CN102134243A - 具有抗肿瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双环氨基吡唑类衍生物及其在***中的应用，研究结果表明，该类化合物对肿瘤细胞有显著地抑制作用，其中有的化合物在细胞水平上明显优于阳性对照药Rescovitine，有望研究开发成为临床有效的抗肿瘤药物。
Description
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性、特别是抗实体瘤活性的双环吡唑类衍生物。
背景技术：
氨基吡唑类化合物是许多具有抗肿瘤活性化合物的重要骨架，目前已知众多临床前和临床研究的抗肿瘤候选化合物都具有氨基吡唑的结构。美国专利先后公开了一系列可用作蛋白激酶抑制剂的氨基吡唑化合物(US6218418、US20030171357A1)。研究发现，该类化合物可选择性地抑制一些与肿瘤相关的激酶，如Aurora-A、CDK2/cyclinA等，进而高选择性高效性抑制多种人肿瘤细胞系的生长。氨基吡唑类化合物尤其是双环氨基吡唑类化合物，在抗肿瘤或激酶异常相关的肿瘤治疗中都表现出优异的药理活性，因而具有潜在的抗肿瘤开发价值。
本发明所述的双环氨基吡唑类化合物及其在抗肿瘤方面的应用，迄今尚未见有国内外的相关报道。
本发明的目的之一是，提供具有抑瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物。
本发明的目的之二是，提供双环氨基吡唑类衍生物的制备方法。
本发明的目的之三是，提供含有双环氨基吡唑类衍生物的抗肿瘤药物组合物。
本发明的目的之四是，提供所述衍生物及其组合物的抗肿瘤应用。
发明内容：
本发明所提供的双环氨基吡唑类衍生物的结构如式(I)所示：
式中：
R1独立选自：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、杂芳基、-COR4，-COOR4、-CONHR4、-CONR4R5、-C(＝NH)NHR4、-SO2R4、-SO2NHR4、-SO2NR4R5；
R2、R3独立代表氢原子或任选自R4、-COR4，-COOR4、-CONHR4、-CONR4R5、-C(＝NH)NHR4、-SO2R4、-SO2NHR4、-SO2NR4R5；
m和n各自代表1、2；
C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、硝基、卤素、氰基、NR4R5、NR4COR5、NR4CO2R5、COR4、OR4、CONR4R5、CO2R4；
R4和R5独立选自氢原子或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6链烯基、C4-C6链炔基、芳基、杂芳基；
芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR8、-OR9、-COOR9、-SR9、-SO2R9、-SO2NR6R7、-NR6SO2R9；
杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1～5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-NR9COR8、-OR9、-COOR9、-SR9、-SO2R9、-SO2NR6R7、-NR6SO2R9；
R6、R7、R8、R9各自独立代表氢原子或者C1-C6烷基或苯基。
通式(I)的化合物以几何学和光学异构体存在，并且所有异构体为分离的、纯的或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物。
通式(I)的化合物可选择性地以药学上可接受的酸加成盐，金属盐或者选择性烷基化铵盐存在，包括无机和有机的酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。
本发明所述化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协调增加所述化合物的抗肿瘤效果。可用于与本发明联合使用的化合物选自顺铂、卡铂、阿霉素、托泊替堪、紫杉酚、泰索帝、长春新碱和5-氟尿嘧啶等。
本发明的药物组合物包含治疗有效剂量的至少一种本发明的化合物与可药用的赋形剂的混合物。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或食用载体，可包含于明胶胶囊中或压缩成片剂。其它适用于口服给药的形式为胶囊、丸剂、悬浮液或糖浆。
片剂、丸剂、胶囊或类似的组合物可包含下述成分(除活性物质外)：粘合剂如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、原凝胶(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁；滑动剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙香味物质。当选择的组合物为胶囊时，其还可以包含液体载体如脂肪油。其它组合物可包含其它的各种改善物理形式材料，如包衣剂(对片剂和丸剂)糖或虫胶。用于制备组合物的物质应是药学上纯的，并在所采用的剂量下是无毒的。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中，其还包括以下的组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，用于调节溶液张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可包含于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料小药瓶中。
本发明具体包括以下化合物，以及它们的异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体药物：
1)N-{5-苯甲酰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
2)N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
3)N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
4)N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
5)N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
6)N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
7)N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
8)N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
9)N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
10)N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
11)N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
12)N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
13)N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
14)N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
15)N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
16)N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
17)N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
18)N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
19)N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
20)N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
21)N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
22)N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
23)N-{5-(1-苄基)-1-(1-苄基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
24)N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
25)N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
26)N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
27)N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
28)N-{5-(1-苄基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
29)N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
30)N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
31)N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
32)N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
33)N-{5-(1-苄基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
34)N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
35)N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
36)N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
37)N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
38)N-{5-(1-苄基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
39)N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
40)N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
41)N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
