CN112375081A - 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3‑d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述的吡咯[2,3‑d]嘧啶衍生物的结构如式I所示。研究证实，本发明的2、6以及7位分别带有不同取代基的吡咯并嘧啶衍生物具有调节细胞周期的蛋白激酶CDK4、6或CDK9的活性，并且对于人胰腺癌细胞(MIA PaCa2 cell)具有显著的抑制作用，因此本发明还提出了所述的吡咯[2,3‑d]嘧啶衍生物在制备预防或治疗由于蛋白激酶CDK4、6或9改变引起的疾病的药物，特别抗肿瘤或抗病毒药物方面的应用。

Description

具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用，特别涉及一组2及6位分别带有不同取代基的吡咯并嘧啶衍生物、其制备方法以及在制备细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)调控失调所导致疾病治疗药物中的用途。本发明属于医药技术领域。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，通过与不同的细胞周期蛋白(cyclin)结合形成异源二聚体来发挥其生物学效应，除了能够调控细胞周期外，在细胞转录过程中也具有重要的作用。目前发现的CDKs共有十余种，其中调节细胞周期的蛋白激酶CDK4和6是已经被证实有效的抗肿瘤药物靶点，目前已经有3个选择性CDK4/6抑制剂类抗肿瘤药物获批上市，临床用于治疗激素受体阳性，HER2阴性的转移性晚期乳腺癌(Breast Cancer Res Treat 2017,166,41-54.)。同时CDK4/6抑制剂具有对其他肿瘤的治疗效果(J Hematol Oncol.2020；13(1):41；Ann Oncol.2019；30(10):1613-1621；ClinCancer Res.2017；23(10):2433-2441.NCT02345824)。CDK9是CDK家族中参与转录调节的主要成员，因此，除了肿瘤，CDK9与多种病毒复制也关系密切。作为新型分子靶点，CDK9已经受到越来越多研究者的关注，相关的研究领域主要涉及肿瘤、病毒和心脏疾病(J CellBiochem.2018；119(2):1273-1284；Med Res Rev.2010；30(4):646-66；Curr DrugTargets.2019；20(4):453-464.)。多种CDK9抑制剂已经进入临床研究，以抗肿瘤药物常见。
吡咯[2,3-d]嘧啶作为天然嘌呤核苷7-去氮模拟物，能够被掺入到DNA或RNA的合成中而发挥生物学功能。带有不同取代基的吡咯[2,3-d]并嘧啶衍生物曾被报道具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎和降血糖等。2017年被FDA获批上市的CDK4/6抑制剂瑞博西尼(ribociclib)是一个取代吡咯[2,3-d]嘧啶类似物，它通过强效抑制CDK4/6与CYCLIN D复合物的酶活性，引起肿瘤细胞周期阻滞在G1期，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。
本发明基于化学合成和活性筛选证实2,6以及7位带有适当取代基的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物能够构成一组结构新颖，且具有不限于现有报道的更广泛的生物用途的化合物。因此，本发明目的涉及这些化合物在CDK4/6或CDK9靶点相关疾病治疗领域的应用，以及这些化合物作为CDK4/6或CDK9抑制剂用于制备上述相关疾病预防或/和治疗药物的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一组具有抑制CDK4/6以及CDK9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的结构如式I所示：
Figure BDA0002793397610000021
式I
其中，R1为H或含1-4个碳原子的烷基，R2为H、卤素、含1-4个碳原子的烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，X为CH或N，R3为-Y-R4，其中，Y为单键或-S(O)2-，R4为氨基或取代的氨基、烷氨基、氮杂脂肪环、氮杂芳环或经烷基或烷氧基取代的氮杂芳环或氮杂脂肪环。
其中，优选的，R1为H或甲基，R2为H、卤素、甲基、苯基或经一个或多个选自烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素的取代基在任意位置取代的苯基。
其中，优选的，R4为含氮饱和杂环取代的苯基或吡啶基，所述的饱和杂环为吗啉、哌嗪或哌啶；或R4为氨基或饱和或不饱和杂环取代的氨基，其中饱和杂环为吗啉、哌嗪或哌啶，不饱和杂环为吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。
其中，优选的，R3为
Figure BDA0002793397610000031
Figure BDA0002793397610000032
或
Figure BDA0002793397610000033
其中，优选的，所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
4-[(6-(7-环戊基-6-二甲氨酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基]哌嗪-1-碳酸叔丁酯；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(吡啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟醋酸盐；
7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(邻甲苯基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
其中，优选的，所述的药学上可接受的盐包括所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、草酸盐或富马酸盐。
进一步的，本发明还提出了一种药物组合物，其特征在于由以上任一项所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
