JP5873719B2 - 白金含有化合物被覆ナノ粒子を含有するコンジュゲート - Google Patents
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Description
[上式中、
NPは金、銀又は白金ナノ粒子であり;
Lは、硫黄原子を介してナノ粒子NPに結合する式(II)のリンカー又はその立体異性体であり;又はLは、2つの硫黄原子を介してナノ粒子NPに結合する式(III)のリンカー又はその立体異性体であり、
[上式中、
X及びYは独立して(C2−C20)炭化水素鎖を表し、ここで少なくとも一つの炭素原子は、CO基又はO及びNからまる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよく;また(C2−C20)炭化水素鎖は、ハロゲン、OH、CONH2、CO2(C1−C6)アルキル及び−CHOからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
n及びsは、独立して0から1の値を表し;
pは1から2の値を表し;及び
Aは、カルボキシル基の単結合酸素原子を介してリンカーLに結合しているその全ての立体異性体の任意のものを含む式(IV)、式(V)及び式(VI)からなる群から選択される白金(II)ビラジカルであり、ここで、ビラジカルは塩の形態であってもよく
但し、
式(II)又は式(III)のリンカーにおいて、n=1又はs=1の場合;白金(II)ビラジカルは式(II)又は式(III)のリンカーの一分子に結合し、よって同じリンカー分子と2つのCOO−Pt結合を形成し;及び
式(II)又は式(III)のリンカーにおいて、n=0又はs=0の場合;白金(II)ビラジカルは式(II)又は式(III)の2つの独立したリンカー分子に結合し、よってこれら2つのリンカー分子の各々とCOO−Pt結合を形成し;及び
式(II)又は式(III)のリンカーLのうち幾つかが遊離のカルボキシル基の形態である]
のコンジュゲートである。
a)金、銀又は白金ナノ粒子NPを、式(IIa)、式(IIIa)、立体異性体、及び式(IIa)及び式(IIIa)の何れかの塩からなる群から選択される過剰の化合物と水溶液中で反応させて、中間体コンジュゲートを生じせしめ、
ここで、X、n、p、Y及びsは上述のものと同じ意味を有し、
b)工程a)において得られた中間体コンジュゲートを、塩基の存在下、水溶液中において、適量の白金(II)化合物と反応させて、式(I)のコンジュゲートを生じせしめ、ここで、白金(II)化合物は、何れかの立体異性体を含む、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、及び式(IVa)、式(Va)、式(VIa)の何れかの塩からなる群から選択される。
(ここで、X、n、p、Y及びsは上述の意味を有する)
の化合物の硫黄基のような、硫黄基(SH及びジスルフィドS−S基の双方を含む)に対して高い親和性を示す。
ここで、X、n、p、Y及びsは先に記載された意味を有する。
式(IV)、(V)及び(VI)の白金ビラジカルは、アニオンと共に塩を形成しうる。塩の形態のビラジカルにおいて存在しうるアニオンの非限定的な例は、塩化物、硝酸塩又は水酸化物である。
又はこれらリンカーの何れかの立体異性体又は塩、例えばナトリウム塩である上述の式NP−L’の中間体コンジュゲートを生じせしめるために使用される。この第一工程を次のスキームに示す:
Aがそれぞれ式(IV)、式(V)及び式(VI)からなる群から選択される白金(II)ビラジカルであり、式(IV)、(V)及び(VI)のビラジカルが塩の形態であってもよい式(I)のコンジュゲートを生じせしめる。この反応は、式(IIb)又は式(IIIb)のリンカーL’のカルボン酸基を脱プロトン化させるために塩基の存在下、水溶液中で実施されうる。
2)工程1)で得られた中間体を、Agカチオン源、例えばAgNO3で処理して、Clを除去し、水和種(Va)及び(VIa)をそれぞれ得る
工程を含む2工程合成によって、得ることができる。
所望されない副産物、特にトランス白金化合物はクロマトグラフィーによって除去することができる。