42)N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
43)N-{5-(1-苄基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
本发明的的双环氨基吡唑类化合物的制备方法如下路线所示：
具体步骤如下：
1)起始原料II可以参考文献类似方法进行制备(Gadekar，Sheekrishna M.et al.J Med.Chem.1968，11(3)，616-618；Hong CY，et al.J Med.Chem.1997，40(22)，3584-3593；Pedersen H et al.Bioorg.Med.Chem.1997，7，795-809)，参考文献(Mikhail Krasavin&Igor O.Konstantinov，Letters in Organic Chemistry，2008，5，594-598)类似方法，II与乙酰肼在0℃～100℃下于正丁醇中反应2～24小时后，再与N-甲基哌嗪回流反应8～24小时，得中间体III。
2)参考文献(Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)类似方法，有酸受体(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶)存在下将III与氯甲酸乙酯于极性非质子性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、氯仿)中，在-10℃～30℃下反应0.5～24小时，得到中间体IV。
3)参考文献(Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)类似方法，有酸受体(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶)存在下将IV于极性非质子性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、氯仿)中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应可得到中间体V。
4)参考文献(Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)类似方法，将V在10％的三乙胺甲醇溶液中于-10℃至回流温度下反应0.5～24小时，得到中间体VI。
5)有酸受体(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶)存在下将VI于极性非质子性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、氯仿)中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应可得到中间体VII。
6)参考文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2006)1084-1090)类似方法，将VII在无水有机溶剂中，在酸性条件下反应1～24小时，得到中间体VIII。
7)有酸受体(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶)存在下将VIII于极性非质子性溶剂中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应可得到式(I)化合物。
本发明还提供了所述化合物及其组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
实施方案：
以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
<实施例1> 中间体3-氨基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯
可参考已知文献方法进行制备(Mikhail Krasavin&Igor O.Konstantinov，Letters in Organic Chemistry，2008，5，594-598)，具体过程如下：1-叔丁氧羰基-3-氰基-4-吡咯烷酮(合成方法参见Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)120.0g，0.571mol悬浮于700mL正丁醇中，激烈搅拌下加入乙酰肼50.8g，0.685mol，加毕，逐渐升温至70℃并维持温度搅拌过夜，一次性加入N-甲基哌嗪74.4g，0.743mol，加热至回流并反应12小时，TLC薄板层析跟踪反应进行完毕，自然冷却至室温，加入等体积的水并激烈搅拌20-30min，静置分层，弃去下层水层，上层重复水洗2-4次，有机层减压旋蒸至干得棕色粉末粗品，加乙酸乙酯300mL研磨，抽滤后烘干得白色粉末102g，收率79.7％，m.p.167-169℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(9H，s)，4.12(4H，m)，5.03(2H，broad s)，11.18(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：225(M++1，100％)
<实施例2> 中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑
可参考已知文献方法进行制备(Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)，具体过程如下：取氯甲酸乙酯(8.9mL，93mmol)于250mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)中，于0-5℃下缓慢滴加至3-氨基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯(实施例1步骤a)(20g，89mmol)与DIEA(92mL，528mmol)的500mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)溶液中，保持0-5℃2小时，允许升至室温，搅拌过夜。所得混合物旋干，残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，真空干燥得白色粉末状固体18g，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.26-1.27(3H，2t)，1.44(9H，s)，4.14-4.20(2H，m)，4.26(2H，q)，4.44-4.47(2H，m)，5.69(2H，s)。
MS(ESI，m/z)：297(M++1，100％)
<实施例3> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
可参考已知文献方法进行制备(Daniele Fancelli，et al.J.Med.Chem.2005，48，3080-3084)，具体过程如下：市售的苯甲酰氯(5.6mL，48mmol)于50mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)中，于0-5℃下缓慢滴加至实施例2中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑(13g，44mmol)与DIEA(47.4mL)的500mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)溶液中，保持0-5℃2小时，允许升至室温，搅拌过夜。所得混合物旋干，残余物用乙酸乙酯(600mL)溶解，饱和NaHCO3水洗(300mL×2)，水洗时有大量白色固体在有机相中析出，静置，滤出固体，干燥后得白色粉末固体10.9g，收率62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.31-1.32(3H，2t，)，1.45(9H，s)，4.39(2H，q，)，4.50-4.52(2H，m)，4.57-4.59(2H，m)，7.53(3H，m)，8.03(2H，d)，11.48(1H，broads)。
MS(ESI，m/z)：401(M++1，100％)
<实施例4> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例3所述的方法，用市售的对甲苯甲酰氯与实施例2中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率72％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.32-1.34(3H，2t)，1.45(9H，s)，2.36(3H，s)，4.37(2H，q)，4.49-4.52(2H，m)，4.57-4.60(2H，m)，7.28(2H，d)，7.93(2H，d，)，11.39(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：415(M++1，100％)
<实施例5> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例3所述的方法，用市售的对氟苯甲酰氯与实施例2中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.31-1.34(3H，2t)，1.45(9H，s)，4.38(2H，q)，4.49-4.52(2H，m)，4.57-4.60(2H，m)，7.33(2H，t)，8.11(2H，m)，11.52(1H，broads)。
MS(ESI，m/z)：419(M++1，100％)
<实施例6> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例3所述的方法，用市售的对甲氧基苯甲酰氯与实施例2中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.30-1.34(3H，2t)，1.45(9H，s)，3.82(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，4.48-4.52(2H，m)，4.56-4.59(2H，m)，7.00(2H，d)，8.03(2H，d)，11.31(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：431(M++1，100％)
<实施例7> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