再进一步的，本发明还提出了所述吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻患者由于蛋白激酶CDK4、6或9改变引起的疾病的药物中的应用。
其中，优选的，所述的疾病包括由于异常细胞增殖、病毒或细菌感染、自身免疫、炎症导致的疾病。
其中，优选的，所述的疾病肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、膀胱癌、恶性软组织肿瘤或恶性神经细胞肿瘤。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明提出了一系列全新的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，通过对吡咯[2,3-d]嘧啶的2位和6位进行不同取代基替换研究后有两个重要发现：首先，当将瑞博西尼的6位二甲氨基替换为芳氨酰基时，虽然对CDK4或6的激酶抑制活性相比瑞博西尼稍有降低，仍然能够保持对这两个激酶的较高选择性，而且体外活性测试显示，6-芳氨酰基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物对肿瘤细胞的生长抑制活性相比二甲氨酰基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物明显提高；其次，当保持6位取代基不变，将2位取代基替换为含有磺酰氨基的衍生物则对CDK9的抑制活性显著提高，同时也显示出抗肿瘤活性，因此本发明提出的化合物具有发展成为CDK9抑制剂的明显潜力，有可能会在肿瘤、病毒感染或其他CDK9激酶异常的疾病治疗中发挥作用。
附图说明
图1为化合物合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是：在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
化合物合成路线如图1所示，其中：
路线一以2-氯乙酰叔丁酯为起始原料，与伯胺反应生成二级胺A，二级胺A与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛发生亲核取代、再经过分子内羟醛缩合两步一锅反应得到中间体B、经过氧化甲硫基生成中间体C再通过芳香亲核取代反应得到中间体D，D在强碱性条件下加热水解得到羧基化合物E，利用羧基与取代苯胺缩合得到目标产物F(图1)；
路线二以2-氯乙酰氯为原料，通过与路线一类似的方法先后经过中间体A1、B1、C1得到目标物；
路线三采用商业购买的起始原料2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羰酰胺通过偶联反应直接连接C2位取代基得到目标物。
实施例1 2-环戊氨基-N，N-二甲基乙酰胺(M1-1)
Figure BDA0002793397610000061
冰浴条件下，用乙腈20ml将环戊胺7.8mL(80mmol)溶解在50mL圆底烧瓶中，然后慢慢滴加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1.60mL，20mmol)的3mL乙腈溶液室温搅拌过夜。过滤除去不溶性固体，滤液经减压浓缩得到油状液体残余物，残余物用乙酸乙酯和水萃取、有机层干燥、减压蒸除溶剂，得到暗棕色油状液体粗品(3.1g，收率：59％)。
实施例2 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-甲硫基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M1-2)
Figure BDA0002793397610000071
在15mL微波反应管中加入乙腈10mL、M1-1的油状液体粗品717mg(按2.01mmol)、DIPEA 264mg(2.05mmol)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(407.4mg，2.01mmol)，60℃微波反应15分钟，液质(LC-MS)监测显示M1-1反应完全，向反应液中加入碳酸铯1.63g(5.03mmol)，微波100℃下反应30分钟，LC-MS显示反应完成。过滤反应液，滤液减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷(DCM)和水(30mL/10mL)萃取，有机相用水和饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸除溶剂后，将残余物用5mL甲醇均匀分散后过滤得到类白色固体化合物494mg，熔点：81～82℃，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),6.68(s,1H),4.86-4.65(m,1H),3.04(s,3H),2.56(s,6H),2.41-2.31(m,2H),2.09-1.88(m,4H),1.69-1.57(m,2H)。
实施例3 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-甲砜基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M1-3)
Figure BDA0002793397610000072
用20mL DCM将M1-2(136mg，0.45mmol)溶解在50mL圆底烧瓶中，然后慢慢加入间氯过氧苯甲酸210mg(含量为77％，0.90mmol)，室温搅拌4小时。LC-MS显示反应完成，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，有机层用10mL饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，然后减压蒸除溶剂，所得固体用5ml甲醇分散打浆，过滤得到类白色固体118mg，熔点：109～110℃，收率为78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),6.98(s,1H),4.90(dd,J＝16.9,8.4Hz,1H),3.46(s,3H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.38-2.25(m,2H),2.12-3.08(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.73-1.68(m,2H)。