1)紫外可視分光法
紫外可視スペクトルを、シマズUV-2400分光光度計で獲得した。1mLのナノ粒子又はコンジュゲートをセルに入れ、300nmから800nmの範囲で分光分析を実施した。
ナノ粒子及びコンジュゲートのゼータ電位を、Malvern ZetaSizerアナライザー(Malvern Instruments, UK)を使用して決定した。この測定は、pH(7.0)の制御で実施した。
XPSでは、10μLのナノ粒子又はコンジュゲートの溶液をシリコン窒化物表面に配し、PHI ESCA−5500装置を使用して分析した。単色光Al K_X線源を用いて、チャンバーを2×10−9Torr以下に維持した。スペクトルは、Multipakソフトウェアを使用して解析した。
実施例1.1:4nmの直径を有する金ナノスフィア
NaBH4(0.1M、0.6mL)の氷冷した新鮮に調製した水溶液を、室温で攪拌しながら、HAuCl4(0.25mM)とクエン酸三ナトリウム(0.25mM)の20mLの水溶液に加えた。NaBH4の添加直後に溶液はピンク色に変化し、粒子形成を示した。この方法に従って、4nmの直径を有する金ナノスフィアが得られた。コロイド溶液の特徴付けは、λmax=512.5nm(図4、A)及びζ−電位(−33.6mV、図5、A)を得た紫外可視分光法によって実施した。
実施例1.2:13nmの直径を有する金ナノスフィア(図7、A)。
実施例1.3:20nmの直径を有する金ナノスフィア(図8、A)。
実施例2.1:中間体コンジュゲートAuNP(NP:13nm)−MUA
実施例1.1)において得られたAuNP溶液に、メルカプトウンデカン酸(MUA、10mM、50μL/mL NPs)の水溶液を加えることによって、コンジュゲーションを実施した。反応は室温で起こり、チオール化した分子の添加時にコロイド溶液の瞬時の色変化が観察された。最適なコンジュゲーションに到達するために少なくとも30分、反応を実施した。精製は、中性pHにおいて2日間、ミリQ H2O(10mLのNPs/5LのH2O)に対して透析によって行った。AuNP(NP:4nm)−MUA中間体コンジュゲートは、紫外可視分光法(λmax=519nm,図4,B)、ζ−電位(−65.8mV,図5,B)及びコンジュゲーション工程を確認するXPS(S2p 164.8eV)によって特徴付けした。
実施例2.2:AuNP(NP:13nm)−MUA中間体コンジュゲート(図7,B)。
実施例2.3:AuNP(NP:20nm)−MUA中間体コンジュゲート(図8,B)。
同様に、上述のものと同じ手順に従い、MUAの代わりにチオクト酸(TA)を使用して、次の中間体コンジュゲートを得た:
実施例2.4:AuNP(NP:4nm)−TA中間コンジュゲート(図9,B)。
2.5mLのH2O中のAgNO3(169mg、1mmol)溶液を、2.5mLのH2O中のシスプラチン(150mg、0.5mmol)の懸濁液に滴下して加えた。白色固形物(AgCl)が沈殿し、添加の完了後に最初の混合物の黄色が消滅した。生じた懸濁液を50℃で1時間加熱し、ついで遠心分離によってAgClを分離した。上清を蒸発乾固させ、エタノール/水混合物から残留物を再結晶させた。収率:174mg(89%)。
実施例4.1:AuNP(NP:4nm)−MUA−Ptコンジュゲート
得られたコンジュゲートは、紫外可視分光分析法(図4,C)、ζ−電位(−25.9mV、図.5)及びコンジュゲーション工程を確認するXPS(図6)により、特徴付けした。
実施例4.2:AuNP(NP:13nm)−MUA−Pt(図7、C)。
実施例4.3:AuNP(NP:20nm)−MUA−Pt(図8、C)。
実施例4.4:AuNP(NP:4nm)−TA−Pt(図9、C及びD)。
この実施例は、静電気相互作用を通して得られるコンジュゲートの効果を比較することが狙いである。この目的のため、ナノスフィアが工程2で得られた4nmの直径を有する中間コンジュゲートAuNP−MUAを、次のようにしてシスプラチンで更に官能化した:
