CN103896910B - 一种度洛西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种将水、四氢呋喃或二氧六环、1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯、碱在20℃-回流温度优选50℃-回流温度下反应，反应完全后，浓缩反应液，再加另一有机溶剂萃取后获得含有度洛西汀的溶液的方法，该方法与现有制备度洛西汀的方法相比，克服了现有技术反应时间过长或反应温度过高，耗能大，生产周期长，产量低，或产生大量难以处理和排放的工业废液，不利于环保，或采用的试剂易燃易爆，安全隐患大的缺点，具有反应温度低，反应时间短，所产生的工业废液少，绿色环保，安全性高，适合大规模工业化生产度洛西汀的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种度洛西汀的合成方法。
背景技术
度洛西汀（Duloxetine），化学名（S）-（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺：
该药是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂。通过同时抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取，增强中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素神经递质的功能，而发挥抗抑郁作用，同时，其对单胺氧化酶等无抑制作用，副作用很少，起效快，长期使用安全有效。
度洛西汀2001年在欧洲上市，FDA于2002年9月17日批准其用于抑郁症，现由礼来公司和勃林格林翰公司共同销售，2007年在中国上市，商品名欣百达。近年来，制药行业对度洛西汀研究十分广泛，合成路线众多。
原研公司在其制备工艺专利CN87108175的实施例11公开了采用氯甲酸三氯乙酯和（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，加热到85℃搅拌3小时后处理，加入活性锌粉和甲酸15℃下搅拌一小时并在室温下过夜，后处理后得到度洛西汀。由于氯甲酸三氯乙酯价格昂贵，约2000元/kg，且该方法后处理繁琐，因此该方法生产度洛西汀成本极高，不适合工业化大规模生产度洛西汀。CN87108175的实施例2公开了将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺和氯甲酸苯酯反应，待反应结束后处理，然后在丙二醇溶液中和5NNaOH水溶液加热到110℃反应75min，降温，用水稀释并用***提取，以制备度洛西汀的方法，但该方法反应温度过高，不仅耗能大，同时存在一定的安全隐患，且***易燃，易***，该反应在生产中还会产生大量难以处理和排放的工业废液，不利于环保，因此不适合应用于大规模工业化生产。
CN200910216339.4公开了将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺和氯甲酸苯酯反应，待反应结束后处理，然后加入二甲基亚砜和NaOH水溶液加热到70℃反应48小时，加入大量冰水稀释，用大量乙酸调节pH值后，再加入大量正己烷，分层，水层加大量NaOH调pH值后，以大量乙酸乙酯多次萃取制备度洛西汀，由于该反应的时间较长，造成生产周期长，产量低、耗能大，成本高，同时会产生大量难以处理和排放的工业废液，不利于环保，因此不适合应用于大规模工业化生产。
郭可飞等人在中国医药工业杂志2008,39(12)，P883公开了(±)N-苄基-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺、氯甲酸乙酯，NaHCO3在甲苯中反应完成后处理，然后加入DMSO，KOH水溶液，加热到120℃反应3小时，待反应完成之后加冰乙酸调pH值，加入大量正己烷洗涤，分层，水层用NaOH溶液调pH值后，以大量乙酸乙酯多次提取，得到度洛西汀的方法。但该方法反应温度过高，不仅耗能大，同时过高的反应温度在生产上存在一定的安全隐患，且该反应在生产中还会产生大量难以处理和排放的工业废液，不利于环保，因此不适合应用于大规模工业化生产。
US20090093645A1实施例6公开了（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺和氯甲酸-1-氯乙酯在甲苯中反应后处理，加入甲醇25℃搅拌16小时，30℃搅拌24小时，加入丙酮在20℃搅拌2天析晶制备盐酸度洛西汀的方法。该技术反应和析晶时间均太长，导致生产周期长，产量低，生产成本高，而且该方法制备的盐酸度洛西汀的收率较低，从（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺一步起算得到的盐酸度洛西汀的收率仅39%，不适合大规模工业化生产。
现有技术公开的度洛西汀的制备方法均存在反应时间过长或反应温度过高，耗能大，生产周期长，产量低，或产生大量难以处理和排放的工业废液，不利于环保，或采用的试剂易燃易爆，安全隐患大，不适合大规模工业化生产度洛西汀的缺点。
发明内容
本发明提供了一种度洛西汀的合成方法，该方法与现有技术相比，具有反应温度低，反应时间短，所产生的工业废液少，绿色环保，安全性高，适合大规模工业化生产度洛西汀的优点。
本发明提供了一种度洛西汀的合成方法，其反应步骤如下：
将水、第一种有机溶剂、1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯、碱在20℃-回流温度优选50℃-回流温度下反应，反应完全后，浓缩反应液，再加入第二种有机溶剂萃取后获得含有度洛西汀的甲苯溶液，其中，
所述第一种有机溶剂选自四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种，且第一种溶剂与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的体积质量比大于等于1（ml:g），小于等于30（ml:g）；优选为大于等于2（ml:g），小于等于20（ml:g），更优选为大于等于4（ml:g），小于等于10（ml:g）。
所述碱选自KOH、NaOH、LiOH中的一种或几种，且所述碱的摩尔数大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的摩尔数；优选为大于等于1，小于等于5；更优选为2。
所述水的体积大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的0.5倍（ml:g），优选为大于等于2倍（ml:g），小于等于20倍（ml:g），最优选为大于等于4倍（ml:g），小于等于10倍（ml:g）。
所述第一种有机溶剂优选为四氢呋喃，所述第二种有机溶剂优选为甲苯。
本发明还进一步提供了一种1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的制备方法，其含有以下步骤：
在（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的甲苯溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺、氯甲酸-1-氯乙酯，在20℃-回流温度反应，优选在35℃-45℃反应，反应完成后洗涤，浓缩反应液，其中：
