CN112570725A - 一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，属于生物材料技术领域。包括：1)将带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子的水溶液中加入羧基活化剂，活化羧基基团；2)将活化后带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子中分别加入带氨基基团的还原性小分子或带羟基基团的功能化配体，调节混合溶液pH后反应一段时间，得到带巯基基团的功能化配体；3)将带巯基基团的功能化配体与氯金酸混合溶解，加热至沸腾进行反应一段时间，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。本发明制备方法将功能化配体先与还原性小分子反应直接制备成还原剂，制备步骤简单、试剂环保无毒、产物稳定且水分散性良好、表面功能化效率高。

Description

一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体为一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法。
背景技术
纳米尺度的金表现出独特的物理化学性质，如表面等离子体共振吸收 (SPR)、拉曼散射(RS)等，已被广泛应用于医学生物学领域，主要包括生物传感、成像、热治疗及药物的靶向运输等。为了确保其稳定性、生物相容性，细胞靶向识别、内吞效率及载药率，多种配体如透明质酸，壳聚糖，葡聚糖，聚乙二醇、环糊精等常被用于金纳米颗粒的表面功能化。传统的金纳米颗粒制备多使用具有还原功能的小分子如柠檬酸纳、硼氢化钠、抗坏血酸，硫氰酸钠或钾等还原氯金酸(HAuCl4)从而形成胶体金纳米复合物，通过离心富集后再通过配体交换的方式进行纳米颗粒的表面功能化配体修饰。但这些传统的功能化配体修饰方式存在以下缺点：1.制备方式步骤繁琐；2.残余的小分子还原剂具有生物毒性；3.通过离心的方式对纳米颗粒进行富集后，容易聚集且不易重分散；4.配体交换效率低导致表面连接配体数目少。
发明内容
本发明的目的在于针对目前配体交换法修饰金纳米粒效率低、安全性差、合成成本高、不易于实现大规模制备和生产等缺点，提供了一种经济、安全、可靠、有效的以功能化配体为还原剂及稳定剂直接修饰的金纳米颗粒的制备方法，本发明制备得到的金纳米颗粒有靶向免疫细胞及抑制其炎症的效果。
本发明目的通过以下技术方案来实现：
一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，所述方法为将功能化配体与还原性小分子反应，引入具有还原性的巯基基团，进而得到具有还原性带巯基基团的功能化配体，最后将带巯基基团的功能化配体与氯金酸反应，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
进一步，所述功能化配体与还原性小分子通过脱水缩合反应或酯化反应引入具有还原性的巯基基团。
进一步，所述功能化配体为带羧基基团的功能化配体或带羟基基团的功能化配体。
进一步，所述带羧基基团的功能化配体为透明质酸；所述带羟基基团的功能化配体为壳聚糖、聚乙二醇、葡聚糖及聚-β-环糊精中的一种。
进一步，所述还原性小分子为带氨基基团的还原性小分子或带羧基基团的还原性小分子。
进一步，所述带氨基基团的还原性小分子为半胱氨酸；所述带羧基基团的还原性小分子为谷胱甘肽、硫辛酸、L-胱氨酸中的一种或多种。
一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，包括：
1)将带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子的水溶液中加入羧基活化剂，调节pH后反应一段时间，活化羧基基团；
2)将活化后带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子中分别加入带氨基基团的还原性小分子或带羟基基团的功能化配体，调节混合溶液 pH后反应一段时间，得到带巯基基团的功能化配体；
3)将带巯基基团的功能化配体与氯金酸混合溶解，加热至沸腾进行反应一段时间，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
本发明功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法制备过程中，根据功能化配体自身所带基团种类的不同而采用带不同基团的还原性小分子，发生反应也是不同的。当功能化配体为自身带有羧基基团，则将带羧基基团的功能化配体进行羧基活化，然后加入带氨基基团的还原性小分子，通过氨基与功能化配体的羧基发生脱水缩合反应，生成带有巯基基团的功能化配体；当功能化配体自身带有羟基基团，加入活化后带有羧基基团的还原性小分子，还原性小分子的羧基基团与功能化配体的羟基基团发生酯化反应，生成带有巯基基团的功能化配体。