苯乙酰氯(7.36mL，55mmol)于50mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)中，于0-5℃下缓慢滴加至实施例2中间体1-乙氧羰基-5-叔丁氧羰基-3-氨基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑(15g，50.6mmol)与DIEA(50mL)的400mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)溶液中，保持0-5℃2小时，允许升至室温，搅拌过夜。所得混合物旋干，残余物用乙酸乙酯(500mL)溶解，饱和NaHCO3水洗(200mL×4)，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，真空干燥得白色粉末状固体14.3g，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.30-1.34(3H，2t)，1.45(9H，s)，3.82(3H，s)，4.37(2H，q)，4.51-4.53(2H，m)，4.56-4.59(2H，m)，7.23(1H，m)，7.27(4H，app d)，11.27(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：437(M+Na，100％)
<实施例8> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
实施例3所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺(15.0g，37.5mmol)悬浮于三乙胺的10％甲醇溶液440mL中，于30℃下搅拌溶清，3-5小时后减压旋干，残留物加***研磨，抽滤，***(40mL)洗涤，真空干燥得到白色粉末状固体12.06g，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(9H，s)，4.32-4.34(2H，m)，4.38-4.42(2H，m)，7.46(3H，m)，7.94(2H，d)。
MS(ESI，m/z)：351(M+Na，100％)
<实施例9> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-甲酰胺
按照实施例8所述的方法，将实施例4所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺于三乙胺的10％甲醇溶液搅拌脱保护得标题化合物，呈白色粉末状固体，收率96％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(9H，s)，4.34-4.37(2H，m)，4.00-4.35(2H，m)，7.27(2H，d)，7.88(2H，d)。
MS(ESI，m/z)：365(M+Na，100％)
<实施例10> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例8所述的方法，将实施例5所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺于三乙胺的10％甲醇溶液搅拌脱保护得标题化合物，呈白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(9H，s)，4.28-4.45(4H，m)，7.30(2H，t)，8.06(2H，m)，10.90(1H，broad s)，12.34(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：369(M+Na，100％)
<实施例11> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例8所述的方法，将实施例6所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺于三乙胺的10％甲醇溶液搅拌脱保护得标题化合物，呈白色粉末状固体，收率99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-)δppm：1.44(9H，s)，3.80(3H，s)，4.38-4.41(4H，m)，7.00(2H，d)，7.93(2H，d)，10.69(1H，broad s)，12.17(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：381(M+Na，100％)
<实施例12> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例8所述的方法，将实施例7所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-乙氧羰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺于三乙胺的10％甲醇溶液搅拌脱保护得标题化合物，呈白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.41(9H，s)，3.58(3H，s)，4.05-4.09(2H，m)，4.29-4.36(2H，m)，7.23-7.32(5H，m)，10.63(1H，broad s)，12.22(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：365(M+Na，100％)
<实施例13> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
市售丙酰氯(0.72mL，8.25mmol)于10mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)中，于0-5℃下缓慢滴加至实施例8中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺(3.0g，7.5mmol)与DIEA(7.4mL)的80mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)溶液中，冰浴5小时，允许升至室温，搅拌过夜。反应液旋干，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，饱和NaHCO3水洗(10mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，真空干燥得白色粉末状固体1.85g，收率64.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(9H，s)，1.46(3H，t)，3.00(2H，q)，4.73-4.49(2H，m)，4.59-4.62(2H，m)，7.49(2H，t)，7.59(1H，t)，7.94(2H，d)，11.38(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：407(M+Na，100％)
<实施例14> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售苯甲酰氯与实施例8所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(9H，s)，4.53-4.55(2H，m)，4.69-4.74(2H，m)，7.50(2H，t)，7.60(3H，m)，7.68(1H，t)，8.01-8.03(2H，m)，8.10-8.11(2H，m)，11.35(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：455(M+Na，100％)
<实施例15> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的异丁酰氯与实施例8所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈棕黄色粉末状固体，收率65％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16-1.22(6H，m)，1.45(9H，s)，3.65(1H，m)，4.47-4.50(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，7.50(2H，t)，7.60(1H，t)，8.02-8.04(2H，m)，11.38(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：421(M+Na，100％)
<实施例16> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的环丙甲酰氯与实施例8所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.09(2H，m)，1.16(2H，m)，1.44(9H，s)，2.89(1H，m)，4.49-4.52(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，7.50(2H，t)，7.60(1H，m)，8.02-8.04(2H，m)，11.40(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：419(M+Na，100％)
<实施例17> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售丙酰氯与实施例9所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率72％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)，1.45(9H，s)，2.36(3H，s)，2.99(2H，q)，4.46-4.49(2H，m)，4.58-4.61(2H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.92-7.95(2H，m)，11.28(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：421(M+Na，100％)
<实施例18> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售苯甲酰氯与实施例9所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率75％。
1H NMR(400MHz，DMSO-
δppm：1.45(9H，s)，2.49(3H，s)，4.48-4.50(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，7.30-7.67(4H，m)，7.81-7.94(5H，m)，11.15(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：469(M+Na，100％)
<实施例19> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用自制的异丁酰氯与实施例9所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈棕黄色粉末状固体，收率42％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20-1.22(6H，m)，1.44(9H，s)，2.36(3H，s)，3.65(1H，m)，4.46-4.49(2H，m)，4.58-4.62(2H，m)，7.31(2H，m)，7.92-7.95(2H，m)，11.28(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：435(M+Na，100％)