实施例4 4-[(6-(7-环戊基-6-二甲氨酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(M1-4)
Figure BDA0002793397610000081
氮气保护下，将4-((4-氨基苯基)磺酰基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(0.27mmol)溶解在无水THF中。在-70℃条件下慢慢滴入1M NaHMDS的THF溶液(0.55mmol)，然后滴入中间体M1-3(0.41mmol)的THF溶液，20min之后LC-MS检测发现原料消失，缓慢恢复至室温。用冰醋酸淬灭反应，调节pH至弱酸性，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压蒸除溶剂，得到红色油状粗品中间体M1-4。
实施例5 4-[(6-(7-环戊基-6-二甲氨酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(P1)
Figure BDA0002793397610000082
取实施例4合成的M1-4粗品，溶于6mL甲醇，滴加2M盐酸***溶液0.2mL，加热至60度反应1小时，TLC显示反应完全，将反应液中甲醇蒸除，残余物用***与二氯甲烷的混合溶液分散，过滤后得到黄色固体产物P1。两步收率：15％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),4.81(dd,J＝17.4,8.8Hz,1H),3.18(d,J＝14.7Hz,8H),3.06(d,J＝24.0Hz,6H),2.42(d,J＝29.8Hz,2H),2.10–1.94(m,4H),1.71(d,J＝5.0Hz,2H).
实施例6 4-[(6-(7-环戊基-6-二甲氨酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)磺酰]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(M1-5)
Figure BDA0002793397610000091
参照M1-4类似的方法，由M1-3和4-(6-氨基吡啶-3-基)磺酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应得到粗品中间体M1-5。
实施例7 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P2)
Figure BDA0002793397610000092
采用P1类似的合成方法，将M1-5脱除BOC保护得到产物P2。MS(ESI)[M+H]+:499。
实施例8 7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P3)
Figure BDA0002793397610000093
将2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(215mg)、4-氨基苯磺酰胺(100mg)、XPhos(42mg)、Pd2(dba)3(34mg)和碳酸铯(239mg)置于5毫升DMF中，110度微波加热反应1.0小时后，过滤反应液，滤液蒸除溶剂后，用水和二氯甲烷萃取，有机相用硅胶柱分离纯化，得到淡黄色产物P318mg。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.82(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(s,2H),6.63(s,1H),4.76(p,J＝8.8Hz,1H),3.06(s,6H),2.46(dd,J＝14.7,6.0Hz,2H),2.08–1.94(m,4H),1.74–1.64(m,2H).
实施例9 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P4)
Figure BDA0002793397610000101
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与4-氨基-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺反应得到P4，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.82–8.77(m,1H),8.30(d,J＝4.5Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.76–6.65(m,1H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),4.81–4.68(m,1H),3.06(s,6H),2.45(d,J＝9.9Hz,2H),1.99(d,J＝11.5Hz,4H),1.68(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例10 7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P5)
Figure BDA0002793397610000102
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与6-氨基-N-(嘧啶-2-基)吡啶-3-苯磺酰胺反应得到P5。MS(ESI)[M+H]+:508。
实施例11 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P6)
Figure BDA0002793397610000111
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯胺反应得到P6。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.84(s,1H),8.06(t,J＝5.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(s,1H),4.78(p,J＝8.9Hz,1H),3.06(s,6H),2.88(s,4H),2.44(dd,J＝19.9,8.1Hz,2H),2.38(d,J＝17.1Hz,4H),2.14(s,3H),2.05–1.92(m,4H),1.72–1.63(m,2H).