所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔数为（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的1%及以上，优选为大于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的5%，小于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的摩尔数；
所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩尔数大于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的90%，小于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的5倍；优选为大于等于1.1倍，小于等于2倍；更优选为等于1.2倍。
所述反应完成后的洗涤步骤为依次用无机碱的水溶液，稀盐酸、无机碱的水溶液洗涤；或者先以稀盐酸洗涤，再以无机碱的水溶液洗涤；或者先用无机碱的水溶液，稀盐酸洗涤，再以水、饱和食盐水中的一种或两种洗涤。其中所述无机碱的水溶液选自NaOH水溶液、KOH水溶液、LiOH水溶液、NaHCO3水溶液、Na2CO3水溶液、KHCO3水溶液、K2CO3水溶液、LiHCO3水溶液、Li2CO3水溶液、氨水中的一种或多种。
本发明又进一步提供了上述含有度洛西汀的甲苯溶液的处理方式如下：加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀。
本发明申请人按照现有技术公开的合成方法合成度洛西汀时发现，（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸乙酯反应后生成的中间体甲基-[3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）]丙氨基甲酸苯酯或甲基-[3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）]丙氨基甲酸乙酯在丙二醇或DMSO中发生酯水解反应，反应温度在50-60℃时，反应完全需耗费约50-55小时，反应温度在70℃-90℃时，反应完全需耗费35-48小时，当反应温度达到110℃-回流温度，虽然反应能在1.5小时-3小时左右能完全，但是由于反应温度过高，造成生产上难以控制，同时带来过高的能耗，因此，温度较低时的过长反应时间和过高的反应温度对于生产来讲，均是较大不利因素。
本申请发明人尝试通过改变（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸乙酯反应后生成的中间体碱水解的溶剂来获得较优的反应效果。本申请发明人在实验中获知当以二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等作为碱水解一步的反应溶剂，于50℃反应时，在50-60小时内反应才能进行完全。当碱水解反应在甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等溶剂中于50℃进行时，反应完全的时间超过50小时。进一步考察了以甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃，甲基异丁基甲酮等作为甲基-[3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）]丙氨基甲酸苯酯或甲基-[3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）]丙氨基甲酸乙酯碱水解的溶剂，但反应进行极慢，考虑加入苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、三正丁基铵、链状聚乙二醇、环状冠醚等相转移催化剂用以提高反应速率，结果发现在上述溶剂中加入相转移催化剂，虽然可以提高反应在较低温度时进行的反应速率，但反应后处理难度较大，萃取所需使用的有机溶剂和废液量大量增加。
US20090093645A1实施例6公开了以（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺和氯甲酸-1-氯乙酯在甲苯中反应后处理，加入甲醇，25℃搅拌16小时，30℃搅拌24小时，加入丙酮在20℃搅拌2天析晶制备盐酸度洛西汀的方法，本发明人在该现有技术的基础上，尝试将该反应在甲醇中加热回流进行，发现虽然反应时间缩短到10小时能反应完全，但是生成了较大量的副产物，进一步地纯化，大大降低了产品收率，本申请发明人尝试换用乙醇、异丙醇等其他常用醇类溶剂作为反应溶剂，并升高反应温度至回流，TLC监控，反应分别在15小时和20小时完成，且反应的副产物仍然较多，尝试以乙酸乙酯，乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、甲基异丙基酮等替代丙酮，以期能使析晶时间缩短，但是发现在上述溶剂中析晶时间仍然极缓慢，且析出的结晶状态极细小，难以抽滤。
本发明人尝试将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺和氯甲酸-1-氯乙酯在甲苯中反应后处理得到的1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯在各种溶剂中发生碱水解反应。经过大量实验研究，获得1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯在四氢呋喃或二氧六环中在20℃-回流温度发生碱水解反应，同时四氢呋喃或二氧六环的体积与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的质量之比为大于等于1（ml:g），小于等于30（ml:g），水的质量大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的0.5倍（ml:g）时，反应能在25小时内进行完全，且由于四氢呋喃和二氧六环的沸点较低，后处理时不需要采用加入大量水，调节pH值后再以大量有机溶剂多次萃取的方式进行，使得反应中所产生的工业废液的量与现有技术相比，大大降低，绿色环保，且反应温度低，反应时间短，操作简洁，能耗低，非常适合工业化大规模生产度洛西汀。而当反应温度在50℃-回流温度进行，反应可以在3-7小时内进行完全。
当水的体积大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的2倍（ml:g），小于等于20倍（ml:g），最优选为大于等于4倍（ml:g），小于等于10倍（ml:g）；有机溶剂的体积与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的质量之比优选为大于等于2（ml:g），小于等于20（ml:g），最优选为大于等于4（ml:g），小于等于10（ml:g），既能促进反应顺利进行，又能更好地控制反应中产生的工业废液量。
当碱的摩尔数与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的摩尔数之比大于等于1，小于等于5，最优选为2时，能促进反应顺利进行，更多的碱的量，并不能取得更加有益的效果。