<实施例20> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用丙酰氯与实施例9所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈类白色粉末状固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(2H，m)，1.17(2H，m)，1.44(9H，s)，2.37(3H，s)，4.48-4.51(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，7.29(2H，t)，7.93-7.96(2H，m)，11.31(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：433(M+Na，100％)
<实施例21> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售丙酰氯与实施例10所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率43％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)，1.44(9H，s)，3.00(2H，q)，4.46-4.49(2H，m)，4.59-4.62(2H，m)，7.33(2H，t)，8.08-8.13(2H，m)，11.47(1H，broads)。
MS(ESI，m/z)：425(M+Na，100％)
<实施例22> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售苯甲酰氯与实施例10所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(9H，s)，4.52-4.54(2H，m)，4.69-4.74(2H，m)，7.33(2H，t)，7.56(2H，t)，7.66(2H，t)，8.09-8.12(4H，m)，11.38(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：473(M+Na，100％)
<实施例23> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的异丁酰氯与实施例10所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈棕黄色粉末状固体，收率28％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20-1.22(6H，m)，1.44(9H，s)，3.64(1H，m)，4.47-4.49(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，7.34(2H，m)，8.09-8.13(2H，m)，11.42(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：439(M+Na，100％)
<实施例24> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的丙酰氯与实施例10所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈棕黄色粉末状固体，收率56％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(2H，m)，1.23(2H，m)，1.44(9H，s)，4.48-4.51(2H，m)，4.56-4.61(2H，m)，7.34(2H，t)，8.09-8.14(2H，m)，11.44(1H，broads)。
MS(ESI，m/z)：437(M+Na，100％)
<实施例25> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
市售丙酰氯(0.673mL，8.25mmol)于10mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)中，于0-5℃下缓慢滴加至实施例11中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺(2.5g，6.98mmol)与DIEA(7.0mL)的80mL四氢呋喃(经氢化钙回流并重蒸得到)溶液中，冰浴5小时，允许升至室温，搅拌过夜。反应液旋干，残余物用乙酸乙酯(80mL)溶解，饱和NaHCO3水洗(40mL×2)，水洗时有机层乳化并伴有大量絮状物析出，静置，抽滤，真空干燥得白色粉末状固体1.78g，收率62％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)，1.45(9H，s)，3.00(2H，q)，3.82(3H，s)，4.46-4.48(2H，m)，4.59-4.62(2H，m)，7.01-7.03(2H，m)，8.02-8.05(2H，m)，11.21(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：437(M+Na，100％)
<实施例26> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售苯甲酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈淡黄色粉末状固体，收率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(9H，s)，3.82(1H，m)，4.51-4.53(2H，m)，4.68-4.72(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.56(2H，t)，7.68(2H，t)，8.01-8.04(2H，m)，8.09-8.11(2H，m)，11.17(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：463(M+Na，100％)
<实施例27> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的异丁酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈棕色粉末状固体，收率38％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16-1.22(6H，m)，1.44(9H，s)，3.65(1H，m)，3.83(3H，s)，4.46-4.49(2H，m)，4.58-4.62(2H，m)，7.01(2H，m)，8.02-8.05(2H，m)，11.21(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：451(M+Na，100％)
<实施例28> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的丙酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率76％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(2H，m)，1.17(2H，m)，1.44(9H，s)，2.89(1H，m)，3.83(3H，s)，4.47-4.50(2H，m)，4.56-4.60(2H，m)，7.02-7.04(2H，m)，8.03-8.05(2H，m)，11.24(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：449(M+Na，100％)
<实施例29> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售丙酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺制备标题化合物，白色固体，收率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(3H，m)，1.42(9H，s)，2.36(3H，s)，3.00(2H，m)，3.64(2H，s)，4.33-4.37.(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，7.21-7.33(5H，m)，11.17(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：421(M+Na，100％)
<实施例30> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售苯甲酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺制备标题化合物，白色粉末状固体，收率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(9H，s)，3.64(2H，s)，4.39-4.43(2H，m)，4.63-4.68(2H，m)，7.29-7.31(5H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.65-7.67(1H，m)，8.03-8.05(2H，m)，11.17(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：469(M+Na，100％)
<实施例31> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的异丁酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺制备标题化合物，淡黄色粉末状固体，收率33％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.17-1.23(6H，m)，1.42(9H，s)，3.56(1H，m)，3.65(2H，s)，4.33-4.38(2H，m)，4.52-4.57(2H，m)，7.23-7.31(5H，m)，11.18(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：435(M+Na，100％)
<实施例32> 中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例13所述的方法，用市售的丙酰氯与实施例11所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率66％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.06(2H，m)，1.14(2H，m)，1.41(9H，s)，2.80(1H，m)，3.65(2H，s)，4.34-4.38(2H，m)，4.51-4.54(2H，m)，7.24-7.31(5H，m)，11.18(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：433(M+Na，100％)