コンジュゲートAuNP−MUA(実施例2.1、5mLの1012NP/mL)を少なくとも三回洗浄した後、市販の1mg/mLのシスプラチン水溶液5mL中に分散させた。被覆されたナノ粒子上へのシスプラチンの吸収は2日以上かけて行われた。過剰のシスプラチンは遠心分離によって取り除いた。薬剤が添加されたコンジュゲートを少なくとも三回洗浄し、水に分散させた。
細胞を4×103細胞/ウェルでマルチウェル−96プレート(Iwaki)に播き、24時間後に培地を処理のために変更した。テトラゾリウム塩3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT、Acros Organics)を、処理後24時間及び48時間での細胞生存率試験でのミトコンドリア活性の評価に使用した。プレートをマイクロプレート・リーダー・モデル550(BIO−RAD)で測定し、データをエクセル及びSPSSソフトウェアで処理した。吸光度測定[時間ゼロ,(Az),コントロール増殖,(C),及び試験増殖で、様々な濃度レベルの薬剤の存在下(Ai)]を使用し、増殖パーセントをそれぞれの薬剤濃度レベルで計算した。アッセイは3種の細胞癌株:HeLa,A549及びHEKで行った。異なった癌細胞(HeLa,A549及びHEK)での試験は、本発明のコンジュゲート、特に実施例4.1のコンジュゲートが、遊離のシスプラチンがこれらの細胞に投与されたときよりも高い細胞内薬剤レベルを達成したことを示している。
インビボ実験のため15匹のSCIDマウスを選択した。マウスに20 106 A549肺腫瘍細胞を側腹部から注射した。5匹のマウスの3つのランダムな群をそれぞれ用意した。ついで、腫瘍が測定が容易なサイズになるまで待った。第1群(A)には処置を施さなかった。第2群(B)には中程度の用量の市販のシスプラチン(動物体重Kg当たり30mg)を与えた。第3群(C)には1回の腹腔内投与で100mLの白金製剤1.9mg/リットルと共に実施例4.1のコンジュゲートで処置した。腫瘍サイズ(治療の成功の徴候として)及び動物体重(二次的効果の徴候として)を3日ごとに測定した。15日後に実験を終了した。図12に示されるように、第一の場合(A)では、腫瘍増殖は予想通りであった。第二の場合(B)では、予想されたように腫瘍サイズの減少があり、処置の二次効果として体重の緩み(示さず)があった。第三の場合(C)では、遊離のシスプラチンよりも5倍低い用量で大きな腫瘍減少が観察され、体重の緩みは観察されず(示さず)、ナノ粒子又は双方に結合された白金薬剤の改変された体内分布又は低い用量と一致していた。予備的な生化学的測定は、何れの場合にも如何なる腎臓及び肝臓の有意な機能障害を示さず、これは各々の場合において使用された低用量のものと一致している。
Claims (16)
- 媒体中でコロイド安定性を有する、式(I)
[上式中、
NPは金、銀又は白金ナノ粒子であり;
Lは、硫黄原子を介してナノ粒子NPに結合する式(II)のリンカー又はその立体異性体であり;又はLは、2つの硫黄原子を介してナノ粒子NPに結合する式(III)のリンカー又はその立体異性体であり、
[上式中、
X及びYは独立して(C2−C20)炭化水素鎖を表し、ここで少なくとも一つの炭素原子は、CO基又はO及びNからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてもよく;また(C2−C20)炭化水素鎖は、ハロゲン、OH、CONH2、CO2(C1−C6)アルキル及び−CHOからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
n及びsは、独立して0から1の値を表し;
pは1から2の値を表し;及び
Aは、カルボキシル基の単結合酸素原子を介してリンカーLに結合しているその全ての立体異性体の任意のものを含む式(IV)、式(V)及び式(VI)からなる群から選択される白金(II)ビラジカルであり、ここで、ビラジカルは塩の形態であってもよく
但し、
式(II)又は式(III)のリンカーにおいて、n=1又はs=1の場合;白金(II)ビラジカルは式(II)又は式(III)のリンカーの一分子に結合し、よって同じリンカー分子と2つのCOO−Pt結合を形成し;及び