本发明申请人发现在TLC监测反应进行完全后，浓缩反应液至无四氢呋喃或二氧六环后，若加入乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮等溶剂萃取生成的度洛西汀产品，生成度洛西汀的溶液后，再加入草酸的醇类溶液成盐或加入盐酸成盐，会导致析出的度洛西汀草酸盐或盐酸盐非常细小，难以搅拌和过滤。当反应后采用甲苯作为萃取度洛西汀的有机溶剂，并在形成的度洛西汀的甲苯溶液中成草酸盐或盐酸盐，能使得结晶较大，容易搅拌和过滤。
对比例1
按照中国专利CN200910216339.4的方法或按照美国专利US5491243实施例2的方法，将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺1.41mol(441g)与二异丙基乙基胺、氯甲酸苯酯在甲苯中反应完毕并依次以NaHCO3水溶液，稀盐酸，NaHC03水溶液洗涤后，蒸去甲苯，加入4L二甲基亚砜，将溶液加热至45℃，然后慢慢滴加226g(5.60mol)NaOH/1200ml水。将此碱溶液加热至70℃搅拌48h，加入5L冰水稀释，然后加入2160ml乙酸调pH值为5.0～5.5。加入4500ml正己烷，将溶液搅拌10分钟，分层。水相加入1000g50%NaOH调pH值为11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有机相用300ml×2饱和NaCI溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油420g。
将该琥珀油溶于甲苯中，加入草酸-乙醇溶液532g(177g二水草酸/355g无水乙醇)，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯2.5L、水、K2CO3560g，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸58.1g，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀198.1g，从（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为42%，光学纯度99.9%，纯度99.8%。
对比例2
按照US2009/0093645A1实施例6公开的方法，将S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺850g溶于5L甲苯中，在与二异丙基乙基胺、氯甲酸-1-氯乙酯反应完毕后以NaOH溶液2L洗涤后，加入5L甲醇，在25℃搅拌16小时，30℃搅拌24小时，甲醇在30℃被蒸干，加入5L丙酮，在20℃搅拌2天析晶，过滤，滤饼洗涤（3×0.5L），干燥，得盐酸度洛西汀356.5g,从（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率39%,光学纯度99.2%，纯度98.5%。
对比例3
按照原研公司申请的中国专利CN87108175的实施例2公开的方法将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺1.79g(0.0058mol)和氯甲酸苯酯在甲苯中反应完毕并依次以NaOH水溶液、盐酸溶液，NaCl水溶液和水洗涤后、蒸去甲苯，将得到的氨基甲酸酯2.4g(0.0058mol)溶于丙二醇（100ml）中，和5NNaOH水溶液(11.5ml)加热到110℃反应75min，降温，用100ml水稀释并用***90ml×3萃取,有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，得1.4g油状物。
按照与对比例1相同的成盐方法和比例，将油状物溶于甲苯中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀776mg，从（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为40.2%，光学纯度99.5%，纯度99.5%.
对比例4
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺158g(0.508mol)和氯甲酸-1-氯乙酯79.9g（0.559mol），二异丙基乙基胺6.5g（0.0508mol)在甲苯溶液中35℃-45℃反应完全后，依次用5%NaOH水溶液，5%盐酸溶液，5%NaHCO3水溶液洗涤后，减压浓缩到无甲苯馏分流出，将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（57g，1.1mol）搅拌，升温到60℃，保温4小时，TLC监控反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取，甲苯层用自来水500mL×2洗涤两次，食盐水500mL洗涤一次，得到度洛西汀的甲苯溶液。
按照与对比例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀88.36g，从（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为52.0%，光学纯度99.9%，纯度99.8%.
关于上述对比例中，氨基甲酸酯反应成度洛西汀这一步反应废液的产生量、反应温度，反应时间等的对比如下表所示，其中，在工业化大规模生产中，每批次100kg（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的氨基甲酸酯所产生的工业废液用废液（L）/100kg原料表示：
| 对比例 | 氨基甲酸酯反应成度洛西汀的时间 | 氨基甲酸酯水解反应温度 | 废液（L）/100kg原料 | 其他 |
| 1 | 48小时 | 70℃ | 5750 | --------------------- |
| 2 | 40小时（析晶还需48小时） | 25℃-30℃ | 1176 | 该方法所得度洛西汀盐酸盐的收率和纯度较低，若再对终产品重结晶，虽可提升纯度，但收率将进一步下降 |
| 3 | 75分钟 | 110℃ | 26899 | 过高的反应温度，使得在反应过程中监控温度时对操作工人有一定危险性，且耗能大，***易燃，易***，不太适合应用于大规模工业化生产 |
| 4 | 4小时 | 60℃ | 1898 | ---------------- |
从以上对比例可以看出，本发明氨基甲酸酯反应成度洛西汀的制备方法比其他上述的现有技术更适合大规模工业化生产度洛西汀。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐（204g，0.508mol）加入烧瓶，加入甲苯1L，水1L，搅拌，加入K2CO3200g，搅拌30min，待固体溶解完全后，分层，甲苯层用自来水500mL洗涤1次，再用食盐水500mL洗涤1次，MgSO4干燥，过滤，甲苯中加入N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.0508mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（87.2g，0.61）滴加到反应液中，控制温度在35℃-45℃，保温搅拌3h，TLC监控反应完全转化后，降温到20℃，加入5%NaOH水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，5%NaHCO3食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯（184.7g，0.46mol）