<实施例33> 中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐
将实施例13中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺(1.85g，4.8mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，通盐酸气3～5小时，有大量白色沉淀生成，抽滤，二氯甲烷(20mL)洗涤，滤饼真空干燥得1.48g，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)，3.02(2H，q)，4.47-4.50(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，7.48-7.61(3H，m)，8.01-8.03(2H，m)，11.39(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：285(M++1，100％)
<实施例34> 中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例14所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.49(2H，m)，4.67(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.97-8.02(2H，m)，8.10-8.13(2H，m)，10.15(1H，broad s)，11.51(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：333(M++1，100％)
<实施例35> 中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例15所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16-1.18(6H，m)，3.57(1H，m)，4.31-4.34(2H，m)，4.50-4.54(2H，m)，7.50-7.63(3H，m)，8.04-8.06(2H，m)，11.39(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：299(M++1，100％)
<实施例36> 中间体N-{1-环丙甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例16所得中间体中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(2H，m)，1.24(2H，m)，2.87(1H，m)，4.46(2H，m)，4.55(2H，m)，7.52-7.64(3H，m)，8.03-8.05(2H，m)，9.94(1H，broad s)，11.59(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：297(M++1，100％)
<实施例37> 中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例17所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t)，2.37(3H，s)，3.03(2H，q)，4.44(2H，m)，4.57(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.89-7.95(2H，m)，10.13(1H，broads)，11.49(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：299(M++1，100％)
<实施例38> 中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例18所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.37(3H，s)，4.39(2H，m)，4.67(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.89-7.95(2H，m)，8.12-8.13(2H，m)，10.16(1H，broad s)，11.43(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：347(M++1，100％)
<实施例39> 中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例19所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20-1.22(6H，m)，3.60(1H，m)，2.39(3H，s)，4.49(2H，m)，4.67(2H，m)，7.35-7.37(2H，m)，8.00-8.06(2H，m)，10.41(1H，broad s)，11.69(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：313(M++1，100％)
<实施例40> 中间体N-{1-环丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例20所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(2H，m)，1.22(2H，m)，2.37(3H，s)，2.87(1H，m)，4.45(2H，m)，4.55(2H，m)，7.31-7.33(3H，m)，7.93-7.95(2H，m)，10.00(1H，broad s)，11.50(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：311(M++1，100％)
<实施例41> 中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例21所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)，3.00(2H，q)，4.45(2H，m)，4.46-4.49(2H，m)，4.59-4.62(2H，m)，7.31-7.35(3H，m)，8.08-8.13(2H，m)，11.42(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：303(M++1，100％)
<实施例42> 中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例22所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.38-4.40(2H，m)，4.49-4.68(2H，m)，7.33-7.37(3H，m)，7.57-7.60(3H，m)，7.68-7.73(1H，m)，8.06-8.13(4H，m)，10.25(1H，broad s)，11.55(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：351(M++1，100％)
<实施例43> 中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例23所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.21-1.23(6H，m)，3.63(1H，m)，4.46(2H，m)，4.55(2H，m)，7.33-7.37(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)，10.02(1H，broad s)，11.32(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：317(M++1，100％)
<实施例44> 中间体N-{1-环丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例24所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.12(2H，m)，1.22(2H，m)，2.85(1H，m)，4.45(2H，m)，4.55(2H，m)，7.34-7.38(3H，m)，8.10-8.13(2H，m)，10.10(1H，broads)，11.62(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：315(M++1，100％)
<实施例45> 中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例25所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，m)，3.01(1H，m)，3.82(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，4.56-4.62(2H，m)，7.01-7.05(2H，m)，8.02-8.04(2H，m)，9.99(1H，broad s)，11.21(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：315(M++1，100％)
<实施例46> 中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例26所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(3H，s)，4.49(2H，m)，4.67(2H，m)，7.02-7.05(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.97-8.04(2H，m)，8.11-8.13(2H，m)，10.16(1H，broad s)，11.34(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：363(M++1，100％)
<实施例47> 中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例27所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.21-1.23(6H，m)，3.63(1H，m)，3.82(3H，s)，4.28-4.31(2H，m)，4.37-4.43(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.98-8.05(2H，m)，9.92(1H，broad s)，11.01(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：329(M++1，100％)
