CN103961333B

CN103961333B - 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN103961333B
Application number: CN201410196356.7A
Authority: CN
Inventors: 彭俊清; 黄丹; 曹宇; 余慧; 汪月明; 陈浩
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-07
Filing date: 2014-05-07
Publication date: 2020-02-21
Anticipated expiration: 2034-05-07
Also published as: CN103961333A

Abstract

本发明提供了一种甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法，将甲磺酸帕罗西汀与辅料混合后，湿法造粒灌装胶囊。根据本发明制备的甲磺酸帕罗西汀胶囊质量稳定可控，工艺简单。

Description

甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法。

背景技术

美国食品药品监督管理局(FDA)在2013年6月28日批准帕罗西汀(商品名Brisdelle)用于治疗中重度潮热，该药通用名为甲磺酸帕罗西汀胶囊，英文名为BRISDELLE(Paroxetine)Capsule，是首个治疗更年期潮热的非激素类药物。

甲磺酸帕罗西汀结构式如下：

分子式：C₁₉H₂₀FNO₃·CH₃SO₃H

分子量：425.5

根据上市产品说明书，其采用铝塑包装，储存条件为20-25℃干燥避光保存。对市售产品进行加速试验考察，发现样品会存在变色问题，加速6月后，总杂质会由0.11％上升到0.34％。

较差的稳定性及严格的储存条件会使产品的储存和运输成本提高，并增大了异常产品被患者购买和服用的风险。因此有必要提供一种新的，更加稳定的甲磺酸帕罗西汀胶囊。

发明内容

本发明提供了一种规格为7.5mg(按照帕罗西汀计)甲磺酸帕罗西汀胶囊，仅由甲磺酸帕罗西汀，二水磷酸氢钙，润滑剂组成；本发明还提供所述甲磺酸帕罗西汀胶囊的制备方法，采用药物制剂领域常用的湿法造粒工艺进行甲磺酸帕罗西汀胶囊的生产，具体的：a)将甲磺酸帕罗西汀与二水磷酸氢钙混合；b)采用纯化水进行湿法造粒，并干燥，干颗粒水分小于4.0％；c)将步骤“b”的颗粒物与润滑剂，并可选择性的加入二水磷酸氢钙进行混合，并灌装成胶囊。

根据本发明制备的甲磺酸帕罗西汀胶囊质量稳定性优于市售产品。

本发明使用的甲磺酸帕罗西汀的晶型是同于CN1127502C中描述的晶型。其XRD特征峰为：8.3，10.5，15.6，16.3，17.7，18.2，19.8，20.4，21.5，22.0，22.4，23.8，24.4，25.0，25.3，25.8，26.6，30.0，30.2，31.6±0.2°θ。

本发明使用的甲磺酸帕罗西汀的颗粒度D(0.9)≤150μm。其是采用激光颗粒度仪Malvern Mastersizer2000进行测定，表示体积累积百分率达到90％所对应的颗粒直径。

根据本发明，步骤“a”的二水磷酸氢钙与甲磺酸帕罗西汀的重量介于10∶1～30∶1之间，优选为15∶1～25∶1

发明人发现湿法造粒部分的二水磷酸氢钙与甲磺酸帕罗西汀的重量比例与产品稳定性有关，当比例较低时，产品稳定性不好，而当二水磷酸氢钙与甲磺酸帕罗西汀的重量比大于10∶1时，产品稳定性良好。而且造粒溶液为水时的产品稳定性大大优于造粒溶液为添加羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚维酮等高分子粘合剂的溶液制备的样品。这可能是因为药物易溶于水，在湿法造粒过程中，药物会溶解在溶液中，并分散在二水磷酸氢钙表面，干燥后，药物就嵌入二水磷酸氢钙表面的空隙中，而使用有粘度的溶液造粒时，药物分散和嵌入效果变差。二水磷酸氢钙相对药物的比例也会影响药物分散和嵌入的效果。试验证明，这种药物的分散和嵌入在辅料中的程度会直接影响产品的杂质稳定性。二水磷酸氢钙的比例较大时，内容物会较多，因此会增加胶囊体积，不利于病人吞服，因此二水磷酸氢钙∶甲磺酸帕罗西汀重量比为10～30比较适合，优选的范围为15～25。