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（57g，1.1mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液(二水草酸64g/128g无水乙醇)，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯1.2L、水、K2CO3259g，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸29.5g，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀100.7g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐起总收率为59.4%，光学纯度99.9%，纯度99.8%。
实施例2
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF2020ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到回流温度，保温3小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2000ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀197g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为59.0%，光学纯度99.9%，纯度99.7%。
实施例3
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF808ml，水808ml，搅拌，再加入NaOH（200g，5mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯808ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀180.6g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为54.0%，光学纯度99.9%，纯度99.6%。
实施例4
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF808ml，水8080ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯4040ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀184.6g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为55.2%，光学纯度99.9%，纯度99.6%。
实施例5
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF8080ml，水808ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯404ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀185.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为55.4%，光学纯度99.9%，纯度99.6%。
实施例6
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF4040ml，水4040ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到50℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2020ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀195.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为58.4%，光学纯度99.9%，纯度99.8%。
实施例7
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF12120ml，水1616ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1500ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀194.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为58.1%，光学纯度99.8%，纯度99.8%。
实施例8
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF1616ml，水12120ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯6060ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀184.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为55.1%，光学纯度99.8%，纯度99.8%。
实施例9
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF404ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2000ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀167.6g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为50.1%，光学纯度99.6%，纯度99.5%。
实施例10
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF2020ml，水202ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到55℃，保温4小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯200ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀168.9g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为50.5%，光学纯度99.5%，纯度99.5%。
实施例11
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),二氧六环2020ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到50℃，保温7小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2000ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀195.7g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为58.5%，光学纯度99.8%，纯度99.8%。
