CN113698320A

CN113698320A - 一种l-卡内腈的制备方法

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Publication number: CN113698320A
Application number: CN202111116536.6A
Authority: CN
Inventors: 周怡; 李爽; 胡一凡
Original assignee: Fushun Shunnun Chemical Co ltd
Current assignee: Fushun Shunnun Chemical Co ltd
Priority date: 2021-09-23
Filing date: 2021-09-23
Publication date: 2021-11-26

Abstract

本发明公开了一种L‑卡内腈的制备方法，具体包括：(1)以(R)‑(‑)‑环氧氯丙烷为起始原料，与溶剂和催化剂混合后滴加氢氰酸进行反应，反应结束后经脱溶、精馏处理得到中间体(R)‑(+)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；(2)将(R)‑(+)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与盐酸三甲胺以及溶剂混合后滴加氨水进行反应，控制反应温度和pH值，反应结束后经脱溶、重结晶处理得到产品L‑卡内腈和副产品氯化铵。该制备方法简单可行，整个工艺过程不产生含氰废水和废盐，产物的收率和化学纯度均较高，整个工艺过程绿色环保，原子经济性高，副产品氯化铵盐可创造一定的经济价值，适宜进行大规模地工业化放大生产。

Description

一种L-卡内腈的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种左旋肉碱的重要中间体L-卡内腈的制备方法。

背景技术

左旋肉碱学名β-羟基-γ-三甲铵丁酸，又名维生素BT，是人体内必需的一种类维生素化合物。左旋肉碱作为一种重要的食品营养强化剂，在婴幼儿食品、减肥食品、运动员食品和中老年人营养补充剂中己得到广泛应用。目前，左旋肉碱的生产方法主要有三种：提取法、化学合成法和生物合成法，其中化学合成法又主要分为：化学拆分法、不对称合成和不对称催化等方法。在众多不对称化学合成左旋肉碱的工艺路线中，L-卡内腈是一种重要的手性中间体，因此其化学纯度和光学纯度的高低直接影响着左旋肉碱的品质好坏。

专利CN101838212A和CN101823974A提出了以(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料先制备得到L-卡内腈，再经水解和离子交换除盐制备左旋肉碱的方法。专利CN101838212A中(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇先和原乙酸三乙酯反应得到环状缩合物，然后与三甲基溴硅烷反应得到溴代物，该溴代物与***反应得到氰化物，最后再和三甲胺反应得到L-卡内腈。专利CN101823974A中先用(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇与亚硫酰氯反应，生产环状亚磺酸酯中间体，然后再与KCN或NaCN反应得到氯代丁基腈，最后氯代丁基腈在三甲胺溶液中反应制备得到L-卡内腈。这两种制备方法虽然是以手性拆分外消旋环氧氯丙烷的副产物(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为原料，实现了副产品的再利用，但是两种工艺路线均存在路线较长，操作复杂且整体收率不高等问题，因此要实现工业化应用的难度较高。

专利CN102516105A公开了一种以(R)-(-)-环氧氯丙烷、氢氰酸和三甲胺为原料一步法合成得到L-卡内腈，然后L-卡内腈再水解制备L-肉碱盐酸盐的制备方法。该制备方法简单，但是考虑到原料氢氰酸的特殊性，沸点较低(26℃)且剧毒，而该反应的温度和压力均较高，(R)-(-)-环氧氯丙烷、氢氰酸和三甲胺在碱催化剂作用下，反应温度为20-100℃，反应压力为0.05MPa-2.0MPa，这对设备条件和工艺操作的安全性要求均较高，因此该工艺的实际应用价值也不高。

目前已经工业化的制备L-卡内腈较为成熟的工艺路线为：以(S)-(+)-环氧氯丙烷为起始原料，先与盐酸三甲铵发生季胺化反应得到L-季铵盐，然后再与***发生氰化反应制备得到L-卡内腈。虽然该工艺路线简单可行，但在实际的工业化生产过程中，第二步的氰化反应会生成大量的氯化钠盐，未反应完全的***也会混合在其中，该部分固废的处理会增加生产成本，并且由于氯化钠盐和L-卡内腈的性质相似，要实现二者的完全分离比较困难，工艺步骤也较繁琐。