实施例12 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(吡啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P7)
Figure BDA0002793397610000112
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺反应得到P7。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.65(s,1H),4.78(p,J＝8.8Hz,1H),3.08(s,6H),2.45(s,2H),2.08–1.91(m,4H),1.70(s,2H).
实施例13 7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P8)
Figure BDA0002793397610000121
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与4-氨基-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)苯基磺酰胺反应得到P8。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.85(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–6.94(m,1H),6.66(s,1H),4.87–4.68(m,1H),3.35(s,9H),3.08(s,7H),2.43(d,J＝38.1Hz,2H),2.01(s,5H),1.69(s,2H).
实施例14 2-环戊基氨基-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(M2-1)的合成
Figure BDA0002793397610000122
将8.45mL的邻甲氧基苯胺溶于50mL乙腈中，冰水浴条件下，滴加2-氯乙酰氯(75mmol)的乙腈溶液(15mL)，滴毕恢复室温搅拌2hr后，在冰水浴条件下，加入环戊胺25mL，室温搅拌过夜，过滤后，滤液蒸除溶剂，得到棕色油状粗品中间体M2-1约10g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.76(s,1H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dt,J＝27.1,13.5Hz,1H),3.41-3.38(s,3H),3.15–2.97(m,1H),1.81–1.59(m,4H),1.58–1.26(m,4H).
实施例15 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M2-2)
Figure BDA0002793397610000131
参照M1-2的合成方法，中间体M2-1与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛反应得到白色固体，产率为69.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.62(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.65(p,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.46(s,3H),2.52-2.48(m,2H),2.29-2.23(m,2H),2.19-2.14(m,2H),1.84-1.75(m,2H).
实施例16 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M2-3)的合成
Figure BDA0002793397610000132
参照M1-3的合成方法，由中间体M2-2氧化得到M2-3，产率为57％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.62(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.65(p,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.46(s,3H),2.52-2.48(m,2H),2.29-2.23(m,2H),2.19-2.14(m,2H),1.84-1.75(m,2H).
实施例17 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P9)
Figure BDA0002793397610000141
参照M1-4的合成方法，由M2-3与4-氨基-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺合成得到P9。1HNMR(400MHz,TFA-d1)δ9.02(t,J＝7.9Hz,2H),8.96(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(t,J＝7.8Hz,3H),7.61(t,J＝5.3Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.13(t,J＝8.2Hz,2H),5.40(p,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,3H),2.58(d,J＝7.9Hz,2H),2.33(d,J＝20.3Hz,2H),2.11(s,2H),1.87(d,J＝5.1Hz,2H).MS(ESI)[M+H]+:585。
实施例18 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P10)
Figure BDA0002793397610000142
参照M1-4的合成方法，由M2-3与6-氨基-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺反应得到P10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.54(s,1H),8.93(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.11(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.78(s,1H),5.51(p,J＝9.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.55(s,2H),2.26(s,6H),2.01(s,4H),1.71(s,2H).MS(ESI)[M+H]+:614。
实施例19 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P11)
Figure BDA0002793397610000151
参照M1-4的合成方法，由M2-3与4-氨基-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺合成得到P11。MS(ESI)[M+H]+:613。
实施例20叔丁基环戊基甘氨酸(M3-1)的合成
Figure BDA0002793397610000152
冰盐浴条件下将环戊胺(11.3g，132.8mmol)溶解在20ml乙腈中，慢慢向其中加入2-氯乙酰叔丁酯(5g，33.2mmol)，反应液慢慢恢复至室温并在室温下反应过夜。过滤，然后减压浓缩，所得油状液体用25ml DCM溶解，水(10ml*2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后所得液体减压蒸馏除去溶剂，得到透明淡黄色油状液体粗品M3-1 6.02g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.18(s,2H),3.00(t,J＝5.1Hz,1H),1.82-1.76(m,1H),1.69-1.58(m,4H),1.55-1.47(m,2H),1.45-1.39(m,9H),1.35-1.29(m,2H).