进一步，步骤1)中，所述羧基活化剂为EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中的一种或几种；采用稀盐酸将pH调至4.0～6.0，反应15min以上进行羧基活化。
进一步，步骤2)中，调节混合溶液pH至4.0～6.0后，反应12小时以上得到带巯基基团的功能化配体。
进一步，步骤3)中，将带巯基基团的功能化配体与氯金酸混合溶解， 80-1000℃下加热至沸腾进行反应30-300s，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
相较于传统的配体交换法制备表面功能化的金纳米颗粒，本发明制备方法利用将功能化配体先与还原性小分子反应直接制备成还原剂，替代了传统的以小分子为还原剂再进行配体交换的方式。具有制备步骤简单、制备试剂环保无毒、制备产物稳定且水分散性良好、表面功能化效率高的特点。本发明制备方法降低了合成成本且提高了安全性，易于实现大规模的制备和生产。
附图说明
图1为对比例1柠檬酸纳还原透明质酸配体交换制备的金纳米颗粒 (HA/AuNP)透射电镜图；
图2为实施例1巯基化透明质酸制备的金纳米颗粒(HA-SH@AuNP)透射电镜图；
图3为对比例1柠檬酸纳还原透明质酸配体交换制备的金纳米颗粒 (HA/AuNP)和实施例1巯基化透明质酸制备的金纳米颗粒(HA-SH@AuNP) 抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)的炎症反应对比结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1.不同巯基接枝率的透明质酸改性
将透明质酸(HA)、EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)依次加入水中，辅以磁力搅拌，确保此前所加原料完全溶解后加入下一个原料。待所有原料完全溶解后，加入稀盐酸调节混合溶液pH至4.5，反应30分钟活化羧基。活化结束后加入半胱氨酸 (C3H7NO2S)，并调节混合溶液pH至4.5后，反应14小时。将所得溶液转至透析袋中，在去离子水中透析48小时(Mr＝1000～5000，pH 4.5)。透析完成后将样品冷冻干燥备用。通过调控原料投放摩尔比，得到巯基接枝率不同的改性透明质酸，不同投料比所得产物接枝率如表1所示。
表1不同比例HA/C3H7NO2S/EDC/NHS所得透明质酸接枝率
HA(mg) C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>NO<sub>2</sub>S(mg) EDC(mg) NHS(mg) 巯基接枝率
300 600 1000 350 3％-5％
300 600 100 35 9％-14％
300 600 2000 700 20％-23％
300 600 5000 3500 35％-40％
2.透明质酸功能化金纳米颗粒的制备
取上述步骤改性后的巯基透明质酸(HA-SH)和氯金酸(HAuCl4)混合溶解在去离子水中，加热至沸腾。溶液在90s内由无色变为酒红色，待溶液颜色稳定在酒红色后，继续沸腾反应2分钟。停止加热，让溶液冷却至室温，就得到了由不同巯基接枝率的透明质酸包裹的金纳米粒子分散液。通过调控巯基透明质酸和氯金酸的投料比得到不同粒径的透明质酸功能化金纳米颗粒 (HA-SH@AuNP)，如表2所示。
表2不同比例9％-14％HA-SH/HAuCl4所得HA-SH@AuNP的粒径及电位
Figure RE-GDA0002916077170000051
对比例1
这里作为对比例补充下现有技术柠檬酸纳还原透明质酸配体交换法制备的金纳米颗粒(HA/AuNP)的具体过程。
配体交换法：取5mgHAuCl4溶解于50mL去离子水中，将溶液转移至圆底烧瓶里，加装冷凝回流装置，用加热套将其加热至沸腾，然后滴加0.5mL 10mg/mL的柠檬酸钠溶液，持续加热至溶液变为酒红色，再持续加热保持沸腾 2min即完成反应，得到30nm～40nm的表面为柠檬酸钠的AuNPs。然后将溶液在12000rpm(rounds per minute)的转速下离心15min，重复三次，然后去除上清液，加入50mL去离子水进行重新分散，分散完后立即加入500mg HA-SH(9％接枝率)，用机械搅拌器在500rpm的转速持续搅拌24h，即得到配体交换的 HA/AuNP。
图1为对比例1柠檬酸纳还原透明质酸配体交换制备的金纳米颗粒 (HA/AuNP)透射电镜图；图2为实施例1巯基化透明质酸制备的金纳米颗粒 (HA-SH@AuNP)透射电镜图。投入相同含量的透明质酸和氯金酸，实施例1 得到透明质酸功能化金纳米颗粒相较于对比例1传统配体交换得到透明质酸功能化金纳米颗粒，其表面包裹的透明质酸含量更多。
图3为对比例1柠檬酸纳还原透明质酸配体交换制备的金纳米颗粒 (HA/AuNP)和实施例1巯基化透明质酸制备的金纳米颗粒(HA-SH@AuNP) 抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)的炎症反应对比结果。从图3可以看出，实施例1制备得到的金纳米颗粒(HA-SH@AuNP)抑制炎性反应的效果更明显。
