 mmol) a 0 °C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão foi, então, transferida para a solução que contém originalmente o triol por meio de seringa. A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (40 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (1:1 PE/EtOAc) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como sólido. MS: 470 (M + 1).

[0662] Etapa 2: A uma mistura de (2R,3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (70 mg, 0,149 mmol) em dioxano (8 mL) adicionou-se hidrato de amônia (8 mL, 28%, 0,050 mmol) em um tubo vedado à temperatura ambiente. Então, a mistura reacional foi aquecida a 95 °C por 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (10:1 de DCM/MeOH). O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 451 (M + 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 3H), 6,68 - 6,66 (m, 3H), 5,88

(d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 5,07 - 5,05 (m, 1H), 4,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 125 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-metilquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0663] Etapa 1: Adicionou-se em um tubo de micro-ondas (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (40 mg, 0,078 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (19,6 mg, 0,156 mmol), PdCl2(dppf) (14,4 mg, 0,020 mmol), K2CO3 em água (0,96 mL, 2M, 1,92 mmol), e DMF (2 mL) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura reacional foi irradiada com radiação de micro-ondas por 1 h a 130 °C. A reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3). O produto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- metilquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 447 (M + 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 – 7,45 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (br s, 2H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,16 (br s,

2H), 5,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,84 – 2,79 (m, 1 H), 2,63 – 2,58 (m, 1H), 2,28 – 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,95 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1 H), 1,75 – 1,70 (m, 2H), 1,56 – 1,51 (m, 1H). Exemplo 126 (1S,2R,3S,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2,3-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)etil)-3-metilciclopentano-1,2-diol

[0664] Etapa 1: A uma solução de 7-((3a'R,4'R,6'R,6a'S)-4'-metil-4'- viniltetrahidro-4'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (223 mg, 0,63 mmol) em THF (1 mL) adicionou- se solução de 9-BBN (3,16 mL, 0,5 M em THF, 1,58 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida a 50 °C por algumas horas, e, então, resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com K3PO4 (~3 mL, 2 M em água). A mistura foi agitada por 15 minutos, e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A uma mistura de RuPhos-Pd-G3 (12,4 mg, 0,015 mmol) e 7-bromo-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolina-1-carboxilato de terc-butila (56,9 mg, 0,16 mmol) adicionou-se THF (0,4 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, um terço da camada orgânica anteriormente mencionada de solução de 7-((3a'R,4'S,6'R,6a'S)-4'-(2-((1R,5R)-9- borabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)etil)-4'-metiltetrahidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano- 1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-6'-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,39 mL, 0,15 mmol) e K3PO4 (0,37 mL, 2 M em água, 0,74 mmol) foi injetada simultaneamente. Um enxague adicional a ampola de solução de borano foi adicionado à ampola de reação com THF (0,3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante a noite, e, então, arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em THF (0,5 mL), água (0,5 mL, 27,8 mmol), e TFA (0,5 mL, 6,5 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C por algumas horas, e, então, resfriada à temperatura ambiente, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (MeCN/H2O com 0,1% de modificador de NH4OH modificador) para proporcionar (1S,2R,3S,5R)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7- il)etil)-3-metilciclopentano-1,2-diol como um sólido. MS: 445 (M + 1). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,09 – 6,98 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,93 – 4,83 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (td, J = 12,9, 5,8 Hz, 1H), 2,62 (td, J = 13,3, 12,9, 5,7 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 12,8, 8,8 Hz, 1H), 1,84 – 1,70 (m, 3H), 1,11 (s, 3H). Exemplo 127 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(2-amino-4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

[0665] Etapa 1: A uma ampola de micro-ondas de 2 a 5 mL resfriada por argônio e seca por forno que contém (3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-

bromoquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (70 mg, 0,177 mmol) dissolvida em MeCN seco (3 mL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonoil)dipiperidina (67,0 mg, 0,266 mmol) seguido por tri-n- butilfosfina (70,8 µL, 0,283 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h. Em uma ampola resfriada por argônio e seca por forno separada que contém (4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (93 mg, 0,266 mmol) dissolvida em acetonitrila anidra (1 mL) adicionou-se DBU (53,4 µL, 0,354 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e, então, essa suspensão foi transferida à mistura descrita acima que contém originalmente o triol por meio seringa. Após 30 minutos à temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 40 °C por ~4 h . A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 100% de EtOAc:hexanos) para proporcionar (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)metil]-3,3a-di-hidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- il}-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila como um sólido. MS: 725/727 (M + 1/M + 3).

[0666] Etapa 2: A uma solução de (7-{(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil]-3,3a-di-hidroxi-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-il}- 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)imidodicarbonato de di-terc-butila (39,8 mg, 0,055 mmol) em DCM (1,10 mL) adicionou-se 20 equivalentes de TFA), e a reação foi agitada por durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionado por massa (gradiente de MeCN:H2O com 0,1% de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-

il)metil)-2-(2-amino-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 525/527 (M + 1/M + 3). 1H- RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 5,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,08 – 4,03 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,83 – 2,78 (m, 1H), 2,64 – 2,59 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,28 – 2,21 (m, 1H), 1,97 – 1,93 (m, 1H), 1,72 – 1,67 (m, 2H), 1,57 – 1,49 (m, 1H). Exemplo 128 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol

[0667] Etapa 1: A uma solução agitada de (3R,3aS,6R,6aR)-6- (benziloxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (3,4 g, 12,8 mmol) em MeCN anidro (170 mL) adicionou-se tributilfosfina (5,10 mL, 20,4 mmol) em MeCN (70 mL) gota a gota a 0 °C sob argônio. Isso foi seguido pela adição de (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (4,83 g, 19,2 mmol) em MeCN (70 mL) gota a gota a 0 °C sob argônio. A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 30 minutos. Separadamente, a uma solução agitada de 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,67 g, 23,88 mmol) em MeCN seco (35 mL) adicionou- se DBU (3,62 mL, 24,01 mmol) gota a gota a 0 °C sob argônio. A solução resultante foi agitada a 30 °C por 1 h. Então, essa solução foi transferida para a solução que contém originalmente o triol por meio de seringa ao longo de 1 minuto. A reação resultante foi agitada a 39 °C por 2 h. A reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água (2 x 100 mL) e lavada com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 0,05% de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 402 (M + 1).

[0668] Etapa 2: A uma solução de (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (8,6 g, 15,2 mmol, 71% em peso) em 2,2-dimetoxipropano (100 mL) adicionou- se ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,262 g, 1,52 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada a 70 °C por 16 h. A reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/PE) para proporcionar 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)-2,2- dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina como um óleo. MS: 442 (M + 1).