实施例21 7-环戊基-N-叔丁基-2-甲硫基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M3-2)的合成
Figure BDA0002793397610000153
将化合物M3-1(1.53g，7.6mmol)溶解在20ml乙腈中，然后加入DIPEA(1.04g，8.36mmol)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.45g，7.6mmol)，50℃条件下反应3hr。TLC监测反应完成后，加入Cs2CO3(5.6g，17.28mmol)并升温至80℃反应5hr，TLC和LC-MS监测反应进行。反应完成后，过滤然后减压蒸除溶剂，所得固体用DCM(20ml)和水(10ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压除去溶剂得到棕黄色固体，然后用10ml甲醇分散，过滤得到白色固体M3-2 1.97g，产率为78.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.16(s,1H),5.90–5.73(m,1H),2.65(s,3H),2.61-2.50(m,2H),2.15-2.07(m,4H),1.79-1.71(m,2H),1.65(s,9H).
实施例22 7-环戊基-N-叔丁基-2-甲砜基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M3-3)的合成
Figure BDA0002793397610000161
将化合物M3-2(1.93g，5.79mmol)溶解在100mlDCM中，然后加入m-CPBA(2.47g，12.16mmol)室温反应2hr，TLC及LC-MS监测反应进行。反应完成后，先用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，然后用水(30ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压蒸除去溶剂得棕黄色油状液体，最后用15ml甲醇分散，过滤得白色固体M3-31.67g，产率为79.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.34(s,1H),5.93–5.83(m,1H),3.45(s,3H),2.53-5.43(m,2H),2.23-2.14(m,4H),1.84-1.75(m,2H),1.68(s,9H).
实施例23 2-((5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(M3-4)的合成
Figure BDA0002793397610000171
参照M1-4的合成方法，由M3-3与4-(6-氨基吡啶-3-基)-1，4-高哌嗪-1-碳酸叔丁酯反应得到。
实施例24 2-(5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(M3-5)的合成
Figure BDA0002793397610000172
将中间体M3-4(1g，1.77mmol)溶解在40ml DCM、40ml甲醇和5ml水的混合溶液中，然后加入氢氧化钾(990mg)升温至105℃回流48hr，TLC及LC-MS监测反应进行。反应完成后过滤，然后减压蒸除溶剂，所得固体物质用50ml DCM溶解，稀醋酸调节pH＝4-5，然后30ml*2水进行萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤然后减压蒸发除去溶剂，所得固体用20ml***分散，过滤得到黄绿色固体M3-50.76g。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.65(s,1H),9.03(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.37(s,1H),5.83-5.76(m,1H),3.56-3.51(m,4H),3.19-3.15(m,4H),2.49-2.42(m,2H),2.12–1.97(m,4H),1.75-1.66(m,2H),1.46(s,9H).
实施例25 4-(6-((6-((3-氯苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-1)的合成
Figure BDA0002793397610000181
将中间体M3-5(100mg)、HOBt(31.07mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，45.4mg)溶解在1ml无水DMF中，室温下搅拌10min，然后加入间氯苯胺(30.1mg)加热至50℃反应3hr，TLC及LC-MS监测反应进行。反应完成后，用20ml DCM稀释，用水(10ml*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。过滤然后减压蒸馏，所得固体采用快速制备色谱仪分离，洗脱条件：甲醇/DCM＝0％-10％，得到白色粉末状固体M3-6-1 36mg。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(d,J＝22.6Hz,1H),9.57(d,J＝19.3Hz,1H),8.91(d,J＝24.9Hz,1H),8.18(t,J＝12.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.68(t,J＝13.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.23-7.19(m,2H),5.45(m,1H),3.55-3.48(m,4H),3.35-3.31(m,2H),3.15-3.08(m,4H),2.06-1.95(m,4H),1.75-1.68(m,2H),1.45(s,9H).