实施例2
1.不同巯基接枝率的壳聚糖改性
将谷胱甘肽(C10H17N3O6S)、EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)依次加入水中，辅以磁力搅拌，确保此前所加原料完全溶解后加入下一个原料。待所有原料完全溶解后，加入稀盐酸调节混合溶液pH至5.0，反应40分钟活化羧基。活化结束后加入分子量5000-50000的分析纯级的壳聚糖(Chitosan)，并调节混合溶液pH至5.0后，反应20小时。将所得溶液转至透析袋中，在去离子水中透析48～72小时 (Mr＝1000～5000，pH 5.0)。透析完成后将样品冷冻干燥备用。通过调控原料投放摩尔比，得到巯基接枝率不同的改性壳聚糖，不同投料比所得产物接枝率如表3所示。
表3不同比例Chitosan/C10H17N3O6S/EDC/NHS所得透明质酸接枝率
Chitosan(mg) C<sub>10</sub>H<sub>17</sub>N<sub>3</sub>O<sub>6</sub>S(mg) EDC(mg) NHS(mg) 巯基接枝率
160 1500 1000 350 3％-5％
160 1500 100 35 9％-14％
160 1500 2000 700 20％-23％
160 1500 5000 3500 35％-40％
2.壳聚糖功能化金纳米颗粒的制备
取上述步骤改性后的巯基壳聚糖(Chitosan-SH)和氯金酸(HAuCl4)混合溶解在去离子水中，加热至沸腾。溶液在10min后内由无色变为酒红色，待溶液颜色稳定在酒红色后，继续沸腾反应2分钟。停止加热，让溶液冷却至室温，就得到了由不同巯基接枝率的壳聚糖包裹的金纳米粒子分散液。通过调控巯基壳聚糖和氯金酸的投料比得到不同粒径的壳聚糖功能化金纳米颗粒 (Chitosan-SH@Au)，如表4所示。
表4不同比例3％-5％Chitosan-SH/HAuCl4所得Chitosan-SH@Au的粒径及电位
Figure RE-GDA0002916077170000071
实施例3
1.不同巯基接枝率的葡聚糖改性
将硫辛酸(C8H14O2S2)、EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)依次加入水中，辅以磁力搅拌，确保此前所加原料完全溶解后加入下一个原料。待所有原料完全溶解后，加入稀盐酸调节混合溶液pH至3.5，反应50分钟活化羧基。活化结束后加入分子量 5000-20000的分析纯级的葡聚糖(Dextran)，用浓硫酸做催化剂及吸水剂，并调节混合溶液pH至3.5，油浴加热至60℃～80℃回流反应15小时，然后加入1mg 的硼氢化钠(NaBH4)将硫辛酸的二硫键打断形成两个巯基，将所得溶液转至透析袋中，在去离子水中透析72小时(Mr＝1000～5000，pH 3.5)。透析完成后将样品冷冻干燥备用。通过调控原料投放摩尔比，得到巯基接枝率不同的改性葡聚糖，不同投料比所得产物接枝率如表5所示。
表5不同比例Dextran/C8H14O2S2/EDC/NHS所得透明质酸接枝率
Dextran(mg) C<sub>8</sub>H<sub>14</sub>O<sub>2</sub>S<sub>2</sub>(mg) EDC(mg) NHS(mg) 巯基接枝率
160 1000 1000 350 8％-10％
160 1000 100 35 15％-18％
160 1000 2000 700 22％-25％
160 1000 5000 3500 30％-35％
2.葡聚糖功能化金纳米颗粒的制备
取上述步骤改性后的巯基葡聚糖(Dextran-SH)和氯金酸(HAuCl4)混合溶解在去离子水中，加热至沸腾。溶液在15min后内由无色变为酒红色，待溶液颜色稳定在酒红色后，继续沸腾反应2分钟。停止加热，让溶液冷却至室温，就得到了由不同巯基接枝率的葡聚糖包裹的金纳米粒子分散液。通过调控巯基葡聚糖和氯金酸的投料比得到不同粒径的葡聚糖功能化金纳米颗粒(Dextran-SH@Au)，如表6所示。
表6不同比例22％-25％Dextran-SH/HAuCl4所得Dextran-SH@Au的粒径及电位
Figure RE-GDA0002916077170000091
实施例4
1.不同巯基接枝率的聚-β-环糊精的改性
将L-胱氨酸(C6H12N2O4S2)、EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)依次加入水中，辅以磁力搅拌，确保此前所加原料完全溶解后加入下一个原料。待所有原料完全溶解后，加入稀盐酸调节混合溶液pH至5.8，反应40分钟。活化结束后加入分子量3000-20000 的分析纯级的聚-β-环糊精(Poly-beta-cyclodextrin)，用浓硫酸做催化剂及吸水剂，并调节混合溶液pH至5.8后，油浴加热至60℃～80℃回流反应10小时以上，然后加入1mg的硼氢化钠(NaBH4)将L-胱氨酸的二硫键打断形成两个巯基，将所得溶液转至透析袋中，在水溶液中透析72小时(Mr＝1000～5000， pH5.8)。透析完成后将样品冷冻干燥备用。通过调控原料投放摩尔比，得到巯基接枝率不同的改性聚-β-环糊精，不同投料比所得产物接枝率如表7所示。