[0669] Etapa 3: A uma solução de 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 g, 10,75 mmol) em dioxano (60 mL) adicionou-se hidróxido de amônio (120 mL, 28%, 872 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi firmemente vedada e agitada a 90 °C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

4-amina como um sólido. MS: 423 (M + 1).

[0670] Etapa 4: A uma mistura de 7-((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-6-(benziloxi)- 2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (339 mg, 0,722 mmol) em MeOH (40 mL) adicionou-se hidróxido de paládio em carbono (1,78 g, 20%, 50% em água, 2,53 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A reação foi agitada sob 2 atm (202,65 kPa) de H2 à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol como um sólido. MS: 333 (M + 1).

[0671] Etapa 5: A uma mistura agitada de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (170 mg, 0,512 mmol) em DCM (5 mL) e Piridina (0,5 mL) adicionou-se anidrido trifluorometanossulfônico (188 mg, 0,665 mmol) a 0 °C sob argônio. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 0 °C. A mistura reacional foi, então, arrefecida com NaHCO3 saturado (30 mL), extraída com EtOAc (30 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por Prep-TLC (1:1 de PE: EtOAc) para proporcionar (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il trifluorometanossulfonato como um sólido. MS: 465 (M + 1).

[0672] Etapa 6: A uma solução agitada de trifluorometanossulfonato de (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ila (90 mg, 0,194 mmol) e 2-

amino-3-(difluorometil)quinolin-7-ol (44,8 mg, 0,213 mmol) em NMP (0,5 mL) adicionou-se Cs2CO3 (95 mg, 0,291 mmol) a 25 °C sob argônio. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 25 °C. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-3-(difluorometil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 525 (M + 1).

[0673] Etapa 7: À ampola carregada com 7-(((3aR,4R,5aR,6S,8aR)-4-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil- hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)-3- (difluorometil)quinolin-2-amina (50 mg, 0,095 mmol) adicionou-se TFA (1 mL) e água (1 mL) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- (difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 485 (M + 1). 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 8,09 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,86 - 6,63 (m, 2H), 6,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 3H). Exemplo 129 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol

Br O

O

N N H2N

HO N N OH

[0674] Etapa 1: A uma ampola carregada com (3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2- dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-ol (50 mg, 0,15 mmol), 3- bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7-iodoquinolin-2-amina (113 mg, 0,23 mmol), 4- (pirrolidin-1-il)piridina (26,8 mg, 0,181 mmol), iodeto de cobre (2,87 mg, 0,015 mmol), fosfato de potássio tribásico (128 mg, 0,60 mmol) adicionou-se tolueno (754 µL), e a reação foi aquecida a 120 °C durante a noite. A reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 100% de EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar 3-bromo-N- (2,4-dimetoxibenzil)-7-(((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6- il)oxi)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 702/704 (M+1/M+3).

[0675] Etapa 2: A uma solução de 3-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)-7- (((3aR,4R,5aR,6R,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)oxi)quinolin-2-amina (64 mg, 0,091 mmol) em CH2Cl2 (911 µL), adicionou-se TFA (1,40 mL, 18,2 mmol) e 1 gota de água. A mistura reacional foi aquecida a 50 °C por 4 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 512/514 (M+1/M+3). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,14

(d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,22 – 2,12 (m, 1H), 2,11 – 2,03 (m, 1H), 1,73 – 1,64 (m, 1H). Exemplo 130 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol

F H 2N

N

N Br O N

O N NH2

OH OH

[0676] Etapa 1: A uma pasta agitada de 2-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (43,2 mg, 0,252 mmol) em THF (8,39 mL) adicionou-se piridina (20,4 µL, 0,252 mmol), DIAD (103 µL, 0,529 mmol), e tri-n-butilfosfina (126 µL, 0,503 mmol). Adicionou-se à mistura (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-2,3,3a-triol (100 mg, 0,252 mmol) todo de uma vez. Permitiu-se que a mistura fosse agitada por 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 20% de MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-cloro-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol. MS: 550/552 (M+1/M+3)

[0677] Etapa 2: A mistura de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (55,1 mg, 0,1 mmol) em 1,4-

Dioxano (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL, 7,19 mmol) foi irradiada sob micro-ondas a 100 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 15% de MeOH/DCM). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa acionado por massa (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2- amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 531/533 (M+1/M+3). 1H- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 – 6,72 (m, 5H), 5,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,13 – 1,90 (m, 3H). Exemplo 131 (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol Cl

O

N N H 2N

HO N N OH

[0678] Etapa 1: A uma mistura de dímero de cloro(1,5-ciclo- octadieno)irídio(I) (18,10 mg, 0,035 mmol) e DPPE (28,0 mg, 0,070 mmol) em CH2Cl2 (3,01 mL) adicionou-se 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (281 µL, 1,76 mmol) sob N2. A mistura foi desgaseificada e aterrada três vezes com N2. Após a agitação for 20 minutos a 25 oC, 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6- metileno-hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0,703 mmol) em CH2Cl2 (3,01 mL) foi adicionada à mistura sob N2. A mistura foi desgaseificada e aterrada com N2 três vezes e a mistura resultante foi agitada a 25 oC por 15 h. A reação foi resfriada a 0 oC, arrefecida com 4 mL de MeOH, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 100% de EtOAc/DCM) para proporcionar 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-((4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como uma resina. MS: 456 (M+1).

[0679] Etapa 2: A uma ampola carregada com 7-bromo-3-cloroquinolin-2- amina (50,9 mg, 0,198 mmol), 7-((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-6-((4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (75 mg, 0,165 mmol), Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(26,9 mg, 0,033 mmol) adicionou-se THF (2,75 mL), água (549 µL), e carregado com etóxido de tálio (I) (35,0 µL, 0,49 mmol). A reação foi aquecida for 72 h a 65 °C. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 100% de EtOAc/DCM) para proporcionar 3-cloro-7-(((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2- dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il)metil)quinolin-2-amina que foi usado sem purificação adicional. MS: 506 (M+1).

