CN103539832B

CN103539832B - 一种硼替佐米工艺的改进方法

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Publication number: CN103539832B
Application number: CN201210252718.0A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 提文利; 肖月华
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-07-15
Filing date: 2012-07-15
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2032-07-15
Also published as: CN103539832A

Abstract

本发明属药物合成领域，具体涉及一种药物化合物硼替佐米工艺的改进方法，以N‑三氟乙酰基‑L‑苯丙氨酸、αR)‑(1S，2S，3R，5S)‑蒎烷二醇‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸三氟乙酸盐为原料，通过缩合、脱保护、耦联等步骤制得，通过优化原料及配比、控制反应条件和合适的处理过程，有效的避免了副反应的发生，使产品收率和纯度有较大提高，四步总收率在50％以上，液相检测纯度达99.83％。

Description

一种硼替佐米工艺的改进方法

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及一种药物化合物硼替佐米工艺的改进方法。

背景技术

硼替佐米(bortezomib)，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄，结构式如下：

硼替佐米是由美国millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，硼替佐米是一种二肽硼酸盐，属可逆性蛋白酶体抑制剂，可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。阻断NF-kB，从而阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药；作用于骨髓瘤微环境，抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。经FDA审核通过，并于2003年5月正式上市，作为全球第一个靶向型抑制肿瘤细胞的蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，已被87个国家用于多发性骨髓瘤的治疗，并于2008年6月被美国食品药品管理局(FDA)批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。2008年由美国、德国、英国的35家中心联合开展的Ⅱ期临床试验显示，硼替佐米单药治疗复发或难治性MCL，起效快缓解时间长，对难治性和既往2次化疗无效的患者也有效，因此，FDA批准它作为MCL治疗的二线药物，目前我国也批准其用于MCL的单药治疗。

经检索发现，对于硼替佐米合成路线的报道较少，由于硼替佐米在缩合、偶联反应中用到缩合剂在反应中容易分解且难以除去，同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来，其合成的难点在于产品化学性质不稳定，含有易于氧化的基团，在反应的过程中容易发生副反应，从而引入其它的杂质；手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度较低，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题。

早期专利CN95196590.5公开了一种硼酸酯和硼酸化合物及其制备和应用，在制备方法路线中通过耦合反应、N-脱保护、硼酸脱保护等步骤得到硼替佐米粗品，实施例制备虽具体给出了氨基保护基团分别为BOC、CBZ、Fmoc的起始原料各种中间体的合成方法，但存在制备过程复杂、收率较低的缺陷。

WO2005097809提供一种硼替佐米的制备方法，以2-甲基丙烷硼酸为原料，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合成硼酸酯，然后在无水二氯化锌催化下***氯亚甲基，再进行胺基的亲核取代，脱三甲基硅基，再和氨基酸偶联，最后与哌嗪酸反应，通过六步合成硼替佐米，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇需要进口、且价格较贵，第二步氯亚甲基***反应需要氯化锌催化下-78℃反应，第三步二三甲基硅胺成本较高，也需要低温下反应，不利于工业化生产，合成路线如下：

CN20101045281.1公开了一种硼替佐米的合成方法，以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，经缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护基于L-苯丙氨酸、哌嗪2-羧酸缩合得硼替佐米，

此合成路线避免采用价格昂贵的手性配体，(1s,2s,3R，5s)-(+)-2,3-蒎烷二醇为起始原料，一定程度上降低了成本，但此方法中间体需要多次柱层析分离，最终粗品也是经过硅胶柱层析分离得到纯品，未提及产品的纯度。

CN201110300750.7所述方法采用不同保护基团的起始原料，经缩合、脱苄基、缩合、氢化脱保护得到硼替佐米，并提到现有技术采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中的溶解度较大，不容易析出，在乙酸乙酯、甲基叔丁醚或正己烷中杂质和产品一起析出，常规重结晶方法难以除去，不容易得到高纯度的硼替佐米。报道纯度达99.66％，按此方法重结晶难以达到以上效果。

