CN112724140A - 一种利格列汀新的制备工艺 - Google Patents
一种利格列汀新的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112724140A CN112724140A CN202011522272.XA CN202011522272A CN112724140A CN 112724140 A CN112724140 A CN 112724140A CN 202011522272 A CN202011522272 A CN 202011522272A CN 112724140 A CN112724140 A CN 112724140A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- linagliptin
- bromo
- methyl
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- QTEQVEJOXGBDGI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 QTEQVEJOXGBDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 4
- WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(3r)-piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2-butyne-1-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000486679 Antitype Species 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- PQEIZFATTRGTNW-HXUWFJFHSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-2,6-dioxopurin-8-yl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 PQEIZFATTRGTNW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RCZJXCXNYGHNSR-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CN3C(=O)N(C)C=4N=C(Br)N(C=4C3=O)CC#CC)=NC(C)=C21 RCZJXCXNYGHNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种利格列汀新的制备工艺。以8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂、碱性条件下与1‑溴‑2‑丁炔(SM2)反应得到中间体I，继而在此溶剂体系下与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑(SM3)反应得到中间体II，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。本发明采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病药物利格列汀新的制备工艺。
背景技术
利格列汀作为一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。
利格列汀片剂是由勃林格殷格翰-礼来研发制造，商品名
规格5mg/片，用于治疗2型糖尿病，于2011年首次上市。
本品于2011年5月获FDA批准美国上市，2011年6月，在欧洲获EMP批准上市。另外，2010年10月，EMA批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀片获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。
利格列汀的英文名称：Linagliptin
中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(I)
英文化学名称：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione(I)
CAS号：668270-12-0
结构式：
本品合成容易路线报道较多，通常是基于药物合成的一般理念，即非“一锅烩”法：分离各中间体，纯化后投下一步，以充分保证杂质可以得到有效去除，成品的质量可以得到有效控制。但随着今年来，我国化工品安全环保要求的日益提高，企业不得不考虑考虑，生产工艺应尽可能的减少三废的排放，寻求绿色合成工艺的开发；同时，基于当前药品集中采购的现状，倒逼原料药产业升级，合规性的原料药生产导致了原料药在制剂成本中的占比越来越高。因此，研发机构对于药物合成工艺对开发过程中，对于成本的研究已经迫在眉睫。
原料药的合成研究当中，其成本目前主要集中由以下几部分组成：
1)起始物料，溶试剂成本；2)设备、安全、环保的成本；3)三废处理成本；4)人工成本。
综合分析下来，2～4是成本的重点，其关键之一在于三废的问题：三废的产生，直接导致了三废的处理成本、安全环保的成本以及人工的成本。从该思路出发，利格列汀的合成工艺待绿色合成工艺的寻找和开发。从当前技术手段来讲，绿色合成工艺的实现主要有以下几种方式：
①合并研究，“一锅烩”法革除中间体分离纯化所产生的三废：本品中间体及成品从已有报道来看，基本各步都是使用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，而溶剂，作为药物合成中常用的溶剂，剂型较大，通常都是加入10倍及以上的水对体系进行稀释后处理，如遇产生大量盐的反应，加水量需进一步加大。利格列汀传统合成方法，反应过程中，需要加入碳酸钾等作为缚酸剂，酸碱中和产生了大量的盐，废水缺陷明显；
②微通道反应：近年来新兴的合成方法中，微通道反应经过了大量宣传和报道，在国内仍处于初步阶段，尚不成熟，存在较多的需要改进的地方，处于试验阶段，国内应用微通道反应进行生产的品种仍然较少，且成本非常高，与当前集中采购的需求不匹配；
③微生物发酵法或酶法：该法属于传统的绿色合成工艺的方法，且国内外对于该法合成利格列汀的报道十分罕见，归根结底在于，合适的催化酶很难找到，一般需要较长周期的筛选(含酶寻找、设计、合成的时间)；
目前相关文献报道中，未见关于利格列汀三步反应“一锅烩”制备方法的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种利格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。
上述利格列汀新的制备工艺是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔(SM2)反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑(SM3)反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(中间体II)，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。
合成路线如下：
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：反应中所使用的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：SM1：SM2：三乙胺或DIPEA：SM3：SM4各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.2-1.4：1.0-1.2：1.0-1.1，优选1：1.05：1.3：1.05：1.05。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：上酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
上述利格列汀新的制备工艺，其特征在于：第一步室温反应，第二步和第三步都为常规加热反应，而第二步不用降至室温，在相同加热温度状态下直接进行第三步反应，降低了能源消耗及三废处理。
上述利格列汀新的制备工艺，以8-溴-3-甲基黄嘌呤为起始原料合成利格列汀的具体反应步骤如下：
(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔的反应方程式为：
反应瓶中加入各原料与溶剂，室温搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体I。
(2)中间体I与2-氯甲基-4-甲基喹唑的反应方程式为：
上述反应瓶中加入SM3，在60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体II。
(3)中间体II与(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐的反应方程式为：
上述反应结束，直接加入SM4，在与第二步相同温度60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到利格列汀。
(4)三氟乙酸解离保护基团的反应方程式为：
具体实施方式
根据本发明实施例，提供了一种利格列汀新的制备工艺。
实施例1
步骤一：制备8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮
向反应瓶中加入100g 8-溴-3-甲基黄嘌呤，57g 1-溴-2-丁炔(1.05当量)，900mlDMF，68.5g DIPEA(1.3当量)。室温搅拌，TLC检测，18小时反应完全，得到类白色固体。
步骤二：制备8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
向上述第一步反应瓶中加入82.5g 2-氯甲基-4-甲基喹唑(1.05当量)，在60～70℃搅拌，TLC检测，13小时反应完全，直接用于下一步反应。
步骤三：制备Boc-利格列汀
在上一步反应结束，直接加入85g(1.05当量)(R)-3-Boc-氨基哌啶二盐酸盐，60～70℃搅拌反应，TLC检测反应结束，减压整除溶剂。
步骤四：制备利格列汀
将上述Boc-利格列汀加入400ml三氟乙酸，在30～40℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，将反应液的溶剂蒸干。加入300ml水，300ml乙酸乙酯，滴加2mol/L盐酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸乙酯，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀153.5g。三步反应总收率79.6％，HPLC纯度99.96％。