[0680] Etapa 3: 3-cloro-7-(((3aR,4R,5aR,8aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidrociclopenta[2,3]furo[3,4-d][1,3]dioxol-6- il)metil)quinolin-2-amina (10 mg, 0,012 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3 mL). Adicionou-se uma gota de água seguido por TFA (0,457 mL, 5,93 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C por 2 h e reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a ressolução de SFC em (Whelk-O (R,R), 21 x 250 de MeOH com 0,1% de modificador de NH4OH a 35% em CO2) para proporcionar (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido MS: 466 (M+1). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,12 – 1,93 (m, 2H), 1,92 – 1,81 (m, 1H), 1,60 (m, 1H). Exemplo 132 (3aS,4S,5R)-1-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-3a,4(3H)-diol Br N NH2

N O H 2N N N

OH OH

[0681] Etapa 1: A uma solução agitada de 3-bromo-7-iodeto-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (3 g, 6,39 mmol) em THF (18,0 mL) adicionou-se aliltributilestanano (2,18 mL, 7,03 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,739 g, 0,639 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura resultante foi aquecida a 95 °C e agitada por 6 h. A reação foi arrefecida por adição de água (200 mL) e extraída por acetato de etila (250 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (5 a 30% de hexano/ (3:1) mistura de acetato de etila:etanol) para proporcionar 7- alil-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina como um óleo. MS: 383/ 385 (M + 1/M + 3).

[0682] Etapa 2: Dentro de um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, 7-alil-3-bromo-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2- amina (1 g, 2,61 mmol) foi dissolvida em DCM (52,2 mL). O frasco foi colocado em um banho de acetona gelada seca e fixado com um ozonizador. O ar foi passado através do ozonizador e borbulhado no frasco. A reação foi monitorada a cada 5 minutos por LCMS, em que o ozonizador foi parado, e a mistura reacional foi borbulhada com ar por 5 minutos antes de coletar a alíquota. Mediante o consumo completo de material de partida e a observação da massa de ozonídeo correspondente, trifenilfosfano (1,369 g, 5,22 mmol) foi adicionado na reação fria e o frasco de reação foi retirado do banho frio e agitado por outros 30 minutos. A reação foi arrefecida com água (10 mL) extraída com DCM (10 mL), e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)acetaldeído que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0683] Etapa 3: A uma solução de agitação de 2-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)acetaldeído (5 g, 13,0 mmol) em THF (130 mL) adicionou-se brometo de vinil-magnésio (20,8 mL, 1M em THF, 20,8 mmol) gota a gota a 0 °C e agitada por 1 h. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado (200 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de hexano/3:1 de mistura de acetato de etila:etanol) para proporcionar 1-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)but-3-en-2-ol. MS: 413/415 (M + 1/M + 3).

[0684] Etapa 4: A solução de 1-(3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)but-3-en-2-ol (1,5 g, 3,63 mmol) em THF anidro (36,3 mL) foi resfriada em um banho de gelo. Então, hidreto de sódio (363 mg, 9,08 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a agitação por 15 minutos, uma solução de 3-bromoprop-1-ina (0,61 mL, 5,44 mmol) em tolueno foi adicionada gota a gota. A mistura resultante de reação foi aquecida à temperatura ambiente lentamente durante a noite. A reação foi arrefecida com a solução de cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 30% de hexano/3:1 de mistura de etilacetato:etanol) para proporcionar 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)-7-(2-(prop-2- in-1-iloxi)but-3-en-1-il)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 451/ 453 (M + 1/M + 3).

[0685] Etapa 5: A uma ampola carregada com octacarbonoíla de dicobalto (80 mg, 0,233 mmol) adicionou-se uma solução de 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)- 7-(2-(prop-2-in-1-iloxi)but-3-en-1-il)quinolin-2-amina (700 mg, 1,55 mmol) em tolueno (15,5 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi, então, aquecida a 100 °C em um aparelho CO Parr sob ~4,82 bar (70 psi) de CO por 20 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico, passada através de uma tampa de Celite, e, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 3-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)- 3a,4-di-hidro-1H-ciclopenta[c]furan-5(3H)-ona bruta, que foi usado como é na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0686] Etapa 6: Uma solução de 3-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-3a,4-di-hidro-1H-ciclopenta[c]furan- 5(3H)-ona (500 mg, 1,04 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (10 mL) foi resfriada a -40 °C em banho de gelo seco/acetonitrila. Adicionou-se heptahidrato de cloreto de cério (III) (389 mg, 1,04 mmol). A mistura foi agitada fria por 20 minutos. Então, adicionou-se tetrahidroborato de sódio (79 mg, 2,09 mmol). A reação foi, então, vigorosamente agitada fria por 40 minutos. A reação foi removida do banho e após alguns minutos foi arrefecida vertendo-se em um funil de separação que contém acetato de etila (100 mL) e 3:2:1 de cloreto de amônio saturado:água:salmoura (70 mL). Após a extração, a camada aquosa foi lavada novamente com acetato de etila (100 mL x 2). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (0 a 50% de hexano/3:1 mistura de acetato de etila:etanol) para proporcionar 3-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)- 3,3a,4,5-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-5-ol. MS: 481/483 (M + 1/ M + 3).

[0687] Etapa 7: A uma solução de 3-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H- ciclopenta[c]furan-5-ol (140 mg, 0,291 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se piridina (0,071 mL, 0,872 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (71,1 mg, 0,582 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (127 mg, 0,582 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em um funil de separação que contém solução de cloreto de amônio saturado e DCM. Após a extração, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-5-10% EtOAc/hexanos) para proporcionar carbonato de 3-((3-bromo-2-((4-metoxibenzil)amino)quinolin-7- il)metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-5-il terc-butila. MS: 581/583 (M + 1/M + 3).

[0688] Etapa 8: A uma ampola carregada com N,N'-((1R,2R)-ciclo-hexano- 1,2-di-il)bis(2-(difenilfosfanoil)benzamida) (3,56 mg, 5,16 µmol), difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio (9,28 mg, 0,017 mmol), 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,28 mg, 0,034 mmol), e Pd2dba3 (1,575 mg, 1,720 µmol) adicionou-se THF anidro (1 mL). Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Então, uma solução de 3-((3-bromo-2-((4-

metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-3,3a,4,5-tetrahidro-1H- ciclopenta[c]furan-5-il terc-butil carbonato (10 mg, 0,017 mmol) em THF anidro (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada sob argônio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em um funil de separação que contém água (10 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL x 2). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-bromo-7-((5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,5,6,6a-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-1- il)metil)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina. MS: 616/618 (M + 1/M + 3).

