CN116731011A - 一种萘啶衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘啶衍生物及其应用，所述萘啶衍生物能够很好的抑制ATR激酶活性，可应用于制备ATR激酶抑制剂，尤其是应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病，特别是应用于制备治疗过度增殖性疾病、实体瘤、或白血病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种萘啶衍生物及其应用。
背景技术
基因组稳定性维持是一切生命活动的基础，然而，多种外源和内源因素产生的广泛DNA损伤和复制压力，构成了基因组不稳定的主要来源。ATM和ATR(ataxiatelangiectasia and Rad3-related protein)激酶分别启动细胞对DNA双链断裂损伤和DNA单链断裂损伤或不稳定复制叉的DNA损伤应答响应。
而与正常细胞相反，肿瘤细胞的一个基本特征是基因组不稳定性和易突变，它们通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失，因此癌细胞更依赖ATR激酶修复自己，ATR及其参与的信号通路对基因组稳定以及肿瘤的发生、发展和治疗至关重要，事实上，ATR功能的破坏如基因缺失，已被显示在有和没有DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡；而ATR抑制剂作为单一成分和作为辐射疗法或遗传毒性化学疗法的强力增敏剂一直是研究的热点，寻找一种强效的和选择性ATR抑制剂对癌症的治疗具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种萘啶衍生物及其应用，其目的在于发现该萘啶衍生物对于ATR激酶的抑制作用，可作为ATR激酶的抑制剂，应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种萘啶衍生物，其为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：
其中，
X为N或-CH-；
R1独立地选自氢、卤素、或甲基；
R2选自取代的杂环基、或-NR3R3；
R3选自氢、卤代烷基、或烷基。
优选地，所述萘啶衍生物，其具有以下分子式：
或其异构体或可药用盐。
优选地，所述萘啶衍生物，其所述具有通式(I)的化合物的异构体，包括具有通式(I)化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子；所述互变异构体，包括吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，还可以以1H互变异构体或2H互变异构体或两者任意组合，其中1H互变异构体或2H互变异构体，如下式所示：
按照本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其活性成分包括本发明所述的萘啶类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。
按照本发明的另一方面，还提供了一种如本发明所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶抑制剂中的应用；优选应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病。
优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗过度增殖性疾病的药物；所述过度增殖性疾病，包括牛皮癣、瘢痕瘤、影响皮肤的其它增生、或良性***增生。
优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗实体瘤的药物；所述实体瘤，包括乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的肿瘤以及它们的远端转移，淋巴瘤、或者肉瘤。
优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其应用于制备治疗白血病的药物。
优选地，所述萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其所述药物，还包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料，包括赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和/或矫味剂。
优选地，所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其所述药物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明提供的萘啶衍生物，能有效抑制ATR激酶活性，可应用于制备ATR激酶抑制剂，尤其是应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；该化合物还能够显著抑制细胞活性增殖，能应用于制备治疗过度增殖性疾病、实体瘤、或白血病的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指具有1至7个碳原子(C1-7烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)的支链或直链的烃基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基等。被取代的烷基是含一个或多个诸如1、2或3个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基可以是直链或支链的，并包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单-、二-和三氟甲基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。杂环基的非限制性实例包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
本发明提供的一种萘啶衍生物，为具有通式(I)的化合物、其异构体和/或药学上可接受的盐：
其中，
X是N或-CH-；
R1独立地选自氢；卤素或甲基；
R2选自取代的杂环基；或-NR3R3；
R3选自氢；卤代烷基；或烷基；
优选地，所述萘啶衍生物，具有以下分子式：
或其异构体或可药用盐。
所述异构体，包括具有通式(I)化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子；
所述萘啶衍生物还包括与本发明中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的萘啶衍生物。可结合到萘啶衍生物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的所述萘啶衍生物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的所述萘啶衍生物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