因此，针对这些现实性问题，如何提供一种更加简单可行，兼具绿色环保和经济性的L-卡内腈制备方法是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，，本发明提供了一种简单可行、收率高、绿色环保适宜于工业化生产的L-卡内腈的制备方法，以解决现有技术中的不足。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种L-卡内腈的制备方法，其合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)氰化反应：将(R)-环氧氯丙烷与溶剂和催化剂混合，然后滴加氢氰酸并在15-20℃下反应4h，最后经脱溶、精馏处理得到中间体(R)-4-氯-3-羟基丁腈；

(2)铵化反应：将(R)-4-氯-3-羟基丁腈与盐酸三甲胺以及溶剂混合，调节pH，在30-60℃下反应16h，然后经脱溶、重结晶处理得到L-卡内腈和副产品氯化铵。

优选的，步骤(1)中所述(R)-环氧氯丙烷与溶剂的重量比为1.0：(1.0～3.0)；

优选的，步骤(1)中所述溶剂为有机溶剂；

进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。

采用上述进一步的有益效果在于：由于原料氢氰酸的特殊性，在有水和碱性条件下极易发生自聚反应。而氰化反应过程中使用有机溶剂和用水做溶剂相比，可以显著地降低反应过程中氢氰酸的自聚反应。此外，由于该步反应为环氧化合物在碱性条件下的开环反应，亲核试剂CN-选择进攻取代基较少的环碳原子，C-O键的断裂与亲核试剂和环碳原子之间键的形成几乎同时进行，并生成产物。本发明提供的溶剂为质子性的醇类溶剂，这类溶剂的使用不仅可以降低原料浓度，有效地带走反应热，避免爆发式反应的发生，维持反应的平稳进行，还可以一定程度上减弱极性溶质分子HCN的亲核性，降低反应速率的同时减少副反应的发生，提高反应的选择性。

优选的，步骤(1)中所述催化剂的用量为(R)-环氧氯丙烷重量的1％-5％。

优选的，所述催化剂为有机碱；

进一步的，所述有机碱为二乙胺、三乙胺和乙二胺中的任一种。

采用上述进一步带来的有益效果在于：使用有机碱做为催化剂相比于无机碱，不仅能够更好地溶解并分散在有机溶剂体系中提供碱性条件，而且反应结束后不会产生含氰的无机废盐，降低了后处理难度和环保压力。而催化剂的用量则以反应体系能够达到高效进行的pH值条件为准。

优选的，步骤(1)中所述(R)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔比为1.0：(1.05～1.2)。

上述优选方案带来的有益效果为：氰化反应过程中，原料氢氰酸适当过量可以更好地将主原料(R)-(-)-环氧氯丙烷反应完全，从前面提到的质子性醇类有机溶剂和有机碱催化剂配合使用的结果来看，该反应体系减少了氢氰酸的自聚合反应，这在一定程度上也可以降低氢氰酸的用量。因此，二者最佳的摩尔配比既可以节省原材料的使用，又可以保证反应的完全进行。

优选的，步骤(2)中所述(R)-4-氯-3-羟基丁腈与盐酸三甲胺的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)。

上述优选方案的有益效果为：：铵化反应过程中，为了使主原料(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈反应完全，盐酸三甲胺需要适当过量，二者最佳的摩尔配比既可以节省原材料的使用，又可以保证反应的完全进行。

优选的，步骤(2)中所述(R)-4-氯-3-羟基丁腈与溶剂的重量比为1.0：1.0～5.0。

优选的，所述步骤(2)中所述溶剂为有机溶剂；

采用上述进一步的有益效果在于：原料(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈的手性碳原子上有—OH基团，而与之相邻的碳原子上均有—H基团，可能会发生消除

加成反应，导致产物的光学纯度降低，而有机醇类溶剂的使用可以一定程度上通过氢键的形成起到对—OH基团的保护作用。并且，反应开始时，所有原材料均能溶于溶剂中形成均相体系，随着反应的进行，产品L-卡内腈和副产品氯化铵在醇类溶剂中的溶解性较差而逐步析出，实现了原料和产品的有效分离，经简单过滤后，含有少量原料的母液可以循环套用，而混在一起的产品L-卡内腈和副产品氯化铵可通过重结晶进行分离。做单批次收率时，因氨水带入的水分溶解的部分产品L-卡内腈和副产品氯化铵可通过先减压蒸馏除去溶剂和水后再进行重结晶。