实施例12
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),二氧六环2020ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（80g，2mol）搅拌，升温到回流温度，保温5小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2000ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀196.7g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为58.8%，光学纯度99.8%，纯度99.8%。
实施例13
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),THF2020ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（40g，1mol）搅拌，20℃保温20小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯2000ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀182.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为54.5%，光学纯度99.6%，纯度99.7%。
实施例14
在反应容器中加入1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯404g(1mol),二氧六环2020ml，水2020ml，搅拌，再加入NaOH（40g，1mol）搅拌，20℃保温25小时，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯200ml萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀184.3g，从1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯起总收率为55.1%，光学纯度99.7%，纯度99.6%。
实施例15
在（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.29g，0.0254mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（145.3g，1.01mol）滴加到反应液中，控制温度在回流温度，保温搅拌1小时，TLC监控反应完全转化后，降温到20℃，加入5%NaOH水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(176.5g,0.44mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（57g，1.1mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀88.4g，从S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为52.0%，光学纯度99.7%，纯度99.5%。
实施例16
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(65.7g，0.508mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（79.9g，0.56mol）滴加到反应液中，控制温度在20℃，保温搅拌5小时，TLC监控反应完全转化后，加入5%NaHCO3水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出,得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(180.6g,0.45mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（57g，1.1mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀92.6g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为54.5%，光学纯度99.6%，纯度99.6%。
实施例17
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.66g，0.00508mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（87.2g，0.61mol）滴加到反应液中，控制温度在40℃，保温搅拌8小时，TLC监控反应完全后，加入5%KHCO3水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(165.6g,0.41mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（56g，1.0mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀80.7g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为47.5%，光学纯度99.5%，纯度99.5%。
实施例18
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(78.9g，0.6mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（65.8g，0.46mol）滴加到反应液中，控制温度在40℃，保温搅拌3小时，TLC监控反应完全后，加入5%KHCO3水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(169.6g,0.42mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（56g，1.0mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀87.2g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为51.3%，光学纯度99.7%，纯度99.6%。
实施例19
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（363.2g，2.54mol）滴加到反应液中，控制温度在40℃，保温搅拌3小时，TLC监控反应完全后，加入5%KHCO3水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(161.6g,0.40mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（56g，1.0mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀78.3g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为46.1%，光学纯度99.5%，纯度99.5%。