发明内容

本发明提供一种药物化合物硼替佐米的工艺改进方法，针对现有技术中存在的反应制备过程复杂、由于缩合的过程中存在保护基易脱落及产物易氧化引起副反应及缩合剂、缩合剂在反应中容易分解且难以除去，从而导致产品纯度、收率普遍较低等技术问题，发明人通过反复实验，不断优化合成路线，通过筛选原料及配比、控制反应条件和合适的处理过程，有效的避免了副反应的发生，使产品收率和纯度有较大提高，本发明操作简便、反应条件温和，适于工业化生产。

本发明通过以下技术方案来实现：

(1)将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸(化合物Ⅶ)加入二氯甲烷中，搅拌加入缩合剂、(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸盐(化合物Ⅵ)，加三乙胺调pH值后保温反应，反应完毕后处理得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅴ)

此反应中所用的缩合剂为：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、DCC(二环已基碳二亚胺)、HOOBT(3-羟基-1，2，3，苯并三嗪-4(3H)-酮)、HOAt(N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)、HOSU(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并***)中的一种或多种，实验发现优选EDCI或TBTU与HOOBT或HOBT的混合物更加有利于反应的进行，并且杂质有很大程度的减少，可能使用HOOBT或HOBT可抑制产物消旋，同时也可有效地抑制缩合副产物的生成，更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯与(3-羟基-1，2，3，苯并三嗪-4(3H)-酮)或(1-羟基苯并***)摩尔比为1：0.8-1.3；保温反应的温度为18-25℃；三乙胺调pH值为8-10；摩尔比化合物Ⅶ：化合物Ⅵ：缩合剂＝1：1.1-1.2：1-1.5；反应完毕处理过程为：减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解油状物，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再次用水洗，丢弃水层，有机层经无水硫酸钠干燥，35℃以下减压浓缩得化合物Ⅴ。

(2)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅴ)加入甲醇溶液中，搅拌缓慢通入氯化氢气体，减压浓缩出现大量固体，抽滤、得化合物D(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)

此反应中搅拌通氯化氢气体的温度为40℃-50℃，缓慢通入氯化氢气体的时间为2.5-4小时，减压浓缩温度为25℃-35℃；停止浓缩、抽滤，滤饼用正己烷冲洗2次，将滤饼转入托盘中40℃-50℃减压烘干，得化合物化合物Ⅲ。

(3)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)溶于二氯甲烷溶液中，依次加入吡嗪甲酸(化合物Ⅳ)、缩合剂、缚酸剂搅拌反应，经后处理得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅱ)

此反应后处理过程为：反应完毕将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯溶解油状物，经水洗、3％柠檬酸水溶液洗涤、3％碳酸钾水洗，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，35℃以下减压浓缩得化合物Ⅱ。

投料比：化合物Ⅲ:二氯甲烷＝12-14g：110-135ml；摩尔比化合物Ⅲ:化合物Ⅳ:缩合剂:缚酸剂＝1:2-3.5：1-1.2：1-1.3，所用缩合剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或多种，所用缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三甲胺、和正十二烷基三甲基氯化铵(DTMAC)中的一种或多种。

(4)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅱ)溶于甲醇中，搅拌加入正己烷，降温在0-5℃缓慢滴加三氟乙酸水溶液，然后加入异丁基硼酸搅拌反应，反应完毕经后处理后减压浓缩得硼替佐米粗品，再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下，加活性碳脱色，过滤，析晶，抽滤，40℃减压干燥后，得白色无定形固体即为纯净的硼替佐米[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(化合物Ⅰ)

此反应后处理过程为：将反应液分液，水层用正己烷洗涤，将水层25-35℃减压浓缩至其浑浊，然后在0-10℃缓慢滴加2N氢氧化钠碱化pH值8-10，然后加入二氯甲烷升温到5-15℃，搅拌20分钟后静置分液，水层再次用二氯甲烷洗涤2次，静置分液，水层在0-5℃滴加1mol/L稀盐酸溶液调pH至6，缓慢升温，向其中加入二氯甲烷提取，水层复调pH＝6，将水层用二氯甲烷2次提取，合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，在25℃下减压浓缩得硼替佐米粗品。