优选的，步骤(2)中所述调节pH为通过滴加氨水使体系内pH值始终维持在8.5-9.0。

上述优选方案的有益效果为：该步铵化反应为饱和碳原子上的亲核取代反应，其中盐酸三甲胺为亲核试剂，(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈中与C相连的—Cl为离去基团。氨水的加入可以及时中和掉反应产生的HCl，维持反应体系的pH值，产生副产品氯化铵。

优选的，步骤(2)中最佳反应温度为40-55℃。

上述优选方案的有益效果为：铵化反应需要在适宜的温度条件下才能高效进行。从反应动力学和热力学的角度来说：温度过低，反应难以发生或是反应速度太慢；而温度过高，则主反应速度变快的同时副反应的速度同样增加，也不利于反应的进行。

优选的，步骤(2)中所述重结晶使用的溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂，其中，所述甲醇与乙腈的重量比为1.0：(1.0～5.0)。

上述优选方案的有益效果为：由于产品L-卡内腈和副产品氯化铵在一定程度上性质类似，例如：二者都易溶于水，且难溶于醇类有机溶剂。利用相似相溶的原则，通过大量的验证实验，本发明提出了采用乙腈和甲醇的混合溶剂作为分离L-卡内腈和氯化铵的重结晶用溶剂。这是利用了L-卡内腈可溶于乙腈，而氯化铵在甲醇和乙腈中均不溶的特性。具体步骤为：将混合物加入到一定配比的乙腈和甲醇的混合溶剂中，加热回流反应0.5-1小时，趁热过滤，得到的滤饼即为氯化铵，将滤液减压蒸馏除去溶剂后既可得到产品L-卡内腈。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明采用两步法先氰化再铵化制备L-卡内腈。该制备方法简单可行，整个工艺过程不产生含氰废水和废盐，产物的收率和化学纯度均较高，整个工艺过程绿色环保，原子经济性高，副产品氯化铵盐可创造一定的经济价值，适宜进行大规模地工业化放大生产。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)制备(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈

将100g(R)-(-)-环氧氯丙烷、200g甲醇和3g三乙胺加入到500mL的三口烧瓶中，搅拌降温至15-20℃。然后向烧瓶中缓慢滴加35.04g氢氰酸，过程控温15-20℃，滴毕后搅拌反应4h。反应结束后，先50-60℃减压蒸馏除去甲醇，回收的甲醇可循环套用，然后升温至80-90℃高真空精馏得到中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈120.05g，气相含量99.16％，比旋度【α】D25＝16.9°，摩尔收率92.91％。

(2)制备L-卡内腈

取前面制备的中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈100g、300g甲醇和103.90g盐酸三甲胺加入到1000mL的三口烧瓶中，装好温度计和pH计，搅拌升温至40℃。然后向烧瓶中缓慢滴加25％的氨水溶液维持pH＝8.5-9.0，过程控温40-45℃，保温反应16h。反应结束后，先减压蒸馏除去溶剂和水，得到粘稠液体用100g甲醇打浆后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼加入到200g甲醇和300g乙腈的混合溶剂中，搅拌升温至回流反应0.5h，趁热过滤得到副产品氯化铵。将滤液减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到白色结晶固体产品L-卡内腈119.50g，熔点：248.9-249.3℃，比旋度【α】D25＝-27.27°，摩尔收率79.97％。

备注：减压蒸馏除去溶剂甲醇的过程中，由于甲醇和水共沸，可以将氨水引入的水分一并带出。

实施例2

(1)制备(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈

将100g(R)-(-)-环氧氯丙烷、200g乙醇和3g三乙胺加入到500mL的三口烧瓶中，搅拌降温至15-20℃。然后向烧瓶中缓慢滴加33.58g氢氰酸，过程控温15-20℃，滴毕后搅拌反应4h。反应结束后，先50-60℃减压蒸馏除去甲醇，回收的甲醇可循环套用，然后升温至80-90℃高真空精馏得到中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈121.10g，气相含量99.28％，比旋度【α】D25＝16.8°，摩尔收率93.72％。

(2)制备L-卡内腈

取前面制备的中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈100g、400g甲醇和119.88g盐酸三甲胺加入到1000mL的三口烧瓶中，装好温度计和pH计，搅拌升温至45℃。然后向烧瓶中缓慢滴加25％的氨水溶液维持pH＝8.5-9.0，过程控温45-50℃，保温反应16h。反应结束后，先减压蒸馏除去溶剂和水，得到粘稠液体用100g甲醇打浆后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼加入到100g甲醇和400g乙腈的混合溶剂中，搅拌升温至回流反应0.5h，趁热过滤得到副产品氯化铵。将滤液减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到白色结晶固体产品L-卡内腈120.90g，熔点：248.9-249.2℃，比旋度【α】D25＝-27.25°，摩尔收率80.90％。