实施例20
将（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（206.8g，0.508mol）的甲苯溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol)搅拌，将氯甲酸-1-氯乙酯（145.3g，1.01mol）滴加到反应液中，控制温度在40℃，保温搅拌3小时，TLC监控反应完全后，加入5%KHCO3水溶液500mL洗涤，甲苯层再用5%盐酸500mL洗涤一次，水500ml洗涤一次，食盐水500mL洗涤一次，55℃减压浓缩到无甲苯馏分流出，得到1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯(174.4g,0.43mol)
将THF1L加入，将水1L加入，搅拌，再加入KOH（56g，1.0mol）搅拌，升温到55℃，保温4h，TLC监测反应完全，50℃减压浓缩至无THF流出，降温到20℃，加入甲苯1L萃取。
按照与实施例1相同的成盐方法和比例，在度洛西汀的甲苯溶液中，加入草酸-乙醇溶液，搅拌，过滤，加入乙酸乙酯、水、K2CO3，搅拌，分出乙酸乙酯层，加入浓盐酸，搅拌，过滤，得到盐酸度洛西汀93.8g，从(S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺起总收率为55.3%，光学纯度99.7%，纯度99.7%。
Claims (11)
1.一种制备度洛西汀的方法，其特征在于将水、第一种有机溶剂、1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯、碱在50℃-回流温度下反应，反应完全后，浓缩反应液，再加入第二种有机溶剂萃取后获得含有度洛西汀的溶液，其中，所述第一种有机溶剂为四氢呋喃，且第一种有机溶剂与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的体积质量比大于等于1（ml:g），小于等于30（ml:g）；所述第二种有机溶剂是甲苯；所述碱选自KOH、NaOH、LiOH中的一种或几种，且所述碱的摩尔数大于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的摩尔数；所述水的体积大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的0.5倍（ml:g）；
其中，所述1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的制备方法含有以下步骤：在（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的甲苯溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺、氯甲酸-1-氯乙酯，在20℃-回流温度反应，反应完成后洗涤，浓缩反应液，其中：所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔数为大于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的5%，小于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的摩尔数；所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩尔数为大于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的1.1倍，小于等于（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的2倍。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于水的体积大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的2倍（ml:g），小于等于20倍（ml:g）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于水的体积大于等于1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯质量的4倍（ml:g），小于等于10倍（ml:g）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一种有机溶剂与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的体积质量之比为大于等于2（ml:g），小于等于20（ml:g）。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于第一种有机溶剂与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的体积质量之比为大于等于4（ml:g），小于等于10（ml:g）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于碱与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的摩尔数之比大于1，小于等于5。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于碱与1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的摩尔数之比为2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩尔数为（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩尔数的1.2倍。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的甲苯溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺、氯甲酸-1-氯乙酯后反应的温度为35℃-45℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯的制备方法中反应完成后的洗涤步骤为依次用无机碱的水溶液，稀盐酸、无机碱的水溶液洗涤；或者先以稀盐酸洗涤，再以无机碱的水溶液洗涤；或者先用无机碱的水溶液，稀盐酸洗涤，再以水、饱和食盐水中的一种或两种洗涤。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述无机碱的水溶液选自NaOH水溶液、KOH水溶液、LiOH水溶液、NaHCO3水溶液、Na2CO3水溶液、KHCO3水溶液、K2CO3水溶液、LiHCO3水溶液、Li2CO3水溶液、氨水中的一种或多种。
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