所述萘啶衍生物还可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在本发明的保护范围之内，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物，例如，可以以1H互变异构体或2H互变异构体或任何数量的两个互变异构体的混合物的形态存在，即：
因此，所述化合物可以作为异构体的混合物或优选纯的异构体存在。
本发明提供的一种药物组合物，其活性成分包括本发明所述的萘啶衍生物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，优选还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和/或矫味剂；
所述赋形剂为配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予所述药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
所述药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
所述药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
所述药物组合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。所述萘啶衍生物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供所述萘啶衍生物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本发明还提供了一种萘啶衍生物在制备ATR激酶抑制剂中的应用，所述萘啶衍生物，包括本发明所述的化合物及其前药衍生物、其衍生物、和/或其可药用的盐。
所述萘啶衍生物在制备ATR激酶抑制剂中的应用，优选应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病。
进一步地；所述ATR激酶介导的相关疾病，包括过度增殖性疾病、实体瘤和白血病；所述过度增殖性疾病，包括牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生、良性***增生(BPH)；所述实体瘤，包括乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的肿瘤以及它们的远端转移、淋巴瘤和肉瘤。
本发明所述的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明所述的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
方案一：
X，R定义同前述。
本发明采用下述缩略词：
DMSO代表二甲亚砜；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表二异丙基乙胺；10％Pd/C代表10％含量钯/碳。
以下为实施例：
实施例1化合物1
(1)化合物1-c的制备
向100ml反应器中加入(R)-3-羟基吡咯烷(1g)、5-溴-2-氟-4-甲基嘧啶(1.1g)、碳酸钾(2.38g)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)。加热升温至135℃反应4小时。将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL水洗2次，100mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物1-c(1.4g)。ESI-MS:m/z＝258.02[M+H]+。
(2)化合物1-d的制备
向100ml反应器中加入1-c(1.0g)、联硼酸频那醇酯(1.18g)、醋酸钾(580mg)和1,4-二氧六环(12mL)，搅拌，N2保护，再加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(135mg)，升温至100℃反应2小时。反应液用100mL乙酸乙酯和100mL二氯甲烷的混合溶液稀释，用50mL水洗2次，50mL饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干。然后加入20mL正己烷搅拌20分钟，抽滤，向滤饼中加入40mL正己烷，搅拌15分钟，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物1-d(1.0g)。
(3)化合物1-f的制备
向100ml反应器中加入1-d(1.0g)、1-e(1.44g)(参照中国专利CN106795156B第83页中间体10的制备方法制备)、碳酸钾(567mg)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(125mg)、乙腈(20mL)和纯净水(10mL)，搅拌，升温至130℃反应20分钟。将反应液用150mL二氯甲烷稀释，用100mL水洗一次，100mL饱和食盐水洗4次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干，得到化合物1-f(984mg)。
(4)化合物1的制备
向100ml反应器中加入1-f(0.5mg)和13mL氯化氢甲醇溶液，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩干，再加入20mL乙腈，减压浓缩干，再加入20mL二氯甲烷，减压浓缩干，通过制备液相得到化合物1(50mg)。ESI-MS:m/z＝473.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.30(dd,3H)，1.96–1.89(m,1H),2.08–2.01(m,1H),2.11(d,3H),3.38–3.31(m,1H),3.58(dt,4H),3.69–3.64(m,1H),3.72(dd,1H),3.82(dd,1H),4.05(dd,1H),4.25–4.16(m,1H),4.42(d,1H),4.61(s,1H),4.99(s,1H),7.19(d,1H),7.47–7.40(m,2H),7.64(d,1H),8.22(s,1H),8.30(d,1H),13.33(s,1H)。
实施例2化合物2
(1)化合物2-c的制备
向100ml反应器中加入2-a(1.0g)、5-溴-2-氟-4-甲基嘧啶(2.0g)、碳酸钾(1.37g)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)。加热升温至135℃反应4小时。将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL水洗2次，100mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物2-c(2.7g)。ESI-MS:m/z＝270.02[M+H]+。
(2)化合物2-d的制备
向100ml反应器中加入2-c(1.0g)、联硼酸频那醇酯(1.1g)、醋酸钾(545mg)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌，N2保护，再加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(135mg)，升温至100℃反应2小时。反应液用100mL乙酸乙酯和100mL二氯甲烷的混合溶液稀释，用50mL水洗2次，50mL饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干。然后加入20mL正己烷搅拌20分钟，抽滤，向滤饼中加入40mL正己烷，搅拌15分钟，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物2-d(996mg)。