工艺的选择也会对产品的稳定性有一定影响，发明人采用相同的处方，湿法造粒工艺的稳定性明显优于直混工艺或干法工艺。这与一般的制剂规律是不同的。其原因可能是湿法造粒工艺有利于药物分散和嵌入二水磷酸氢钙表面的空隙中，而增加了药物的稳定性。

另外崩解剂对于片剂生产工艺来说，往往是必须的，而对于胶囊剂而言，却不是必须的，发明人发现，崩解剂的加入会使稳定性变差，这是因为崩解剂吸水性较强，崩解剂的加入会使药物周围水分增加，影响药物的稳定性。

甲磺酸帕罗西汀胶囊的干燥工艺中，水分控制在4.0％以下，该水分是利用红外水分测定仪测定的，背景温度设定在105℃。

润滑剂可选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，微粉硅胶等，润滑剂的比例为0.5-3％，优选为1-2％。

二水磷酸氢钙还可以部分外加，发明人发现，当选择微晶纤维素，乳糖等固体制剂常用的填充剂时，产品的稳定性会有所下降，特别是选择乳糖为填充剂，杂质更会显著上升。因此本发明只采用二水磷酸氢钙为填充剂。

采用中国药典收载的转篮法对本发明的溶出进行测定，转速为75rpm，介质体积为1000ml，介质为pH1.0的盐酸溶液，本产品15分钟，溶出大于85％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。

对比实施例1～4

工艺：

对比实施例1～3工艺如下：

1、将药物与除硬脂酸镁镁外的辅料混合；

2、将步骤1的混粉加入硬脂酸镁后继续混合；

3、将步骤2的混粉直接灌装胶囊。

对比实施例4工艺如下：

1、将药物与二水磷酸氢钙，一半的硬脂酸镁混合；

2、将混合物进行滚压，过筛；

3、将步骤2的过筛物加入硬脂酸镁后继续混合；

4、将步骤3的颗粒直接灌装胶囊。

对比实施例5～7

工艺：

1、将羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚维酮，分别溶于水，搅拌，制成造粒溶液；

2、甲磺酸帕罗西汀、二水磷酸氢钙混合；

3、将步骤1的造粒溶液加入步骤2的混粉中进行造粒后烘干至颗粒水分<4.0％；

4、将步骤3的颗粒加入羧甲基淀粉钠和硬质酸镁，混合后再灌装胶囊。

对比实施例8～10

工艺：

1、将甲磺酸帕罗西汀和二水磷酸氢钙混合；

2、步骤1的混粉中加入纯化水进行造粒，并烘干，颗粒水分<4.0％；

3、将步骤2的混颗粒加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后再灌装胶囊。

实施例1～5

工艺：

1、将甲磺酸帕罗西汀和二水磷酸氢钙混合；

2、步骤1的混粉中加入纯化水进行造粒，并烘干，颗粒水分<4.0％，

3、步骤2的混颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠混合后再灌装胶囊。

将对比实施例1～10，实施例1～5制备的胶囊分别采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/铝箔的包装形式进行包装，并将市场采购的原研胶囊(商品名为：BRISDELLE)，放入加速试验箱(温度：40℃，相对湿度75％)中进行考察，检测有关物质。

对比加速数据，可以看到采用本发明制备的胶囊，其稳定性优于市售的原研胶囊，说明本发明相对现有技术而言，更能抑制杂质的上升，能更好的保证产品的稳定性。

Claims

1.一种甲磺酸帕罗西汀胶囊，其胶囊内容物仅由甲磺酸帕罗西汀，二水磷酸氢钙，润滑剂组成；并通过如下步骤制备：

a.将甲磺酸帕罗西汀和二水磷酸氢钙进行直接混合；所述二水磷酸氢钙与甲磺酸帕罗西汀的重量比为10:1～30:1；

b.在步骤a的混合物中加入纯化水造粒，并干燥得到颗粒，颗粒干燥失重小于等于4.0％；

c.将步骤b的颗粒与润滑剂，并可选择性的加入二水磷酸氢钙进行混合，并灌装成胶囊。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸帕罗西汀胶囊，其特征在于步骤“a”中，二水磷酸氢钙与甲磺酸帕罗西汀重量比为15:1～25:1。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸帕罗西汀胶囊，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，微粉硅胶中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的甲磺酸帕罗西汀胶囊，其特征在于润滑剂占整个胶囊内容物重量的比例为0.5-3.0％。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸帕罗西汀胶囊，含甲磺酸帕罗西汀的剂量按帕罗西汀计为7.5mg。