[0689] Etapa 9: A uma solução de 3-bromo-7-((5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3,5,6,6a-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-1-il)metil)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (160 mg, 0,259 mmol) em THF (2 mL) e Água (1 mL) adicionou-se 4-metilmorfolina 4-óxido (60,8 mg, 0,519 mmol) e uma solução de óxido de ósmio (VIII) (407 µL, 0,052 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida com 40% de solução de bissulfeto de sódio aquoso (3 mL) e agitada por 15 minutos, e, então, extraída com clorofórmio que contém 25% de acetato de isopropila (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 mL) e, então, com salmoura (3 mL), secas com sulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 1-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-3a,4(3H)-diol, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0690] Etapa 10: A uma solução de 1-((3-bromo-2-((4- metoxibenzil)amino)quinolin-7-il)metil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-3a,4(3H)-diol (16 mg, 0,025 mmol) em DCM

(5 mL) adicionou-se ácido 4-metilbenzenossulfônico-mono-hidrato (14,0 mg, 0,074 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (30 µL, 0,244 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em um funil de separação que contém cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e extraída com DCM (10 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3-bromo-7-((4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-5H,8H-furo[3',4':1,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-6- il)metil)-N-(4-metoxibenzil)quinolin-2-amina, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0691] Etapa 11: A uma ampola carregada com 3-bromo-7-((4-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-5H,8H- furo[3',4':1,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (16 mg, 0,023 mmol) adicionou-se amônia (1 mL, 7M em MeOH, 7,00 mmol). A ampola foi vedada, e a reação foi aquecida no micro-ondas por 4 horas a 140 °C. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (10 a 60% de hexano/3:1 de mistura de acetato de etila: etanol). O produto foi adicionalmente purificado por purificação com SFC (MeOH com 0,1% de NH4OH, 35% de modificador em CO2) para proporcionar 7- (((3aS,4R,8aS)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro- 5H,8H-furo[3',4':1,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-bromo-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina. MS: 671/ 673 (M + 1/M +3).

[0692] Etapa 12: A um frasco carregado com 7-(((3aS,4R,8aS)-4-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-5H,8H- furo[3',4':1,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-6-il)metil)-3-bromo-N-(4- metoxibenzil)quinolin-2-amina (2 mg, 2,16 µmol) adicionou-se TFA (121 µL,

1,57 mmol), e a reação foi agitada a 45 °C por 3 h. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) para proporcionar (3aS,4S,5R)-1-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan- 3a,4(3H)-diol como um sólido como um sal de TFA. MS: 511/513 (M + 1/M + 3). 1 H-RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,92 – 4,80 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 10,5, 7,1 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 1H), 1,99 – 1,87 (m, 1H), 1,59 – 1,44 (m, 1H). Exemplos 133 e 134 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol

[0693] (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol Br Br

N O N O H 2N N H 2N N

O N O N N N HO OH HO OH O O F F OH OH F F F F

[0694] Etapa 1: Adicionou-se DMP (61,6 g, 145 mmol) em porções a uma solução de diacetona-D-glicose (25 g, 97 mmol) em DCM (300 mL) a 0 °C. A reação foi, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi, então, resfriada a 0 °C e uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada (100 mL) seguida por uma solução de sulfito de sódio saturada (100 mL). A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, e as camadas foram separadas. As camadas aquosas foram extraídas com DCM (1 x 200 mL), as camadas orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildi- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0695] Etapa 2: Um frasco de 3 gargalos de 500 mL com barra de agitação, sonda de temperatura, funil e septo de gotejamento foi aquecido com uma pistola de calor sob vácuo, o vidro foi resfriado à temperatura ambiente e carregado com (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetildi- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6(3aH)-ona (20 g, 77 mmol) e tolueno (309 mL). A solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de vinilmagnésio (58 mL, 1,6 M, 93 mmol) foi adicionada gota a gota a tal taxa que a temperatura não excedeu 5 °C. Após a adição ser concluída a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (250 mL) e, então, diluída com EtOAc (500 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 250 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6- viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0696] Etapa 3: A solução de (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (18,0 g, 62,8 mmol) em THF (165 mL) foi resfriada a 0 °C e hidreto de sódio (6,28 g, 157 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C e,

então, por 30 minutos à temperatura ambiente. Então, TBAI (2,32 g, 6,28 mmol) foi adicionado seguido por brometo de benzila (14,9 mL, 125 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada a 0 °C e arrefecida com uma solução de cloreto de amônio saturado (200 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0% a 100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol. 1H- RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 – 7,32 (m, 2H), 7,31 – 7,26 (m, 1H), 5,89 (dd, J = 18,0, 11,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

[0697] Etapa 4: A solução de (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol (1000 mg, 2,66 mmol) e piridina (0,645 mL, 7,97 mmol) em DCM (20 mL) foi resfriada a -78 °C e um fluxo de ozônio (ozonizador da Triogen, com uso de ar comprimido) foi passado através da solução por 10 minutos. O vaso foi purgado com ar e aquecido à temperatura ambiente. A reação foi resfriada a -78 ° C e o ozônio foi passado por outros 10-15 minutos. O vaso foi purgado com ar e aquecido a 0 °C. O produto bruto foi diluído com MeOH (20 mL) e boro-hidreto de sódio (502 mg, 13,3 mmol) foi adicionado a 0 °C. A reação foi agitada a essa temperatura por 3 h. A reação foi arrefecida pela adição de solução de NaOH (1 M, 50 mL), agitada por 5 minutos e diluída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 50 mL), seca com sulfato de sódio,

filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il)metanol, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0698] Etapa 5: Ácido sulfúrico (0,348 mL, 5% em v/v de solução aquosa, 6,53 mmol) foi adicionado a uma solução de (3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-5- ((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6viniltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol (6,15 g, 16,3 mmol) em MeCN (30 mL) à temperatura ambiente, e a reação foi agitada por 2 h. A reação foi tornada básica com uma quantidade mínima de hidróxido de sódio e, então, adicionou-se sulfato de magnésio. A pasta foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (R)-1- ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-5-il)etano-1,2-diol que foi usado bruto sem purificação adicional.

[0699] Etapa 6: Uma solução de periodato de sódio (277 mg, 1,30 mmol) em água foi resfriada a 0 °C, então, uma solução de (R)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-6- (benziloxi)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5- il)etano-1,2-diol (315 mg, 0,925 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada por 1 h a 0 °C e, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi resfriada a 0 °C, e adicionou-se etilenoglicol (1 mL, 17,9 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, então, adicionou-se sulfeto de sódio saturado (50 mL), e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 200 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3- d][1,3]dioxol-5-ol que foi usado sem purificação adicional.

[0700] Etapa 7: Adicionou-se terc-butóxido de potássio (183 mg, 1,63 mmol) em porções a uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (611 mg, 1,71 mmol) em THF (4 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, então, a solução foi resfriada a 0 °C, uma solução de (3aR,4aS,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2dimetil- hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-ol (251 mg, 0,814 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por 2 h. A mistura foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (1 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0% a 100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil- 5-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il)metanol. 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 7,31 – 7,27 (m, 1H), 5,94 (ddd, J = 17,2, 10,8, 5,3 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,30 (dt, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,73 – 4,70 (m, 1H), 4,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

[0701] Etapa 8: A uma ampola carregada com 3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)-7-iodoquinolin-2-amina (1,62 g, 3,26 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (75 mg, 0,08 mmol), terc-butóxido de sódio (310 mg, 3,3 mmol) e bis(2-difenilfosfinofenil)éter (88 mg, 0,16 mmol) adicionou-se ((3aR,5R,6R,6aR)-6-(benziloxi)-2,2-dimetil-5- viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-il)metanol (500 mg, 1,63 mmol) em uma solução em THF (8,16 mL). A reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. A reação foi arrefecida com água e, então, extraída com DCM duas vezes. A camada de DCM combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil-

hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinolin-2-amina. MS: 677/679 (M + 1/M + 3).