所属三氟乙酸水溶液质量百分比为30-45％，质量比化合物Ⅱ：异丁基硼酸＝3：1.5-3。

本发明的技术效果在于：本发明避免了中间体及终产品使用硅胶柱层析分离产品，在缩合反应中通过缩合剂的优选配比，可抑制产物消旋，同时也可有效地抑制缩合副产物的生成，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产；四步总收率在50％以上，液相检测纯度达99.83％。

具体实施方式

实施例1(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的制备

将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸5.4g，加入二氯甲烷55ml中，搅拌降温到8℃，加入EDCI【1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐】4.4g、(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸盐8.3g，滴加三乙胺调pH＝8，滴加完毕，保温反应2h，然后在1小时内升至25℃，再保温反应2h，减压浓缩后，加入30ml乙酸乙酯溶解油状物，用水20ml洗涤、饱和碳酸氢钠溶液20ml洗涤，再次用20ml水洗，丢弃水层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，35℃以下减压浓缩得化合物Ⅴ(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯9.2g，收率94.6％。

实施例2(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的制备

将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸5g加入二氯甲烷60ml中，搅拌降温到10℃，加入TBTU+HOBT(摩尔比1：1)8.9g、(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸三氟乙酸盐8.5g,滴加三乙胺调pH＝9.6，滴加完毕，保温反应2.5h，然后在1小时内升至18℃，再保温反应2.3h，减压浓缩后，加入30ml乙酸乙酯溶解油状物，用水45ml洗涤、3％柠檬酸水溶液45ml洗涤、饱和碳酸氢钠溶液45ml洗涤，再次用45ml水洗，丢弃水层，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压浓缩得化合物Ⅴ(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯9.0g，收率92.4％。

实施例3(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的制备

将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸5.3g加入二氯甲烷65ml中，搅拌降温到5℃，加入EDCI+HOOBT(摩尔比1：1.3)6.8g、(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸三氟乙酸盐8.5g,滴加三乙胺调pH＝10，滴加完毕，保温反应1.8h，然后在1小时内升至18℃，再保温反应2.1h，减压浓缩后，加入30ml乙酸乙酯溶解油状物，用水40ml洗涤、3％柠檬酸水溶液40ml洗涤、饱和碳酸氢钠溶液40ml洗涤，再次用40ml水洗，丢弃水层，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液35℃减压浓缩得化合物Ⅴ(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯9.0g，收率92.4％。

实施例4(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐的制备

将化合物Ⅴ(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(5.0g，9.8mmol)加入甲醇(50ml)中的溶液中，搅拌到40℃-50℃，缓慢通入HCl 3h，25℃-35℃减压浓缩至出现大量固体，停止浓缩、抽滤，滤饼用正己烷5ml冲洗2次，将滤饼转入托盘中40℃-50℃减压烘干，得化合物Ⅲ(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐3.98g，收率90.2％。

实施例5(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的制备

将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(13.2g，29.41mmol)溶于二氯甲烷溶液120ml中，搅拌降温到0-10℃，依次加入吡嗪甲酸(12.76g、102.9mmol)、HBTU(14.5g,38.2mmol)g，滴加三乙胺(32.7g、32.34mmol)保温反应20分钟，然后在1小时内升至18-25℃反应6h，减压浓缩后，加入100ml乙酸乙酯溶解油状物，经水洗、3％柠檬酸水溶液洗涤、3％碳酸钾水洗，再次水洗，每次均50ml，丢弃水层，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，35℃以下减压浓缩得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯13.2g收率83.5％。

实施例6(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯的制备

将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(14.6g，29.41mmol)溶于二氯甲烷溶液135ml中，搅拌降温到0-10℃，依次加入吡嗪甲酸(9.46g、76.2mmol)、HBTU(11.15g,29.4mmol)g，滴加N，N-二异丙基乙胺(39.4g、30.5mmol)保温反应20分钟，然后在1小时内升至18-25℃反应6h，减压浓缩后，加入100ml乙酸乙酯溶解油状物，经水洗、3％柠檬酸水溶液洗涤、3％碳酸钾水洗，再次水洗，每次均50ml，丢弃水层，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，35℃以下减压浓缩得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯13.2g收率83.5％。

