CN115286536B - 一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，具体为种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，该结晶纯化方法包括如下步骤：(1)在原料为氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品中加入二氯甲烷溶剂，搅拌溶解；(2)在步骤(1)中得到的混合溶剂中加入离子液体和正庚烷类溶剂，冰水浴降温至0‑10℃，搅拌，析晶；(3)待晶体完全析出后，对混合溶剂进行过滤，滤饼使用正庚烷淋洗，抽干溶剂后，放入真空干燥箱内干燥，得到纯度合格的产品。该种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法,可减少了结晶次数，且大幅度减少多次纯化过程中造成的产品和溶剂损耗，降低时间消耗，具有很好的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法。
背景技术
官能团保护是有机合成中常见的操作，常常用保护基来保护活泼易发生反应的基团。由于氨基酸中氨基的活泼性，常常需要用保护基来保护，已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、酰基和烷基三大类。
烷氧羰基使用最多，因为N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化。外消旋化发生在碱催化的N-保护的羧基活化的氨基酸的偶联反应中，也发生在易由N-酰基保护的氨基酸形成的中间体恶唑酮中。
要使外消旋化程度减到最小，需使用非极性溶剂、最弱的碱、低的反应温度，并使用烷氧羰基类保护的氨基酸是有效的。其中常用的有易通过酸性水解去保护的Boc基、由催化氢解去保护的Cbz基、用碱经β-消除去保护的Fmoc基。
但是在对氨基进行保护之后的产品的纯化过程中，经常出现一些未接入保护基团的氨基酸杂质，且其自身带有电荷，无法通过常规的结晶纯化方式除去，往往会出现多次结晶之后，产品的纯度增加不明显，甚至不再提高，导致多次结晶过程中产品、溶剂的损耗，同时在时间上造成浪费，进一步增加了经济成本。
为了解决上述问题，我们对此做出改进，提出一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，该结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)在原料为氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品中加入二氯甲烷溶剂，搅拌溶解；
(2)在步骤(1)中得到的混合溶剂中加入离子液体和正庚烷类溶剂，冰水浴降温至0-10℃，搅拌，析晶；
(3)待晶体完全析出后，对混合溶剂进行过滤，滤饼使用正庚烷淋洗，抽干溶剂后，放入真空干燥箱内干燥，得到纯度合格的产品。
作为本发明的一种优选技术方案，所述离子液体结构式为其中R3、R4、R5、R6分别选自-H或C1-C10烷基，优选-H、-CH3或-C2H5，R7可选自BF4-、Cl-、Br-、I-、NO3-、PF6-。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氨基酸中氨基接入保护基团后结构式为其中R1为官能团保护基，包括但不限于Boc基、Cbz基、Fmoc基，R2选自-H或C1-C10烷基，优选-H、-CH3或-C2H5。
作为本发明的一种优选技术方案，所述二氯甲烷溶剂与所述氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品的比例为1.5(ml)：1(g)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述离子液体与所述氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品的比例为(0.01-0.1)(ml)：1(g)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述正庚烷溶剂与二氯甲烷溶剂的体积比为1：(5-6)。
本发明的有益效果是：该种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法,通过加入适量离子液体，可以增加杂质在混合溶剂中的溶解度，在混合溶剂结晶过程中，使杂质最大程度上留在混合溶剂体系内，让其不会随着产品的结晶而跟着析出，从而减少了结晶次数，避免了结晶出的产品纯度不达标的情况，且大幅度减少多次纯化过程中造成的产品和溶剂损耗，降低时间消耗，具有很好的经济效益。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中所用的离子液体结构如下表1所示：
表1离子液体的结构
实施例1
取接入Boc保护基团的NH-Boc-D-丝氨酸粗品200g，加入300ml二氯甲烷搅拌溶解，加入10ml离子液体Ⅰ，加入1800ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度99.2％，单次结晶收率75％。
实施例2
取接入Fmoc保护基团的NH-Fmoc-D-丝氨酸粗品150g，加入230ml二氯甲烷搅拌溶解，加入15ml离子液体Ⅰ，加入1300ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度99.7％，单次结晶收率80％。
实施例3
取接入Boc保护基团的NH-Boc-D-丝氨酸粗品200g，加入300ml二氯甲烷搅拌溶解，加入20ml离子液体Ⅱ，加入1800ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度99.6％，单次结晶收率82％。
实施例4
取接入Cbz保护基团的NH-Cbz-D-丝氨酸粗品250g，加入380ml二氯甲烷搅拌溶解，加入25ml离子液体Ⅲ，加入2100ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度99.4％，单次结晶收率78％。
对照例1
取接入Boc保护基团的NH-Boc-D-丝氨酸粗品200g，加入300ml二氯甲烷搅拌溶解，加入1800ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度95.6％，单次结晶收率64％。
干燥后的晶体再次重复上次结晶过程，第二次结晶所得产品纯度96.7％，单次结晶收率56％。第三次结晶所得产品纯度98％，单次结晶收率65％。第四次结晶所得产品纯度98.2％，单次结晶收率60％。
对照例2
取接入Fmoc保护基团的NH-Fmoc-D-丝氨酸粗品150g，加入230ml二氯甲烷搅拌溶解，加入1300ml正庚烷，使用冰水进行降温析晶。待晶体完全析出后，过滤，使用正庚烷进行淋洗三次，抽干溶剂，放入真空干燥箱干燥。经HPLC检测，产品纯度97％，单次结晶收率58％。
干燥后的晶体再次重复上述结晶过程，第二次结晶所得产品纯度97.3％，单次结晶收率62％。第三次结晶所得产品纯度97.3％，单次结晶收率57％。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“竖直”、“上”、“下”、“水平”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，该结晶纯化方法包括如下步骤：
(1)在原料为氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品中加入二氯甲烷溶剂，搅拌溶解；
(2)在步骤(1)中得到的混合溶剂中加入离子液体和正庚烷溶剂，冰水浴降温至0-10℃，搅拌，析晶；
(3)待晶体完全析出后，对混合溶剂进行过滤，滤饼使用正庚烷淋洗，抽干溶剂后，放入真空干燥箱内干燥，得到纯度合格的产品；所述离子液体是季鏻盐类离子液体，其结构式为其中R3、R4、R5、R6分别选自-H或C1-C10烷基，R7选自BF4-、Cl-、Br-、I-、NO3-、PF6-；
其接入保护基后的结构式为其中R1为官能团保护基，选自Boc基、Cbz基、Fmoc基，R2选自-H或C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，其特征在于，所述二氯甲烷溶剂与所述氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品的比例为1.5ml：1g。
3.根据权利要求1所述的一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，其特征在于，所述离子液体与所述氨基酸中氨基接入保护基团后的粗品的比例为(0.01-0.1)ml：1g。
4.根据权利要求1所述的一种氨基酸中氨基接入保护基团后产品的结晶纯化方法，其特征在于，所述正庚烷溶剂与二氯甲烷溶剂的体积比为1：(5-6)。
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