[0702] Etapa 9: O tricloreto de boro (0,79 mL, 0,79 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinolin-2-amina (107 mg, 0,16 mmol) em DCM (8 mL) a -78 °C. A reação foi agitada por 15 minutos, então, aquecida a 0 °C e agitada por 30 minutos. A reação foi arrefecida pela adição de THF e NaHCO3 aquoso saturado (4:1). Todo o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (MeCN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (3R,3aS,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-2,3,3a(4H)-triol. MS: 397/399 (M + 1/M +3).

[0703] Etapa 10: A uma ampola que contém (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)metil)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-2,3,3a(4H)-triol (20 mg, 0,050 mmol) em acetonitrila anidra (750 µL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonoil)dipiperidina (19 mg, 0,076 mmol) seguido por tri-n-butilfosfina (20 µL, 0,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h. Em uma ampola seca por forno separada que contém 4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (13 mg, 0,10 mmol) dissolvida em DMF seco (250 µL) adicionou-se NaH (4,0 mg, 0,10 mmol). Essa mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e foi, então, adicionada à mistura descrita anteriormente que contém originalmente o triol. A mistura reacional final foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi purificada por Prep-HPLC (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) diretamente para proporcionar dois isômeros: (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol como um sal de TFA. MS: 512/514 (M + 1/M + 3). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 – 4,30 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,99 -3,95 (m, 1H), 3,42 -3,36 (m, 1H), 3,08 - 3,03 (m, 2H), 2,82 (s, 3H) e (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol como um sal de TFA. (MS: 512/514 (M + 1/M + 3). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,32 – 4,25 (m, 1H), 4,23 – 4,20 (m, 1H), 3,99 -3,97 (m, 1H), 3,88 – 3,86 (m, 1H), 3,13 – 3,04 (m, 2H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 135 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol Br NH2

N O H 2N N

O N N HO OH

[0704] Etapa 1: 7-(((3aR,4aR,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinolin-2-amina bruta (1,1 g, 1,6 mmol) foi purificada por cromatografia em coluna de sílica (0 a 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinolin-2-amina como um sólido. MS: 677/679 (M + 1/M + 3). 1 H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 – 7,27 (m, 6H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J =

8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,76 - 4,73 (m, 2H), 4,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 4,19 – 4,11 (m, 2H), 3,93 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,18 -3,11 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

[0705] Etapa 2: O tricloreto de boro (5 mL, 5,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-(((3aR,4aR,5S,7aR,7bR)-7a-(benziloxi)-2,2-dimetil- hexahidrofuro[3',4':4,5]furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil)-3-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinolin-2-amina (690 mg, 1,02 mmol) em DCM (20 mL) a - 78 °C. A reação foi agitada por 15 minutos, então, aquecida a 0 °C e agitada por 30 minutos. A reação foi arrefecida pela adição de THF e NaHCO3 aquoso saturado (8 mL:2 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-2,3,3a(4H)-triol. MS: 397/399 (M + 1/M + 3).

[0706] Etapa 3: A uma ampola que contém (3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-2,3,3a(4H)-triol (20 mg, 0,05 mmol) em acetonitrila seca (750 µL) adicionou-se 1,1'- (azodicarbonoil)dipiperidina (19 mg, 0,076 mmol) seguido por tri-n-butilfosfina (20 µL, 0,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 h. Em uma ampola seca por forno separada que contém 4-cloro-5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (17mg, 0,1 mmol) em acetonitrila seca (250 µL) adicionou-se DBU (15 µL, 0,10 mmol). Essa mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e foi, então, adicionada à mistura descrita acima que contém originalmente o triol. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, então, purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 0,1% de modificador de TFA) diretamente para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan- 3,3a(4H)-diol como um sal de TFA, como um sólido. MS: 546/548 (M + 1/M + 3).

[0707] Etapa 4: Adicionou-se amônia em metanol (2 mL, 7M, 14 mmol) a uma ampola de micro-ondas com (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, sal de TFA (16 mg, 0,029 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 145 °C por 5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa acionada por massa (MeCN/água com 0,1% de modificador de NH4OH) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)- 2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan- 3,3a(4H)-diol como um sólido. MS: 527/529 (M + 1/M + 3). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 4,08 – 3,99 (m, 1H), 3,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,37 – 3,35 (m, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).

[0708] Exemplo 136: O Exemplo 136 na Tabela 25 foi sintetizado de maneira análoga como descrito nas etapas 1-4 do Exemplo 135 substituindo-se 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina com uma nucleobase adequada. Os reagentes substituídos e o material de partida foram comercialmente adquiridos, sintetizados como relatado acima, ou sintetizados através de rotas conhecidas relatadas na literatura. Tabela 25 Ex. Estrutura Nome MS

(2R,3R,3aS,6S,6aR)-6- NH2 ((2-amino-3- Br

N bromoquinolin-7- il)metil)-2-(4-amino- 513/515 136 H 2N N O N N 7H-pirrolo[2,3- (M+1/M+3) O d]pirimidin-7-

HO OH il)tetrahidrofuro[3,4- b]furan-3,3a(4H)-diol Exemplo 137 (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4- amino -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol NH2 HF2C

N H 2N N O N N

HO OH

[0709] Etapa 1: Um tubo vedado foi carregado com (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (200 mg, 0,650 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e hidrato de amônia concentrado (28% em peso, 3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi firmemente vedada e, então, agitada a 90 °C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (30% de MeOH/DCM) para proporcionar (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6- metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um óleo. MS: 289 (M + 1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,04 (br s, 2H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,10 - 5,06 (m, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 2,65 - 2,61 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H).