<实施例48> 中间体N-{1-环丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例28所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.11-1.23(4H，m)，2.87(1H，m)，3.83(3H，s)，4.44(2H，m)，4.54(2H，m)，7.03-7.05(2H，m)，8.03-8.05(2H，m)，9.78(1H，broads)，11.41(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：327(M++1，100％)
<实施例49> 中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例29所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(3H，t)，2.96(2H，q)，3.66(2H，s)，4.30(2H，m)，4.50(2H，m)，7.24-7.31(5H，m)，9.93(1H，broad s)，11.36(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：299(M++1，100％)
<实施例50> 中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例30所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.66(1H，m)，4.25-4.36(2H，m)，4.62(2H，m)，7.23-7.33(5H，m)，7.56-7.60(5H，m)，7.68-7.72(5H，m)，8.05-8.07(5H，m)，10.09(1H，broad s)，11.37(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：347(M++1，100％)
<实施例51> 中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例31所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.19-1.20(6H，m)，3.54(1H，m)，4.25-4.30(2H，m)，4.50(2H，m)，7.22-7.33(5H，m)，9.88(1H，broad s)，11.37(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：313(M++1，100％)
<实施例52> 中间体N-{1-环丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐
按照实施例33所述的方法，将实施例32所得中间体N-{5-叔丁氧羰基-1-环丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺于二氯甲烷中通入盐酸气脱Boc保护得标题化合物，白色粉末状固体，收率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.08-1.22(4H，m)，2.78(1H，m)，3.67(2H，s)，4.31(2H，m)，4.48(2H，m)，7.23-7.33(2H，m)，9.92(1H，broad s)，11.38(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：311(M++1，100％)
<实施例53> N-{5-苯甲酰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
方案1
(a)1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐的制备
实施例1化合物3-氨基-4，6-二氢-1H-吡咯[3，4-c]吡唑-5-羧酸叔丁基酯4.0g，17.8mmol溶于60mL干燥的二氯甲烷中，通盐酸气3～5小时，有大量白色沉淀生成，抽滤，二氯甲烷(20mL)洗涤，滤饼真空干燥得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐2.85g，收率100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.12(2H，m)，4.29(2H，m)，10.36(1H，broad s)。
MS(ESI，m/z)：125(M++1，100％)。
(b)N-{5-苯甲酰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺的制备
将市售的苯甲酰氯(4.35mL，37.5mmol)溶于20mL的无水THF中，N2保护，缓慢滴加至实施例53(a)所得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐2.0g(12.5mmol)、37.2mL(225mmol)的DIEA和100mL无水THF的混合物中，室温下搅拌6小时，旋干，二氯甲烷(100mL)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，得白色粉末状固体4.8g，收率88％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.70-4.98(4H，m)，7.43-7.94(12H，m)，7.96-8.14(5H，m)，11.39(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：459(M+Na，100％)
方案2
将市售的苯甲酰氯(0.21g或173μL，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)混合液滴加入实施例34所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐(0.5g，1.36mmol)的二氯甲烷(20mL)和DIEA(1.35mL，8.16mmol)的悬浮液中，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得标题化合物，白色粉末状固体0.46g，收率78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.70-4.98(4H，m)，7.43-7.94(12H，m)，7.96-8.13(5H，m)，11.39(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：459(M+Na，100％)
<实施例54> N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
将异氰酸正丁酯(112μL，1.0mmol)的二氯甲烷(5mL)混合液滴加入实施例33所得中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐(0.20g，0.625mmol)的二氯甲烷(20mL)和DIEA(0.83mL，5.0mmol)的悬浮液中，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得标题化合物，白色粉末状固体0.20g，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(3H，m)，1.15(3H，m)，1.45(6H，m)，3.02(2H，q)，4.47-4.50(4H，m)，4.60-4.63(6H，m)，7.48-8.61(3H，m)，8.01-8.04(2H，m)，11.39(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：407(M+Na，100％)
<实施例55> N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例34所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-
δppm：0.88(3H，t)，1.30(2H，m)，1.43(2H，m)，3.05(2H，m)，4.36-4.72(4H，m),7.48-7.69(6H，m)7.87-8.11(4H，m)11.33(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：454(M+Na，100％)
<实施例56> N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例36所得中间体N-{1-环丙甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率90％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t)，1.06-1.08(4H，m)，1.17(2H，m)，1.34(2H，m)，2.81(1H，m)，2.99(2H，m)，4.37-4.38(2H，m)，4.53-4.54(2H，m)，7.24-7.32(5H，m)，11.22(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：396(M++1，100％)
<实施例57> N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例37所得中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率76％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，m)，1.13(2H，m)，1.17(3H，m)，1.19(2H，m)，3.00(1H，m)，3.65(2H，m)，4.40-4.42(4H，m)，7.11-7.13(2H，m)，8.12-8.15(2H，m)，11.32(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：420(M+Na，100％)
<实施例58> N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例38所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.87(3H，t)，1.22-1.27(2H，m)，1.31-1.37(2H，m)，2.35(3H，s)，3.64(3H，m)，4.41-4.42(2H，m)，4.52(2H，m)，7.08-7.11(2H，m)，8.08-8.12(2H，m)，11.19(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：468(M+Na，100％)
<实施例59> N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例40所得中间体N-{1-环丙甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t)，1.07-1.17(4H，m)，1.23-1.29(2H，m)，1.36-1.42(2H，m)，2.36(3H，s)，2.90(1H，m)，3.82(3H，s)，4.47-4.48(2H，m)，4.57(2H，m)，7.01-7.03(2H，m)，8.01-8.04(2H，m)，11.13(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：422(M+Na，100％)