式(II)又は式(III)のリンカーにおいて、n=0又はs=0の場合;白金(II)ビラジカルは式(II)又は式(III)の2つの独立したリンカー分子に結合し、よってこれら2つのリンカー分子の各々とCOO−Pt結合を形成し;及び
式(II)又は式(III)のリンカーLのうち少なくとも45%が遊離のカルボキシル基の形態である]
のコンジュゲート。 - 生理的条件下で少なくとも25mVの表面静電絶対電荷を持つ請求項1に記載のコンジュゲート。
- Xが−(CH2)m−を表し、Yが−(CH2)r−を表し、ここで、mは、m+nが2から10の値を表す条件で、2から10の値を表し;rは、r+sが2から10の値を表す条件で、2から10の値を表す請求項1から2の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- NPが金ナノ粒子である請求項1から3の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- ナノ粒子が、4から20nmの直径を有するナノスフィアである請求項1から4の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- 生理学的な媒体中においてコロイド安定性を有する請求項1から5の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- 式(II)のリンカーにおいて、n=0であり;式(III)のリンカーにおいて、s=0である請求項1から6の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- 式(II)のリンカーにおいて、n=0かつm=10であり;式(III)のリンカーにおいて、p=2、s=0、及びr=4である請求項7に記載のコンジュゲート。
- Aが式(IV)の白金(II)ビラジカルである請求項1から8の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載の式(I)のコンジュゲートの調製方法において、次の工程:
a)金、銀又は白金ナノ粒子NPを、式(IIa)、式(IIIa)、立体異性体、及び式(IIa)及び式(IIIa)の何れかの塩からなる群から選択される過剰の化合物と水溶液中で反応させて、中間体コンジュゲートを生じせしめ、
ここで、X、n、p、Y及びsは請求項1におけるものと同じ意味を有し、コンジュゲーション後にコロイド溶液の式(IIa)又は式(IIIa)の化合物の非反応性分子を透析によって除去し、
b)工程a)において得られた中間体コンジュゲートを、塩基の存在下、水溶液中において、過剰の白金(II)化合物と反応させて、コロイド安定性を有する式(I)のコンジュゲートを生じせしめ、
ここで、白金(II)化合物は、何れかの立体異性体を含む、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、及び式(IVa)、式(Va)、式(VIa)の何れかの塩からなる群から選択され、次いで、得られたコンジュゲート中の式(II)又は式(III)のリンカーLの少なくとも45%が遊離のカルボキシル基の形態である時に、過剰の白金(II)化合物を除去するための反応を停止させる方法。 - 請求項1から9の何れかに記載の式(I)のコンジュゲートを、一又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
- 静脈内、皮下、又は筋肉内注射によって投与される請求項11に記載の組成物。
- 癌に使用される請求項1から9の何れか一項に記載の式(I)のコンジュゲート。
- ナノ粒子が、4から20nmの直径を有する金ナノスフィアである請求項13に記載のコンジュゲート。
- 式(II)のリンカーにおいて、m=10であり、式(III)のリンカーにおいて、p=2及びr=4である請求項13から14の何れか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが式(IV)の白金(II)ビラジカルである請求項13から15の何れか一項に記載のコンジュゲート。
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