[0710] Etapa 2: O composto (2R,3R,3aS,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-7-il)-6-metileno-hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol (60 mg, 0,208 mmol) foi coevaporado com THF três vezes (2 mL cada). Então, foi tratado com 9-BBN (2289 µL, 0,5M em THF, 1,15 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada a 50 °C por 1 h. A essa reação adicionou-se, então, uma solução de K3PO4 (220 mg, 1,04 mmol) em água (1 mL) a 0 °C e a agitação continuou à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, a solução de 7- bromo-3-(difluorometil)quinolin-2-amina (56,6 mg, 0,207 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada seguido por PdCl2(dppf) (15,2 mg, 0,021 mmol). A mistura reacional final foi irradiada com radiação de micro-ondas a 70 °C por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (ACN/água com 5 mM de modificador de NH4HCO3). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (ACN/água com 10 mM de modificador de NH4HCO3) para proporcionar (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(difluorometil)quinolin-7- il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol como um sólido. MS: 483 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 - 7,00 (m, 4H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,84 -2,81 (m, 1H), 2,66 - 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 1,97 - 1,93 (m, 1H), 1,71 - 1,68 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 1H). Ensaio de Metilação de Enzima PRMT5-MEP50

[0711] O ensaio bioquímico PRMT5-MEP50 é uma medição direta da atividade de metilação do complexo de enzima em um substrato peptídico pequeno derivado da terminação N de histona H4. O experimento de metilação é realizado com complexo de proteína de PRMT5-MEP50 recombinante. A avaliação de efeito inibitório de moléculas pequenas é medida pela eficácia dos compostos para inibir essa reação (EC50).

[0712] Nesse ensaio, a potência (EC50) de cada composto foi determinada a partir de uma curva de titulação de vinte pontos (1:2 de diluição em série; concentração de composto de topo de 100000 nM) com o uso do seguinte procedimento destacado. A cada poço de uma placa de 384 poços ProxiPlus branca, 100 mL do composto (1% de DMSO em volume de ensaio final de 10 µL) foram dispensados, seguido pela adição de 8 µL de 1x de tampão de ensaio (50 mM de Bicina de pH 8,0, 1 mM de DTT, 0,004% de Tween20, 0,01% de BSA) que contém 1,25 nM de complexo de enzima de PRMT5-MEP50 de Tamanho Completo (FL) (proteínas recombinantes de células Sf21 infectadas com baculovírus: FL-PRMT5; MW = 73837 kDa e FL-MEP50; MW = 38614) e 1 µL de 150 µM de Cloreto de S-(5’-Adenosil)-l-Metionina (SAM). As placas foram vedadas e colocadas em uma câmara umidificada de 37 oC por uma pré- incubação de 60 minutos com composto. Subsequentemente, cada reação foi iniciada pela adição de 1 µL de 1x tampão de ensaio que contém 750 nM de peptídeo de H4R3(Me1) biotinilado. A reação final em cada poço de 10 μl consiste em 1,0 nM PRMT5-MEP50, 75 nM de peptídeo biotinilado e 15 µM de SAM. As reações de metilação prosseguiram por 150 minutos em uma placa vedada a 37 oC. As reações foram imediatamente arrefecidas pela adição de 1 µL de 5% de ácido fórmico. As placas foram, então, congeladas e enviadas para SAMDITM Tech Inc. para determinar a porcentagem de conversão de H4R3(Me1) em H4R3(Me2). As curvas de resposta a dose foram geradas por plotagem de porcentagem de efeito (% de conversão de produto; eixo Y) vs. concentrações de composto de Log10 (eixo X). Os valores de EC50 foram determinados por regressão não linear de acordo com os modelos para curvas de resposta a dose sigmoidais (4 parâmetros) ou bifásicas (7 parâmetros). Ensaio de Engate-Alvo de Célula PRMT5 (TE)

[0713] O ensaio de TE de PRMT5 é um ensaio de biomarcador para identificar compostos que inibem a dimetilação simétrica de arginina (SDMA) de substratos de PRMT5. Os seguintes substratos foram relatados para PRMT5: Histona H2A e H4 R3, Histona H3 R2, Histona H3 R8, proteínas Sm spliceossoma, proteína ribossomal RPS10, p53, FEN1, nucleoplasmina, nucleolina, EGFR e EBNA. O ensaio focará na detecção de proteínas nucleares simetricamente dimetiladas com o uso de alta tecnologia de imageamento de conteúdo. A detecção da expressão de proteínas nucleares simetricamente dimetiladas é realizada através de uma mistura de anticorpos monoclonais de coelho primários para SDMA (CST 13222), que, por sua vez, são reconhecidos por um anticorpo secundário de IgG anticoelho conjugado por corante Alexafluor 488. O Analisador de Célula IN 2200 ou Opera-Phenix mede intensidade de corante fluorescente Alexafluor 488 nuclear que é diretamente relacionado ao nível de expressão de proteínas nucleares simetricamente dimetiladas no nível de célula única. As intensidades de corante AF488 nuclear são comparadas ao valor médio para células tratadas com DMSO (MIN) para relatar a porcentagem de inibição para cada poço tratado com composto.

[0714] Nesse ensaio, a potência celular (EC50) de cada composto foi determinada a partir de uma curva de titulação de dez pontos (1:3 de diluição em série; concentração de composto de topo de 10000 nM) com o uso do seguinte procedimento destacado. Cada poço de uma placa de 384 poços de fundo escuro/claro revestida com colágeno BD falcon foi semeada com 4000 células de MCF-7 em mídia de 30 µL e permitiu-se que fosse fixado por 5 horas. A mídia é Meio Essencial Mínimo de Eagle formulado por ATCC, nº de Catálogo 30-2003. Os seguintes componentes foram adicionados ao meio base: 0,01 mg/mL de insulina de recombinante humano; soro fetal bovino a uma concentração final de 10%. 30 µL adicionais de mídia que contém 2x compostos foram adicionados a cada poço. As células foram tratadas por 3 dias em incubadora de CO2 a 37 °C. No dia 3, as células foram fixadas com Cytofix, permeabilizadas com 0,4% de Triton-X-100/Cytofix, e lavadas com D-PBS sem Ca/Mg. As células foram bloqueadas com reagente de bloqueio de Licor Odessey por 1 hora à temperatura ambiente, seguido por incubação com anticorpo anti-SDMA (1:1000) a 4 °C durante a noite. 1° anticorpo foi removido, seguido por três lavagens com DPBS sem Ca/Mg e 0,05% de Tween20. Hoechst (5 µg/mL), mancha profunda de Cell Mask (1:2000) e IgG anticoelho de cabra conjugado por Alexa488 (2 µg/mL) foi adicionado por 1 hora à temperatura ambiente. Uma etapa de lavagem final (três lavagens) foi realizada antes de vedar a placa para imageamento do Analisador de Célula In 2200 ou Opera- Phenix. As imagens do analisador foram transferidas por upload para Columbus para análise de imagem. Os valores de IC50 foram determinados por ajuste de 4 parâmetros robustos de porcentagem de unidades de fluorescência vs. (Log10) concentrações de composto.