<实施例60> N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例41所得中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(3H，m)，1.12(2H，m)，1.16(3H，m)，1.18(2H，m)，3.04(3H，m)，3.82(2H，s)，4.40-4.42(4H，m)，7.11-7.13(2H，m)，8.12-8.15(2H，m)，11.32(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：422(M+Na，100％)
<实施例61> N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例42所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t)，1.26(2H，m)，1.40(2H，m)，3.00(2H，m)，4.44(2H，m)，4.56(2H，m)，7.00-7.02(3H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.64-7.65(1H，m)，8.01-8.09(4H，m)，11.14(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：472(M++1，100％)
<实施例62> N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例44所得中间体N-{1-环丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t)，1.08-1.18(4H，m)，1.19-1.32(2H，m)，1.37-1.44(2H，m)，2.90(1H，m)，3.03(2H，m)，4.49-4.50(2H，m)，4.59(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.10-8.14(2H，m)，11.43(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：436(M+Na，100％)
<实施例63> N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例43所得中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(3H，t)，1.21-1.22(6H，m)，1.25-1.35(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，3.05(1H，m)，4.37-4.48(2H，m)，4.58-4.61(2H，m)，7.32-7.47(2H，m)，7.93-8.13(2H，m)，11.40(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：438(M+Na，100％)
<实施例64> N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例45所得中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.84(3H，m)，1.14(3H，m)，1.29(4H，m)，2.93-3.04(3H，m)，3.82(2H，s)，4.46-4.48(4H，m)，7.01-7.03(2H，m)，8.02-8.05(2H，m)，11.22(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：437(M+Na，100％)
<实施例65> N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例46所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率66％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(3H，t)，1.28(2H，m)，1.43(2H，m)，3.05(2H，m)，3.82(3H，s)，4.52(2H，m)，4.71(2H，m)，7.01-7.03(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.65-7.66(1H，m)，8.02-8.10(4H，m)，11.16(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：484(M+Na，100％)
<实施例66> N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例48所得中间体N-{1-环丙甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.87(3H，t)，1.08-1.18(4H，m)，1.24-1.30(2H，m)，1.37-1.43(2H，m)，2.91(1H，m)，3.03(2H，m)，3.83(3H，s)，4.48-4.49(2H，m)，4.59(2H，m)，7.02-7.04(2H，m)，8.03-8.06(2H，m)，11.23(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：448(M+Na，100％)
<实施例67> N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例47所得中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率65％。
1H NMR(400MHz，DMSO-)δppm：0.86(3H，m)，1.20-1.21(6H，m)，1.25(2H，m)，1.39(2H，m)，3.05(1H，m)，3.83(3H，s)，4.36-4.47(2H，m)，4.58-4.60(2H，m)，7.02-7.15(3H，m)，8.03-8.05(4H，m)，11.20(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：450(M+Na，100％)
<实施例68> N-{5-正丁基氨基羰基-1-丙酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例49所得中间体N-{1-丙酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm：0.85(3H，m)，1.24(3H，m)，1.34(2H，m)，1.38(2H，m)，2.99(2H，m)，3.65(2H，s)，4.36(2H，m)，4.54(2H，m)，7.21-7.33(5H，m)，11.16(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：398(M+Na，100％)
<实施例69> N-{5-正丁基氨基羰基-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例50所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.87(3H，t)，1.23(2H，m)，1.33(2H，m)，3.00(2H，m)，3.65(2H，s)，4.41-4.44(2H，m)，4.66(2H，m)，7.30-7.35(6H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，8.03-8.04(2H，m)，11.16(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：468(M+Na，100％)
<实施例70> N-{5-正丁基氨基羰基-1-环丙甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例52所得中间体N-{1-环丙甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率45％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(3H，m)，1.06-1.08(4H，m)，1.22-1.27(2H，m)，1.29-1.40(2H，m)，2.99(2H，m)，3.64(2H，s)，4.29-4.52(4H，m)，7.21-7.32(5H，m)，11.17(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：422(M+Na，100％)
<实施例71> N-{5-正丁基氨基羰基-1-异丁酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用异氰酸正丁酯与实施例51所得中间体N-{1-异丁酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(3H，m)，1.18-1.20(6H，m)，1.23-1.28(2H，m)，1.30-1.41(2H，m)，3.01(1H，m)，3.57(1H，m)，3.66(2H，s)，4.30-4.54(4H，m)，7.23-7.33(5H，m)，11.16(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：434(M+Na，100％)
<实施例72> N-{5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例53方案1(b)所述的方法，用市售的对甲苯甲酰氯与实施例53方案1(a)所得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.33(9H，m)，4.71-4.99(4H，m)，7.03-7.54(8H，m)，7.66-8.03(4H，m)，11.45(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：501(M+Na，100％)
<实施例73> N-{5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例53方案1(b)所述的方法，用市售的对甲氧基苯甲酰氯与实施例53方案1(a)所得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率76％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.80(9H，m)，4.49-4.50(2H，m)，4.60(2H，m)，7.12-7.34(8H，m)，7.53-7.76(4H，m)，11.13(1H，s)
MS(ESI，m/z)：549(M+Na，100％)