表7不同比例Poly-beta-cyclodextrin/C6H12N2O4S2/EDC/NHS所得透明质酸接枝率
Figure RE-GDA0002916077170000092
Figure RE-GDA0002916077170000101
2.聚-β-环糊精功能化金纳米颗粒的制备
取上述步骤改性后的巯基化聚-β-环糊精(Poly-beta-cyclodextrin-COOH) 和氯金酸(HAuCl4)混合溶解在去离子水中，加热至沸腾。溶液在5min后内由无色变为酒红色，待溶液颜色稳定在酒红色后，继续沸腾反应2分钟。停止加热，让溶液冷却至室温，就得到了由不同巯基化聚-β-环糊精包裹的金纳米粒子分散液。通过调控巯基化聚-β-环糊精和氯金酸的投料比得到不同粒径的环糊精功能化金纳米颗粒(Poly-beta-cyclodextrin-SH@Au)，如表8所示。
表8不同比例6％-9％Poly-beta-cyclodextrin-SH/HAuCl4所得Poly-beta-cyclodextrin-SH @Au的粒径及电位
Figure RE-GDA0002916077170000102
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法为将功能化配体与还原性小分子反应，引入具有还原性的巯基基团，进而得到具有还原性带巯基基团的功能化配体，最后将带巯基基团的功能化配体与氯金酸反应，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
2.如权利要求1所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述功能化配体与还原性小分子通过脱水缩合反应或酯化反应引入具有还原性的巯基基团。
3.如权利要求1所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述功能化配体为带羧基基团的功能化配体或带羟基基团的功能化配体。
4.如权利要求3所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述带羧基基团的功能化配体为透明质酸；所述带羟基基团的功能化配体为壳聚糖、聚乙二醇、葡聚糖及聚-β-环糊精中的一种。
5.如权利要求1所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述还原性小分子为带氨基基团的还原性小分子或带羧基基团的还原性小分子。
6.如权利要求5所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述带氨基基团的还原性小分子为半胱氨酸；所述带羧基基团的还原性小分子为谷胱甘肽、硫辛酸、L-胱氨酸中的一种或多种。
7.一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括：
1)将带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子的水溶液中加入羧基活化剂，调节pH后反应一段时间，活化羧基基团；
2)将活化后带羧基基团的功能化配体或带羧基基团的还原性小分子中分别加入带氨基基团的还原性小分子或带羟基基团的功能化配体，调节混合溶液pH后反应一段时间，得到带巯基基团的功能化配体；
3)将带巯基基团的功能化配体与氯金酸混合溶解，加热至沸腾进行反应一段时间，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
8.如权利要求7所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述羧基活化剂为EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中的一种或几种；采用稀盐酸将pH调至4.0～6.0，反应15min以上进行羧基活化。
9.如权利要求7所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤2)中，调节混合溶液pH至4.0～6.0后，反应12小时以上得到带巯基基团的功能化配体。
10.如权利要求7所述一种功能化配体修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将带巯基基团的功能化配体与氯金酸混合溶解，80-1000℃下加热至沸腾进行反应30-300s，得到功能化配体修饰的金纳米颗粒。
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