[0715] Os compostos representativos da presente invenção foram testados com o uso do protocolo de ensaio descrito nesse exemplo. Os resultados são fornecidos na Tabela 26 abaixo.

[0716] Tabela 26: Quando apenas um EC50 for mostrado, os dados foram ajustado a um modelo sigmodal de sítio único de 4 parâmetros. Quando dois EC50s são mostrados, os dados são ajustados a um modelo bifásico de 7 parâmetros 3 0,8; 193 20,0 Ensaio de 4 2,4; 288 186,0 Metilação de Ensaio de 5 0,8 19,0 Exemplo Enzima (EC50 ou TE (EC50, nº 6 0,6 1,2 EC50_1, nM; nM) 7 0,7 4,8 EC50_2, nM) 8 0,5 0,5 1 0,5; 56 18,0 9 0,3 1,3 2 0,5 0,7 10 0,5; 22 6,4

11 0,9; 501 131,0 54 0,3 8,1 12 33; 20890 10000,0 55 0,5; 190,5 3,9 13 0,5; 89 14,0 56 0,2 1,2 14 1,3; 182 17,0 57 0,7; 142,9 2,1 15 0,8 0,5 58 0,4 1,0 16 0,4 0,9 59 0,6 4,6 17 0,3 0,9 60 0,4 1,5 18 0,4; 228,5 10,6 61 0,5 3,2 19 0,4 1,1 62 0,5 3,7 20 0,5 18,6 63 0,4 5,6 21 0,8 0,5 64 0,3 16,2 22 1,0 30,0 65 0,2; 199,5 178,6 23 0,4 1,5 66 0,3 0,9 24 0,4 1,3 67 0,8 1,2 25 11,0; 8913,0 258,2 68 0,5 1,1 26 1,1 4,0 69 1,1 103,0 27 0,4 2,8 70 0,4 1,0 28 0,8 13,0 71 1,6 9,0 29 0,3 1,7 72 0,9 1,2 30 0,7 0,8 73 0,4 2,0 31 0,4 0,8 74 0,3 1,0 32 0,4 0,8 75 0,7 5,0 33 0,6 0,4 76 0,9 8,6 34 0,3 0,3 77 2,0; 242,7 185,7 35 0,5 0,8 78 13,3; 1,19 5993,0 36 0,5 1,4 79 2,9 52,5 37 0,3 0,6 80 2,9 97,0 38 0,3 0,6 81 0,7 3,9 39 0,3 0,3 82 0,7; 75,9 87,2 40 0,4 0,7 83 1,2 41,1 41 0,7 2,9 84 0,6 7,5 42 0,3 0,3 85 1,2; 245,5 32,4 43 0,4 1,0 86 0,5; 63,8 37,5 44 0,4 8,8 87 0,5 22,9 45 0,3 1,2 88 0,2 25,3 46 0,5 16,8 89 1,3 4,4 47 0,2 1,4 90 0,9 42,2 48 0,5 1,7 91 0,4 6,3 49 0,5 13,0 92 0,5 9,9 50 0,3 0,7 93 0,5; 109,6 3,5 51 1,2 2,8 94 0,8 5,3 52 0,5 75,5 95 2,8 47,0 53 0,3 4,5 96 0,8 11,1

97 0,4 1,3 118 3,2; 1585,0 103,4 98 3,4; 2570,0 271,7 119 1,0; 116,1 180,0 99 1,7, 1884,0 202,4 120 0,6 2,0 100 0,6; 32,0 7,4 121 0,4 1,0 101 0,3 1,0 122 0,6 2,5 102 0,3 2,0 123 1,0 13,1 103 0,4; 40,7 12,4 124 0,3 2,3 104 3,8 7,0 125 0,8 0,7 105 0,3; 21,9 0,9 126 0,6 2,9 106 0,3 0,5 127 0,7 0,8 107 0,2 0,5 128 0,7 15,5 108 0,2 0,9 129 33,9; 31620,0 10000,0 109 0,7 5,9 130 0,6 134,9 110 0,9 39,6 131 0,6 21,3 111 30,6; 2661,0 2330,0 132 3,9; 3311,0 236,3 112 0,6 4,0 133 0,8 2,7 113 1,1 1,8 134 3,5 35,8 114 1,4 4,4 135 0,4 0,6 115 0,4; 255,1 13,6 136 0,5 0,4 116 2,4; 660,7 53,7 137 0,5 0,8 117 1,0 8,5

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: Z5 Z1 Z2 R3 A4 Z3 R5 R7 N N A1 Z4 X

Y R2 A3 A2 R1 (I) HO OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH ou O; Z1 é CR4 ou N; Z2, Z3, Z4, e Z5 são independentemente selecionados a partir de N ou CR9; A1 é CH ou N; A2 é CR10 ou N A3 é CH ou N; A4 é CR8 ou N; R1, R2 e R7 são: i) R1 é H, CCH, ou C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios; e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F, ou CHF2, e R7 é H, contanto que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H; ou ii) R1 e R7 tomados em conjunto para formar um anel de carbono de cinco membros opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios ou um anel de heterocicloalquila de cinco membros que compreende um átomo O, e R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F; R3 é H, halogênio, NH2, NHCH3, CN, OH, OCH3, C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH, ou C3-5 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH;

R5 é H, NH2 ou NHR6; e R4, quando presente, é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; ou R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3 ou CF2H; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2-ciclopropila; R8, quando presente, é H, halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, C3-5 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, ou arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio; e R10, quando presente, é H, C1-6 alquila, NH2 ou halogênio.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ia: Z1 Z2 R3 A4 Z3 R5 N N A1 Z4 X

Y R7 R2 A3 A2 R1 HO (Ia) OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH ou O; Z1 é CR4 ou N; Z2 é CH ou N; Z3 é CH ou N; Z4 é CH ou N;

A1 é CH ou N; A2 é CH, N, CNH2 ou CCH3; A3 é CH ou N; A4 é CR8 ou N; R1, R2 e R7 são: i) H, CCH ou C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios; e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F ou CHF2, e R7 é H, contanto que R1 e R2 não possam ser simultaneamente H; ou ii) R1 e R7 tomados em conjunto para formar um anel de cinco membros e R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F; R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2; R4, quando presente, é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; e R5 é H, NH2 ou NHR6; ou R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3 ou CF2H; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2-ciclopropila; e R8, quando presente, é H, C1-4 alquila, ou halogênio.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib:

R4 R8 Z5 Z2 R3 Z3 R5 N R2 N N Z4 X

Y N A2

W (Ib)

HO OH , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH ou O; W é CR11R11 ou O; Z2, Z3, Z4, e Z5 são independentemente selecionados a partir de N ou CR9; A2 é CR10 ou N; R2 é H, OH, CH3, CHF2 ou F; R3 é H, halogênio, OH, NH2, NHCH3, CN, OCH3, C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH, ou C3-5 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios ou OH; R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; R5 é H, NH2 ou NHR6; R8 é H, halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, C3-5 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, ou arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio; R10, quando presente, é H, C1-6 alquila, NH2 ou halogênio; e cada R11, quando presente, é independentemente selecionado a partir de H ou halogênio.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H, F, Cl, Br, CF3, CHF2 ou CH3.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que cada R9, quando presente, é independentemente selecionado a partir de F, Cl ou H.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que A2 é N, CH, CNH2, CF, CCl ou C(CH3).