实施例3

(1)制备(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈

将100g(R)-(-)-环氧氯丙烷、150g甲醇和3g三乙胺加入到500mL的三口烧瓶中，搅拌降温至15-20℃。然后向烧瓶中缓慢滴加30.66g氢氰酸，过程控温15-20℃，滴毕后搅拌反应4h。反应结束后，先50-60℃减压蒸馏除去甲醇，回收的甲醇可循环套用，然后升温至80-90℃高真空精馏得到中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈118.05g，气相含量99.05％，比旋度【α】D25＝16.6°，摩尔收率91.36％。

(2)制备L-卡内腈

取前面制备的中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈100g、400g乙醇和119.88g盐酸三甲胺加入到1000mL的三口烧瓶中，装好温度计和pH计，搅拌升温至50℃。然后向烧瓶中缓慢滴加25％的氨水溶液维持pH＝8.5-9.0，过程控温50-55℃，保温反应16h。反应结束后，先减压蒸馏除去溶剂和水，得到粘稠液体用100g乙醇打浆后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼加入到100g甲醇和400g乙腈的混合溶剂中，搅拌升温至回流反应0.5h，趁热过滤得到副产品氯化铵。将滤液减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到白色结晶固体产品L-卡内腈116.80g，熔点：248.7-249.1℃，比旋度【α】D25＝-27.20°，摩尔收率78.16％。

对比例1

(1)制备(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈

将100g(R)-(-)-环氧氯丙烷、100g乙醇和3g三乙胺加入到500mL的三口烧瓶中，搅拌降温至15-20℃。然后向烧瓶中缓慢滴加30.66g氢氰酸，过程控温15-20℃，滴毕后搅拌反应4h。反应结束后，先50-60℃减压蒸馏除去甲醇，回收的甲醇可循环套用，然后升温至80-90℃高真空精馏得到中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈110.10g，气相含量99.01％，比旋度【α】D25＝16.7°，摩尔收率85.21％。

备注：当溶剂使用量较少时，反应过程中的杂质增加；而氢氰酸的使用量较少时，原料(R)-(-)-环氧氯丙烷反应不完全，由此导致最终的摩尔收率明显降低。

(2)制备L-卡内腈

取前面制备的中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈100g、400g甲醇和87.91g盐酸三甲胺加入到1000mL的三口烧瓶中，装好温度计和pH计，搅拌升温至55℃。然后向烧瓶中缓慢滴加25％的氨水溶液维持pH＝8.5-9.0，过程控温55-60℃，保温反应16h。反应结束后，先减压蒸馏除去溶剂和水，得到粘稠液体用100g甲醇打浆后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼加入到100g甲醇和400g乙腈的混合溶剂中，搅拌升温至回流反应0.5h，趁热过滤得到副产品氯化铵。将滤液减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到白色结晶固体产品L-卡内腈110.55g，熔点：248.5-249.3℃，比旋度【α】D25＝-27.22°，摩尔收率73.98％。

当盐酸三甲胺的使用量较少且反应温度较高时，中间体(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁腈虽然点板显示反应完全，但却没能完全转化成产物L-卡内腈，导致最终的收率下降，我们猜测是发生了某种副反应或是存在某种反应中间体。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：

具体包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述(R)-环氧氯丙烷与溶剂的重量比为1.0：(1.0～3.0)。

3.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂的用量为(R)-环氧氯丙烷重量的1％-5％。

4.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述(R)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔比为1.0：(1.05～1.2)。

5.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为有机碱；步骤(1)和步骤(2)中所述溶剂均为有机溶剂。

6.根据权利要求5所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，所述有机碱为二乙胺、三乙胺和乙二胺中的任一种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。

7.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述(R)-4-氯-3-羟基丁腈与盐酸三甲胺的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)。

8.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述(R)-4-氯-3-羟基丁腈与溶剂的重量比为1.0：1.0～5.0。

9.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述调节pH为通过滴加氨水使体系内pH值始终维持在8.5-9.0。

10.根据权利要求1所述的一种L-卡内腈的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述重结晶使用的溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂，其中，所述甲醇与乙腈的重量比为1.0：(1.0～5.0)。