<实施例74> N-{5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例53方案1(b)所述的方法，用市售的对氟苯甲酰氯与实施例53方案1(a)所得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率79％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.36-4.46(2H，m)，4.56-4.59(2H，m)，7.22-7.50(8H，m)，7.83-8.03(4H，m)，11.41(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：513(M+Na，100％)
<实施例75> N-{5-(1-苄基)-1-(1-苄基)-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例53方案1(b)所述的方法，用市售的苯乙酰氯与实施例53方案1(a)所得1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-氨基盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.60(6H，m)，4.40-4.43(2H，m)，4.64(2H，m)，7.30-7.55(8H，m)，7.67-7.89(4H，m)，11.11(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：501(M+Na，100％)
<实施例76> N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用市售的苯甲酰氯与实施例38所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.30(3H，s)，4.71-4.99(4H，m)，7.40-7.90(6H，m)，7.91-8.12(3H，m)，11.43(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：473(M+Na，100％)
<实施例77> N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用市售的苯甲酰氯与实施例46所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-甲氧基-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率81％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.81(3H，s)，4.45-4.76(4H，m)，7.21-7.54(6H，m)，7.65-8.00(3H，m)，11.23(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：489(M+Na，100％)
<实施例78> N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用市售的苯甲酰氯与实施例42所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟-苯基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm：3.81(3H，s)，4.67-4.90(4H，m)，7.33-7.65(6H，m)，7.76-8.03(3H，m)，11.12(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：477(M+Na，100％)
<实施例79> N-{5-(1-苯甲酰基)-1-苯甲酰基-4，6-二氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺
按照实施例54所述的方法，用市售的苯甲酰氯与实施例50所得中间体N-{1-苯甲酰基-4，5，6-三氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基}-1-苄基-甲酰胺盐酸盐制备标题化合物，呈白色粉末状固体，收率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.64(2H，s)，4.40-4.43(2H，m)，4.61(2H，m)，7.31-7.69(6H，m)，7.89-8.04(3H，m)，11.06(1H，s)。
MS(ESI，m/z)：473(M+Na，100％)
<实施例80> 本发明化合物抗肿瘤功效的评价
对本发明的化合物进行药理学上针对人结肠癌细胞HCT116的实验，采用磺基罗丹明B法(sulforhodam ine B，SRB)，以Rescovitine作为阳性对照药，计算肿瘤细胞生长的IC50。根据肿瘤细胞生长速率，将处于对数生长期的人结肠癌细胞HCT116以200μL/孔接种于96孔培养板，各孔细胞密度为4000/孔，贴壁生长24h后，分别加入实施例化合物53)、54)、55)、56)、57)、58)、59)、60)、61)、62)、63)、64)、65)、66)、67)、68)、69)、70)、71)，每个浓度设3复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h。取出培养板，每孔加入50％(m/v)的三氯乙酸(TCA)50μL固定细胞，4℃放置1h。弃固定液，用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥，每孔加SRB溶液(1％醋酸配制的0.4％的磺基罗丹明B溶液，磺基罗丹明B是一种在酸性条件下可特异性地与细胞内蛋白结合的染料)100μL，室温下放置10-30min，去上层清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥，最后加入150μL/孔的Tris缓冲溶液(三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液，pH 7.2～9.0)，在平板器上振荡5min。在酶联免疫检测仪(Model3550，Bio-Rad)测定OD值，用空白对照调零，所用波长为492nm。
表1 本发明的代表性化合物对人结肠癌细胞系HCT116的IC50
实验结果表明，表1中所有测试化合物均对肿瘤细胞有显著抑制作用，多数化合物在细胞水平上IC50接近阳性对照药，尤其实施例53化合物明显优于阳性对照。
Claims (7)
1.双环氨基吡唑类化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐和前体物，其结构如通式(I)所示：
式中：
R1独立选自：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、杂芳基、-COR4，-COOR4、-CONHR4、-CONR4R5、-C(＝NH)NHR4、-SO2R4、-SO2NHR4、-SO2NR4R5；
R2、R3独立代表氢原子或任选自R4、-COR4，-COOR4、-CONHR4、-CONR4R5、-C(＝NH)NHR4、-SO2R4、-SO2NHR4、-SO2NR4R5；
m和n各自代表1、2；
C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基任选被1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C4烷基、硝基、卤素、氰基、NR4R5、NR4COR5、NR4CO2R5、COR4、OR4、CONR4R5、CO2R4；
R4和R5独立选自氢原子或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6链烯基、C4-C6链炔基、芳基、杂芳基；
芳基为苯基或萘基，每个任选被1-5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR8、-OR9、-COOR9、-SR9、-SO2R9、-SO2NR6R7、-NR6SO2R9；
杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、2，3-二氢苯并噻吩基或2，3-二氢苯并呋喃基，每个任选被1～5个独立选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-NR9COR8、-OR9、-COOR9、-SR9、-SO2R9、-SO2NR6R7、-NR6SO2R9；
R6、R7、R8、R9各自独立代表氢原子或者C1-C6烷基或苯基。
2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，其特征是，通式(I)的化合物以几何学和光学异构体存在，并且所有异构体为分离的、纯的或部分纯化的立体异构体或其外消旋混合物。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，其特征在于，通式(I)的化合物可选择性地以药学上可接受的酸加成盐，金属盐或者选择性烷基化铵盐存在，包括无机和有机酸加成盐-盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，或者按常规转化方法得到的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和钡盐。
4.制备权利要求1所述化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐和前体物的方法，其包括如下步骤：
1)起始原料II与乙酰肼在0℃～100℃下于正丁醇中反应2～24小时后，再与N-甲基哌嗪回流反应8～24小时，得中间体III；
2)有酸受体存在下，将III与氯甲酸乙酯于极性非质子性溶剂中，在-10℃～30℃下反应0.5～24小时，得到中间体IV；
3)有酸受体存在下，将IV于极性非质子性溶剂中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到中间体V；
4)将V在10％的三乙胺甲醇溶液中，于-10℃至回流温度下反应0.5～24小时，得到中间体VI；
5)有酸受体存在下，将VI于极性非质子性溶剂中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到中间体VII；
6)将VII在无水有机溶剂中，在酸性条件下反应1～24小时，得到中间体VIII；
7)有酸受体存在下，将VIII于极性非质子性溶剂中，在-10℃至回流温度下，分别与酰基化试剂、磺酰基化试剂、烷基化试剂反应得到式(I)化合物。
5.权利要求1、2或3所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.药物组合物，其包含权利要求1、2或3所述化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求6所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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