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é NH2, Cl, OCH3, CH2OH, CHF2, C(CH3)2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, NHCH3 ou CH3.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que R8 é H, CH3, CH2CH3, ciclopropila, CHF2 ou F.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2, NHCH2CF3 ou NCH2-ciclopropila.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizado pelo fato de que W é O, CHF, CF2 ou CH2.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ic: R4 R8 R3 R5 N R2 N N

Y X

N

W

HO OH Ic ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que X é CH2 ou O; Y é CH2, NH ou O; W é CH2 ou O; R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F ou CHF2; R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2, CH2OH, C(CH3)2OH CH2CH3 ou CH(CH3)2; R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; R5 é H, NH2 ou NHR6; ou R4 e R5 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais esses são fixados, se juntam para formar uma heterocicloalquila de 5 membros que compreende um átomo de N, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CH3, CF3 ou CF2H; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH2-ciclopropila; e R8 é H, C1-4 alquila, ou halogênio.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3, Cl, OCH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila ou NH2.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 é H, Cl, F, CH3, CHF2, CF3 ou Br.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2, NHCH2CF3 ou NHCH2-ciclopropila.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que R8 é H.

17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Id: R4 R8 R3 R5

N N N

Y X R2

N R1

HO OH Id X é CH2 ou O; Y é CH2, NH ou O; R1 é H, CCH, ou C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 2 halogênios, e R2 é H, halogênio, OH, CH3, NH2, NHCH3, CH2OH, CH2F, ou CHF2, em que R1 e R2 não podem ser simultaneamente H; R3 é H, halogênio, CH3, C2H5, ciclopropila, NH2, NHCH3, CN, CF3, OH, OCH3 ou CHF2; R4 é H, halogênio, CH3, CHF2 ou CF3; R5 é H, NH2 ou NHR6; R6, quando presente, é CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CHF2, CH2CF3, ou CH2-ciclopropila; e R8 é H, C1-4 alquila, ou halogênio.

18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 é H, CH3 ou CCH.

19. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou CH3.

20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3, Cl, OCH3 ou NH2.

21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou Br.

22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que R5 é NH2.

23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que R8 é H.

24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: (1R,2S,3R,5R)-5- (((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1- metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-etiniltetrahidrofuran- 3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dimetiltetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2- {[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]metil}-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- metiltetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metiltetrahidrofuran- 3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3S,5R)-3-[2-(2-amino-3-bromo-7-quinolinil)etil]-5-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-1,2-ciclopentanodiol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4- ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4R,6aR)-4-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexa hidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3,8- difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino- 3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino- 3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-(difluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3,5-difluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((6- amino-7-fluoro-1,5-naftiridin-3-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino- 3,6-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((7-amino- 6-cloro-1,8-naftiridin-2-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino- 3,5-difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino- 3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-((2-amino-3-cloroquinolin-7- il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-((2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-

cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-amino-3,5- difluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-[(2-amino-3-cloro-5- fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-2-(4-amino-2-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)metil)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil]-2-[4-amino-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, dicloridrato de (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-

2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-[(2-amino-3-cloroquinolin-7- il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- amino-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7- il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2- amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-(4-amino-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4- amino-5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-[(2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-[4-amino-5-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-(4- amino-5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-fluoroquinolin- 7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5,5-difluoro-hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-6-[(2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil]-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-fluoro- hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,5S,6S,6aR)-2-(4-amino- 5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-[(2-amino-3 fluoroquinolin-7- il)metil]-5-fluoro-hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)quinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2 ((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4- amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-

ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino-2-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino- 2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-

fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-cloroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2-(4-amino- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7- il)oxi)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2- amino-3-(trifluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-[4-(hidroximetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-[(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi]-2-[4-(2- hidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)-2-(4-(difluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)-2-(2,4-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)metil)-2-(2,4-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)-2-(4-amino-5-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)metil)-2-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)metil)-2-(5-fluoro-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin- 7-il)oxi)-2-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-

7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-ciclopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-(trifluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)oxi)-2-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(2,4-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(2,4-dimetil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-(metilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-(metilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-(metilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(5-fluoro-4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)-4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-2-((quinolin-7- iloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3R,5R)-3-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metilciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-(4- amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3- metilciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)- 5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(fluorometil)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-2- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6-((2-aminoquinolin-7- il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2- aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-1-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3-metilquinolin-7- il)oxi)metil)-1-metil-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2- diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a- diol, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-3-metil-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)etil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-(((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5- dimetilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-cloroquinolin-7- il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-aminoquinolin-7-il)oxi)- 2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan- 3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2- amino-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-

(difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1S,2R,3R,5R)-3-(2-(2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3- metilciclopentano-1,2-diol, (1R,2S,3R,5S)-5-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7- il)etil)-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1,5-dimetilciclopentano-1,2- diol, (1R,2S,3S,4R)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopentano-1,2,3-triol, (1S,2R,3aR,4S,6aR)- 4-((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidropentaleno-1,6a(1H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)amino)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6a-metil- hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- fluoroquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- metilquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (1S,2R,3S,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]quinolin-7-il)etil)-3- metilciclopentano-1,2-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)metil)-2-(2-amino-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro-3aH- ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- (difluorometil)quinolin-7-il)oxi)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-

3-bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)oxi)-2-(2-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino- 3-cloroquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)hexahidro- 3aH-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol, (3aS,4S,5R)-1-((2-amino-3-bromoquinolin-7- il)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidro-1H- ciclopenta[c]furan-3a,4(3H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6R,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino-3- bromoquinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofuro[3,4-b]furan-3,3a(4H)-diol, ou (2R,3R,3aS,6S,6aR)-6-((2-amino- 3-(difluorometil)quinolin-7-il)metil)-2-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-3,3a-diol.

25. Composição para tratar câncer, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um carreador farmacêutico.

26. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.

27. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.