实施例26N-(3-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟醋酸盐(P12)的合成
Figure BDA0002793397610000182
将化合物M3-6-1(15mg，0.02mmol)溶解在1mL的DCM中，然后加入三氟醋酸(34μL，0.45mmol)50℃回流3hr，TLC及LC-MS监测反应进行。反应完成后，减压蒸除溶剂，所得固体用乙酸乙酯(3ml)分散，过滤得棕黄色固体P12(16mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.09(s,1H),8.85(s,2H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝6.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.33(m,,2H),5.52(m,1H),3.43-3.40(m,4H),3.35-3.27(m,4H),2.51-2.46(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.75-1.68(m,2H)。类似脱boc保护也可以以甲醇为溶剂进行。
实施例27 4-(6-((6-((2-氟苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-2)
Figure BDA0002793397610000191
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与2-氟苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:601。
实施例28 7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P13)
Figure BDA0002793397610000192
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-2脱除BOC保护基后，通过硅胶色谱柱，经含有氨水的洗脱剂纯化得到P13，MS(ESI)[M+H]+:501。
实施例29 4-(6-((6-苯基氨甲酰-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-3)
Figure BDA0002793397610000201
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:583。
实施例30 7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P14):
Figure BDA0002793397610000202
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-3合成得到，MS(ESI)[M+H]+:483。
实施例31 4-(6-((6-((2-三氟甲基苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-4)
Figure BDA0002793397610000211
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与2-三氟甲基苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:651。
实施例32 7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐(P15):
Figure BDA0002793397610000212
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-4经盐酸在甲醇中脱保护得到，MS(ESI)[M+H]+:551。
实施例33 4-(6-((6-((2-氯苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-5)：
Figure BDA0002793397610000213
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与2-氯苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:617。
实施例34N-(2-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P16):
Figure BDA0002793397610000221
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-5合成得到P16，MS(ESI)[M+H]+:517。
实施例35 4-(6-((6-((2-甲基苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-6)：
Figure BDA0002793397610000222
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与2-甲基苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:597。
实施例36 7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(邻甲苯基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P17):
Figure BDA0002793397610000231
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-6合成得到P17，MS(ESI)[M+H]+:497。
实施例37 2-((5-(4-(甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯(M3-4-1)的合成
Figure BDA0002793397610000232
按照M3-4的合成方法，以中间体M3-3为原料，与5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺反应得到，MS(ESI)[M+H]+:478。
实施例38 2-(5-(4-(甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(M3-5-1)的合成
Figure BDA0002793397610000233
按照M3-5的合成方法，由中间体M3-4-1反应得到。MS(ESI)[M+H]+:422。
实施例39 7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P18)的合成
Figure BDA0002793397610000241
按照M3-6-1合成的类似方法，由中间体M3-5-1与2-甲氧基苯胺合成得到，MS(ESI)[M+H]+:527。
实施例40 7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P19)的合成
Figure BDA0002793397610000242
按照M3-6-1合成的类似方法，由中间体M3-5-1与2-氯苯胺合成得到，MS(ESI)[M+H]+:531。
实施例41 7-环戊基-N-苯基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P20)的合成
Figure BDA0002793397610000243
按照M3-6-1合成的类似方法，由中间体M3-5-1与苯胺合成得到，MS(ESI)[M+H]+:497。
实施例42 2-((5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-碳酸叔丁酯(M3-4-2)的合成
Figure BDA0002793397610000251
按照M3-4-1的合成方法，以中间体M3-3为原料，与5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-胺反应得到，MS(ESI)[M+H]+:592。
实施例43 2-(5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-基)氨基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(M3-5-2)的合成
Figure BDA0002793397610000252
按照M3-5的合成方法，由中间体M3-4-2水解得到。MS(ESI)[M+H]+:536。
实施例44 4-(6-((6-((2-氯苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-7)：
Figure BDA0002793397610000253
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5-2与2-氯苯胺缩合得到；MS(ESI)[M+H]+:645。
实施例45 7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P21)
Figure BDA0002793397610000261
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-7脱保护合成得到P21，MS(ESI)[M+H]+:545。
实施例46 4-(6-((6-(苯基氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-8)
Figure BDA0002793397610000262
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5-2与苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:611。
实施例47 7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P22)
Figure BDA0002793397610000271
:按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-8脱保护得到P22，MS(ESI)[M+H]+:511。
实施例48 2-环戊基氨基-N-苯乙酰胺(M4-1)的合成
Figure BDA0002793397610000272
参照M2-1合成方法，2-氯乙酰氯和苯胺、环戊胺反应得到棕黄色液体，产率69％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.07(t,J＝6.6Hz,1H),3.29(s,2H),3.08-3.02(m,1H),2.53(s,1H),1.80–1.59(m,4H),1.56-1.46(m,2H),1.42-1.34(m,2H).
