CN111454266A - 利格列汀杂质制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体公开了利格列汀杂质制备方法，包括一种利格列汀杂质化合物A的制备方法和一种利格列汀杂质化合物B的制备方法；一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅰ和碱在溶剂中高温搅拌反应，反应液过滤，滤液浓缩，经过硅胶过柱分离得到化合物A；一种利格列汀杂质化合物B的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅰ和甲醛在酸性水溶液中反应，反应液经过中和、萃取、浓缩、硅胶过柱分离得到化合物B，本发明的有益效果是，为利格列汀原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，进一步提高了利格列汀的生产和用药安全，适于我们生活的需要，满足了市场需求，提高了药物的活性，降低了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及利格列汀杂质制备方法。
背景技术
利格列汀属于DPP-4抑制剂，2011年5月获美国食品及药物管理局(FDA)核准，在配合饮食及运动下，能够用于治疗成年人二型糖尿病。利格列汀是目前唯一一种非主经肾脏排出体外的DPP-4抑制剂口服抗糖尿病药。药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
经过研究发现，杂质8-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-(丁-1,2-二烯-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(以下简称化合物A)化学结构如式III所示：
其为利格列汀在碱性条件下降解生成，生成机制为炔键活化了相邻亚甲基碳上的氢，碱性条件下炔键的α位失去质子，然后发生电子的转移，再质子化得到累积二烯产物，即生成化合物A，其机理如式Ⅳ所示：
化合物A为利格列汀原研文献中提到的杂质，但是，目前没有利格列汀原料药及制剂中该杂质合成方法的研究，缺少为利格列汀的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
杂质8-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-(丁-2-炔-1-基)-1-((4-(2-(((R)-1-(7-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)哌啶-3-基)氨基)乙基)喹唑啉-2-基)甲基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(以下简称化合物B)化学机构如式Ⅴ所示：
其为利格列汀在酸性条件下与甲醛发生Mannich反应形成，目前没有利格列汀原料药及制剂中该杂质合成方法的研究，缺少为利格列汀的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
本发明的目的是解决目前现有技术中并没有对化合物A、化合物B的制备方法以及研究的问题，因此提供两种利格列汀杂质制备方法，从而进一步排出利格列汀中的杂质，提高药物的纯度，保证药物的有效性及安全性。
实现上述目的本发明的技术方案为，一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将化合物Ⅰ与碱放置在溶剂中进行高温搅拌反应；
第二步：将第一步得到的反应液进行过滤；
第三步：将第二步过滤后的滤液进行浓缩；
第四步：浓缩后通过硅胶过柱分离得到目标产物化合物A。
对方案的进一步阐述，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠中的任一种，优选氢氧化钠。
对方案的进一步阐述，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氧六环中的一种或多种，优选二氧六环。
对方案的进一步阐述，所述化合物Ⅰ与碱的摩尔比为1:1.1-1:3。对
方案的进一步阐述，所述化合物Ⅰ与所述溶剂的体积比为1:40-1:50，优选1：45。
对方案的进一步阐述，其反应温度为60-90℃，优选为80-90℃，其反应时间为10小时以上，优选为14小时。
对方案的进一步阐述，所述硅胶过柱分离所用洗脱剂为二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，并且二氯甲烷、甲醇、氨水的体积比为80:1:0.1。
一种利格列汀杂质化合物B的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将化合物Ⅰ与甲醛放置于酸性水溶液中进行反应；
第二步：将第一步得到的反应液进行中和；
第三步：中和过后对其进行萃取；
第四步：萃取后对其进行浓缩；
第五步：最后进行硅胶过柱分离从而得到目标产物化合物B。
对方案的进一步阐述，所述酸性水溶液为盐酸、磷酸、硫酸水溶液中的一种或多种，优选为盐酸；所述酸性水溶液的pH在1-3之间，优选为pH＝1，对应盐酸浓度为0.1mol/L。
对方案的进一步阐述，每1克化合物Ⅰ所使用的的酸性水溶液为50mL。
对方案的进一步阐述，所述化合物Ⅰ与甲醛的摩尔比为1:2。
对方案的进一步阐述，所述硅胶过柱分离所用洗脱剂为二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，并且二氯甲烷、甲醇、氨水的体积比为(50-80):1:0.1。
对方案的进一步阐述，反应温度为20-25℃，其反应时间为20小时。
其有益效果在于，本方案对两种利格列汀杂质化合物A和化合物B的制备方法分别进行了展开，为利格列汀原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，进一步提高了利格列汀的生产和用药安全，适于我们生活的需要，满足了市场需求，提高了药物的活性，降低了毒副作用。
附图说明
图1是本发明中化合物A的核磁解析图，
图2是本发明中化合物的质谱图，
图3是本发明中化合物B的核磁解析图，