(3)化合物2-f的制备
向100ml反应器中加入2-d(0.5g)、1-e(0.7g)、碳酸钾(650mg)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(50mg)、乙腈(12mL)和纯净水(46mL)，搅拌，升温至130℃反应20分钟。将反应液用150mL二氯甲烷稀释，用100mL水洗一次，100mL饱和食盐水洗4次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干，得到化合物2-f(780mg)。
(4)化合物2的制备
向100ml反应器中加入2-f(500mg)和12mL氯化氢甲醇溶液，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩干，再加入20mL乙腈，减压浓缩干，再加入20mL二氯甲烷，减压浓缩干，通过制备液相得到化合物2(70mg)。ESI-MS:m/z＝485.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝1.34–1.25(m,3H),2.13(d,3H),3.38–3.31(m,1H),3.58(t,1H),3.76–3.67(m,1H),3.87–3.77(m,1H),4.09–3.99(m,1H),4.22(d,3H),4.62(s,1H),7.16(dd,1H),7.42(s,1H),7.50(d,1H),7.65(d,1H),8.03(s,1H),8.27(s,1H),8.31(d,1H),13.37(s,1H)。
根据方案1并类似于实施例1、实施例2制备化合物3、化合物4及化合物5，如表1所示。
表1化合物3-5
实验1：ATR激酶抑制活性测定
ATR/ATPIP激酶溶液(50ng/μl)，按每孔5.8μl加入至检测孔中，加入0.2ul不同浓度的化合物，2个复孔，同时设对照。室温孵育60min后，将ATP(5μM)与p53底物(50nM)，按1:1混合，按每孔4μl加入检测孔中；室温反应60min后，EDTA终止反应，再加入5μl检测抗体MabAnti-phospho p53和MabAnti GST-d2(perkinelmer公司产品)，室温孵育60min；酶标仪进行读板检测(激发620nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。结果见表2。
表2 ATR激酶抑制活性(HTRF法)
| 化合物 | ATRIC50(nM) |
| 化合物1 | 201 |
| 化合物2 | 333 |
| 化合物3 | 40 |
| 化合物4 | 152 |
| 化合物5 | 69 |
由表2可知，本发明提供的化合物对ATR激酶活性有抑制作用，其IC50值可达40nM，实验结果表明，本发明提供的化合物对ATR激酶有较强的抑制作用，可用于制备ATR激酶抑制剂。
实验3 TMD-8细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的TMD-8细胞，收集至离心管，调整细胞密度约5×104个/ml，按100μl/孔接种于96孔板，CO2细胞培养箱中培养过夜后加入不同浓度的化合物，2个复孔，同时设正常对照。CO2培养箱中继续培养72小时，按10μl/孔加入检测试剂CCK-8(同仁化学公司产品)，细胞培养箱中孵育约4小时，酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。结果见表3。
表3细胞增殖活性(TMD8)
| 化合物 | IC50(nM) |
| 化合物1 | 23 |
| 化合物2 | 39 |
| 化合物3 | 26 |
| 化合物4 | 35 |
| 化合物5 | 34 |
由表3可知，本发明提供的化合物可抑制人弥漫大B淋巴瘤细胞(TMD8)的增殖，其IC50值低于40nM，甚至可达23nM，实验结果表明，本发明提供的化合物对TMD8细胞的增殖有显著抑制作用，可见，其有很好的抗肿瘤成药前景。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种萘啶衍生物，其特征在于，为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：
其中，
X为N或-CH-；
R1独立地选自氢、卤素、或甲基；
R2选自取代的杂环基、或-NR3R3；
R3选自氢、卤代烷基、或烷基。
2.如权利要求1所述的萘啶衍生物，其特征在于，所述萘啶类化合物具有以下分子式：
或其异构体或可药用盐。
3.如权利要求1或2所述的萘啶衍生物，其特征在于，所述具有通式(I)的化合物的异构体，包括具有通式(I)化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。
4.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包括如权利要求1至3任意一项所述的萘啶类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。
5.一种如权利要求1至3任意一项所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶抑制剂中的应用；优选应用于制备抗ATR激酶介导的相关疾病的药物；所述ATR激酶介导的相关疾病为抑制ATR激酶有助于该疾病的病状和/或症候的疾病。
6.如权利要求5所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其特征在于，应用于制备治疗过度增殖性疾病的药物；所述过度增殖性疾病，包括牛皮癣、瘢痕瘤、影响皮肤的其它增生、或良性***增生。
7.如权利要求5所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其特征在于，应用于制备治疗实体瘤的药物；所述实体瘤，包括乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝、皮肤、头颈、甲状腺、甲状旁腺的肿瘤以及它们的远端转移，淋巴瘤、或者肉瘤。
8.如权利要求5所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其特征在于，应用于制备治疗白血病的药物。
9.如权利要求5至8任意一项所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其特征在于，所述药物，还包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料，包括赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和/或矫味剂。
10.如权利要求9所述的所述的萘啶衍生物在制备ATR激酶中的应用，其特征在于，所述药物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
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