实施例49 7-环戊基-N-苯基-2-(甲硫基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M4-2)
Figure BDA0002793397610000273
参照M2-2的合成方法，中间体M4-1与4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛反应得到白色固体，产率为79％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝38.1Hz,1H),8.99(d,J＝22.7Hz,1H),7.77(t,J＝21.4Hz,1H),7.26(s,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(m,1H),5.52(m,1H),3.84(s,3H),2.51-2.42(m,2H),2.14-2.00(m,4H),1.75-1.65(m,2H).
实施例50 7-环戊基-N-苯基-2-(甲磺酰基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(M4-3)的合成
Figure BDA0002793397610000281
参照M2-3的合成方法，中间体M4-2氧化共得到，产率为63％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.44(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.48–7.38(m,3H),7.27–7.10(m,1H),5.59–5.44(m,1H),3.49(s,3H),2.40(s,2H),2.20-(d,J＝41.4Hz,4H),1.71(d,J＝4.4Hz,2H).
实施例51 7-环戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P23)
Figure BDA0002793397610000282
参照M1-4的合成方法，由中间体M4-3与5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)吡啶-2-胺反应得到，MS(ESI)[M+H]+:561。
实施例52 7-环戊基-N-苯基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P24)
Figure BDA0002793397610000283
参照M1-4的合成方法，由M4-3与4-氨基-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺合成得到。MS(ESI)[M+H]+:555。
实施例53 7-环戊基-N-苯基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P25)
Figure BDA0002793397610000291
参照M1-4的合成方法，由M4-3与4-氨基-苯磺酰胺合成得到。MS(ESI)[M+H]+:477。
实施例54 4-[(6-((7-环戊基-6-(苯胺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)磺酰]哌嗪-1-碳酸叔丁酯(M4-4)
Figure BDA0002793397610000292
参照M1-4类似的方法，由M4-3和4-(6-氨基吡啶-3-基)磺酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应得到中间体M4-4。MS(ESI)[M+H]+:647。
实施例55 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P26)
Figure BDA0002793397610000293
采用P12类似的合成方法，将M4-4脱除BOC保护得到产物P26。MS(ESI)[M+H]+:547。
实施例56 4-(6-((6-((2-甲氧基苯基)氨甲酰)-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(M3-6-8)
Figure BDA0002793397610000301
经与M3-6-1类似的方法，由M3-5与2-甲氧基苯胺合成得到；MS(ESI)[M+H]+:613。
实施例57 7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P27)
Figure BDA0002793397610000302
按照与P12类似的方法，由中间体M3-6-8脱除BOC保护基后，通过硅胶色谱柱，经含有氨水的洗脱剂纯化得到P27，MS(ESI)[M+H]+:513。
实施例58 7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(P28)
Figure BDA0002793397610000311
参照P3的合成方法，由2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与2-氨基-5-氨磺酰基吡啶反应得到P28，收率30％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.41(s,2H),6.69(s,1H),4.78(p,J＝8.8Hz,1H),3.07(d,J＝8.2Hz,6H),2.48–2.39(m,2H),2.07–1.95(m,4H),1.70(dd,J＝11.5,5.4Hz,2H).