图4是本发明中化合物B的质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，下列实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本发明请求保护的范围内。
实施例1
化合物A的合成：向1L反应瓶中投入化合物Ⅰ20.0g、氢氧化钠5.08g、二氧六环900ml，升温，在内温80-90℃下搅拌反应14小时，停止加热，趁热将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到含有化合物A的残余物，将残余物硅胶过柱分离，洗脱剂采用二氯甲烷：甲醇：氨水的混合液且其体积比为80:1:0.1，最后，重复硅胶过柱分离2-3次得到纯度较高的化合物A405mg；其中，HPLC为91.84％；MS[M+1]为473.2。
实施例2
化合物B的合成：向1000mL反应瓶中加入10g化合物Ⅰ,500mL且浓度为0.1mol/L的盐酸水溶液，3.2mL的40％甲醛溶液，然后封口，在20-25℃保温搅拌20小时，然后中和，向反应液中加入NaOH水溶液调pH＝9-10，接着用100mL的二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后将残余物通过硅胶过柱分离，流动相先用体积比为80:1:0.1的二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，再用体积比为50:1:0.1的二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，最后即可得到目标化合物B白色固体630mg；其中，HPLC为89.77％；MS[M+1]为957.7。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将化合物Ⅰ与碱放置在溶剂中进行高温搅拌反应；第
二步：将第一步得到的反应液进行过滤；
第三步：将第二步过滤后的滤液进行浓缩；
第四步：浓缩后通过硅胶过柱分离得到目标产物化合物A。
2.根据权利要求1所述的一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2任一项所述的一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与碱的摩尔比为1:1.1-1:3。
5.根据权利要求1或3所述的一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与所述溶剂的体积比为1:40-1:50。
6.一种利格列汀杂质化合物B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将化合物Ⅰ与甲醛放置于酸性水溶液中进行反应；
第二步：将第一步得到的反应液进行中和；
第三步：中和过后对其进行萃取；
第四步：萃取后对其进行浓缩；
第五步：最后进行硅胶过柱分离从而得到目标产物化合物B。
7.根据权利要求6所述的一种利格列汀杂质化合物B的制备方法，其特征在于，所述酸性水溶液为盐酸、磷酸、硫酸水溶液中的一种或多种；所述酸性水溶液的pH在1-3之间。
8.根据权利要求6或7所述的一种利格列汀杂质化合物B，其特征在于，每1克化合物Ⅰ所使用的的酸性水溶液为50mL。
9.根据权利要求6所述的一种利格列汀杂质化合物B，其特征在于，所述化合物Ⅰ与甲醛的摩尔比为1:2。
10.根据权利要求6所述的一种利格列汀杂质化合物B，其特征在于，所述硅胶过柱分离所用洗脱剂为二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，并且二氯甲烷、甲醇、氨水的体积比为(50-80):1:0.1。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004280A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-22 | 佛山科学技术学院 | 一种利格列汀杂质的制备方法及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109761983A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-05-17 | 深圳市第二人民医院 | 一种利格列汀的制备方法 |
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2020
- 2020-04-10 CN CN202010278237.1A patent/CN111454266A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| CN109761983A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-05-17 | 深圳市第二人民医院 | 一种利格列汀的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHASHIKANT PHADTARE 等: "Nucleic Acid Derived Allenols : Unusual Analogues of Nucleosides with Antiretroviral Activity", 《J. AM.CHEM.SOC.》 * |
| STEVEN D. PHILLIPS 等: "Quino[1,2-c]quinazolines. I. Synthesis of quino[1,2-c]quinazolinium derivatives and the related indazolo[2,3-a]quinoline derivatives as analogs of the antitumor benzo[c]phenanthridine alkaloids", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004280A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-22 | 佛山科学技术学院 | 一种利格列汀杂质的制备方法及应用 |
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