实施例2
与实施例1不同：催化剂三乙胺为49.6g(1.2当量)，四步反应总收率76.7％，HPLC纯度99.73％。
实施例3
与实施例1不同：DIPEA用量为73.9g(1.4当量)，四步反应总收率78.3％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
与实施例1不同：三乙胺用量53.7g(1.3当量)，四步反应总收率77.6％，HPLC纯度99.81％。
实施例5
与实施例1不同：SM3用量53.7g(1.1当量)，四步反应总收率77.6％，HPLC纯度99.68％。
实施例6
与实施例1不同：SM4用量53.7g(1.1当量)，四步反应总收率78.9％，HPLC纯度99.817％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (6)
1.本发明提供一种利格列汀新的制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保。
2.根据权利要求1所述一种利格列汀新的制备工艺，其特征在于：是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔(SM2)反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑(SM3)反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(中间体II)，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。
3.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。
5.根据权利要求1所述，其特征在于：SM1：SM2：三乙胺或DIPEA：SM3：SM4各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.2-1.4：1.0-1.2：1.0-1.1，优选1：1.05：1.3：1.05：1.05。
6.根据权利要求1所述，其特征在于：酸解离保护基团所使用的酸为三氟乙酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011522272.XA CN112724140A (zh) | 2020-12-22 | 2020-12-22 | 一种利格列汀新的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011522272.XA CN112724140A (zh) | 2020-12-22 | 2020-12-22 | 一种利格列汀新的制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112724140A true CN112724140A (zh) | 2021-04-30 |
Family
ID=75604490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011522272.XA Pending CN112724140A (zh) | 2020-12-22 | 2020-12-22 | 一种利格列汀新的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112724140A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319483A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-09-25 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种利拉列汀重要中间体的制备方法 |
| US20140357863A1 (en) * | 2011-12-28 | 2014-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of pure linagliptin |
| CN104496989A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-08 | 寿光富康制药有限公司 | 一种利格列汀工业化制备工艺 |
| CN104844602A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-08-19 | 威海凯美克医药技术开发有限公司 | 一种利格列汀的制备方法 |
| CN105541844A (zh) * | 2016-02-23 | 2016-05-04 | 中节能万润股份有限公司 | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 |
| CN105622609A (zh) * | 2016-03-10 | 2016-06-01 | 上海万代制药有限公司 | 一种利格列汀的制备方法 |
| CN105936634A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-09-14 | 赤峰赛林泰药业有限公司 | 一种利格列汀的合成方法 |
-
2020
- 2020-12-22 CN CN202011522272.XA patent/CN112724140A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140357863A1 (en) * | 2011-12-28 | 2014-12-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of pure linagliptin |
| CN103319483A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-09-25 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种利拉列汀重要中间体的制备方法 |
| CN104496989A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-08 | 寿光富康制药有限公司 | 一种利格列汀工业化制备工艺 |
| CN104844602A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-08-19 | 威海凯美克医药技术开发有限公司 | 一种利格列汀的制备方法 |
| CN105541844A (zh) * | 2016-02-23 | 2016-05-04 | 中节能万润股份有限公司 | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 |
| CN105622609A (zh) * | 2016-03-10 | 2016-06-01 | 上海万代制药有限公司 | 一种利格列汀的制备方法 |
| CN105936634A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-09-14 | 赤峰赛林泰药业有限公司 | 一种利格列汀的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114437044A (zh) | 一种奈玛特韦的制备方法 | |
| CN106222230A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 | |
| CN113636973A (zh) | 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法 | |
| CN109651397A (zh) | 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法 | |
| CN105440034A (zh) | 一种利格列汀及其中间体的制备方法 | |
| CN112209929A (zh) | 一种利格列汀的新制备工艺 | |
| CN103539832B (zh) | 一种硼替佐米工艺的改进方法 | |
| CN103788010B (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
| CN112724140A (zh) | 一种利格列汀新的制备工艺 | |
| CN112694465A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺 | |
| CN113620868A (zh) | 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 | |
| CN102464661A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN104151291A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀多晶型晶体的制备方法 | |
| CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
| CN112898267A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法 | |
| CN112759576A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀新的制备工艺 | |
| CN107674079B (zh) | 一种伊布替尼的合成方法 | |
| CN112480075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的精制方法 | |
| CN108129525B (zh) | 一种依托泊苷中间体的制备方法 | |
| CN111454266A (zh) | 利格列汀杂质制备方法 | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| CN109705121B (zh) | 一种利格列汀中间体的制备方法 | |
| Muth et al. | Intramolecular trapping of hydroxylamines from the catalytic hydrogenation of 2-nitrobiphenyls | |
| CN115232134B (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
| CN109912486B (zh) | 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210430 |