实施例59抗肿瘤活性测定
收集生长良好的MIA PaCa2人胰腺癌细胞(MIA PaCa2 cell)，用含10％胎牛血清的MEM培养液配细胞悬液，接种于96孔板内，每孔190μl，5000-6000细胞/孔，37℃，5％CO2孵箱培养24h后,加入20×药液10μl，每浓度设3个平行孔，设置空白对照。培养48h后弃上清,每孔加入MTT液20μl(5mg/ml)，继续培养4h，吸弃上清液，用Bio-Rad 680型酶标仪在检测波长570nm下测吸光度(A)值，化合物在单浓度水平的细胞存活率(％)计算公式为：(A样品-A空白/A溶剂-A空白)×100，半数有效抑制浓度IC50由graphpad软件计算得到。2,6,7位取代的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的抗肿瘤活性见表1。
实施例60化合物的激酶抑制活性
加入5微升特定浓度化合物的激酶buffer溶液到384孔板，每个浓度两个复孔，再分别加入10微升激酶溶液，室温孵育10分钟，加入10微升含有FAM标记肽和ATP的激酶buffer，28度条件下孵育1小时后，加入25微升终止液停止反应。使用Caliper进行读数，采用如下公式计算抑制率：抑制率(％)＝(DMSO组-化合物组)/(DMSO组-无酶对照组)*100，IC50数值采用化合物梯度稀释溶液的抑制率数值通过XLfit软件计算得到。
表1为化合物对细胞周期依赖性激酶CDK4或9的抑制活性以及化合物对胰腺癌细胞增殖的抑制活性。
表1吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的对肿瘤细胞生长和CDK激酶的抑制活性
Figure BDA0002793397610000321
a:数值是相应化合物在1μM浓度时对激酶活性的抑制率。

Claims (10)

1.吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的结构如式I所示：
Figure FDA0002793397600000011
其中，R1为H或含1-4个碳原子的烷基，R2为H、含1-4个碳原子的烷基、苯基、取代的苯基或吡啶基，X为CH或N，R3为-Y-R4，其中，Y为单键、酰基或-S(O)2-，R4为氨基或取代的氨基、烷氨基、氮杂脂肪环、氮杂芳环或经烷基或烷氧基取代的氮杂芳环或氮杂脂肪环。
2.如权利要求1所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H或甲基，R2为H、甲基、苯基或经一个或多个选自烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素的取代基取代的苯基。
3.如权利要求1所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其特征在于R4为含氮饱和杂环，所述的饱和杂环为吗啉、哌嗪或哌啶；或R4为氨基或饱和或不饱和杂环取代的氨基，其中饱和杂环为吗啉、哌嗪或哌啶，不饱和杂环为吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。
4.如权利要求1-3任一项所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3为
Figure FDA0002793397600000012
Figure FDA0002793397600000013
5.如权利要求1-4任一项所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下化合物：
4-[(6-(7-环戊基-6-二甲氨酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基]磺酰基]哌嗪-1-碳酸叔丁酯；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((4-(N-(吡啶-2-基)磺酰胺)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N,N-二甲基-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((4-(N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟醋酸盐；
7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-氯苯基)-7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(邻甲苯基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-甲氧基苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氯苯基)-2-((5-(哌嗪-1-甲酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((4-(N-(嘧啶-2-基)磺酰氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-苯基-2-((4-磺酰氨基苯基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N-(2-氟苯基)-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环戊基-N，N-二甲氨基-2-((5-氨磺酰基吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
6.权利要求1-5任一项所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐包括所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、草酸盐或富马酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于由权利要求1-6任一项所述的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体所组成。
8.权利要求1-6任一项所述吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻患者由于蛋白激酶CDK4、6或9改变引起的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的疾病包括由于异常细胞增殖、病毒或细菌感染、自身免疫、炎症导致的疾病。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于所述的疾病为肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、膀胱癌、恶性软组织肿瘤或恶性神经细胞肿瘤。
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