实施例7[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸的制备

将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯12.8g溶于150ml甲醇中，搅拌加入60ml正己烷，降温在0-5℃范围内缓慢滴加三氟乙酸水溶液70ml，然后加入异丁基硼酸4.5g，搅拌20分钟，然后在1小时内缓慢升温到15-25℃下反应20h，分液漏斗分液，下层水层用正己烷3×20ml洗涤，静置分液，下层水层25-35℃减压浓缩至其浑浊，加入50ml水，然后在0-10℃缓慢滴加2N氢氧化钠50ml碱化，然后加入30ml二氯甲烷升温到5-15℃，搅拌20分钟后静置分液，水层再次用二氯甲烷30ml/次洗涤2次，静置分液，水层在0-5℃滴加1mol/L稀盐酸溶液调pH至6，缓慢升温，向其中加入60ml二氯甲烷提取，水层复调pH＝6，将水层用二氯甲烷15ml×2次提取，合并二氯甲烷提取液，用2g无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，在25℃下减压浓缩得硼替佐米粗品7.81g，再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下，加活性炭0.1g脱色，过滤，析晶，抽滤，40℃减压干燥后，得硼替佐米精品7.15g，液相检测纯度99.83％，熔点122-124℃，收率74.5％。

Claims

1.一种硼替佐米工艺的改进方法，步骤如下：

(4)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅱ)溶于甲醇中，搅拌加入正己烷，降温在0-5℃缓慢滴加三氟乙酸水溶液，然后加入异丁基硼酸搅拌反应，反应完毕经后处理后减压浓缩得硼替佐米粗品，再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下，加活性碳脱色，过滤，析晶，抽滤，40℃减压干燥后，得白色无定形固体即为纯净的硼替佐米(化合物Ⅰ)

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中缩合剂为：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环已基碳二亚胺(DCC)、3-羟基-1,2,3,苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、1-羟基苯并***(HOBT)中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯与3-羟基-1,2,3,苯并三嗪-4(3H)-酮或1-羟基苯并***中两种的混合物。

4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于步骤(1)中缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯与3-羟基-1,2,3.苯并三嗪-4(3H)-酮或1-羟基苯并***摩尔比为1：0.8-1.3。

5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于步骤(1)中摩尔比化合物Ⅶ：化合物Ⅵ：缩合剂＝1：1.1-1.2：1-1.5。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中保温反应的温度为18-25℃，三乙胺调PH值为8-10。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应完毕处理过程为：减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解油状物，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再次用水洗，丢弃水层，有机层经无水硫酸钠干燥，20-35℃减压浓缩得化合物Ⅴ。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中摩尔比化合物Ⅲ:化合物Ⅳ:缩合剂:缚酸剂＝1:2-3.5：1-1.2：1-1.3。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用缩合剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三甲胺、和正十二烷基三甲基氯化铵(DTMAC)中的一种或多种。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中摩尔比化合物Ⅲ:化合物Ⅳ:缩合剂:缚酸剂＝1:2-3.5：1-1.2：1-1.3。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应后处理过程为：反应完毕将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯溶解油状物，经水洗、3％柠檬酸水溶液洗涤、3％碳酸钾水洗，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，20-35℃减压浓缩得化合物Ⅱ。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中质量比化合物Ⅱ：异丁基硼酸＝3：1.5-3。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中三氟乙酸水溶液质量百分比为30-45％。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应液后处理过程为：将反应液分液，水层用正己烷洗涤，再将水层25-35℃减压浓缩至浑浊，然后在0-10℃缓慢滴加2N氢氧化钠碱化pH值8-10，然后加入二氯甲烷升温到5-15℃，搅拌20分钟后静置分液，水层再次用二氯甲烷洗涤2次，静置分液，水层在0-5℃滴加1mol/L稀盐酸溶液调PH至6，缓慢升温，向其中加入二氯甲烷提取，水层复调pH＝6，将水层用二氯甲烷2次提取，合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，在25℃减压浓缩得硼替佐米粗品。