WO2020244462A1 - 吲哚类衍生物及其医药用途 - Google Patents

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WO2020244462A1
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cycloalkyl
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孙宏斌
王贺瑶
王朝鑫
袁浩亮
韩立帅
吴文珍
杨春伟
豆会霞
陈梦婷
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中国药科大学
中国科学院上海药物研究所
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Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedicine, specifically to fatty acid binding protein (FABP) 4 and/or 5 inhibitors, and more specifically to indole class of novel FABP4/5 inhibitors.
  • the present invention also relates to methods for preparing such compounds and their use Medical use of FABP4/5 inhibitors.
  • FABPs Fatty acid binding proteins
  • FABP family has many subtypes, among which FABP4 (adipocyte-FABP, A-FABP) and FABP5 (epidermal-FABP, E-FABP) are members of the fatty acid binding protein family.
  • FABP4 is mainly distributed in fat cells and macrophages, accounting for 1% of total fat tissue protein.
  • FABP5 distributes in a wide range of tissues.
  • FABP4/5 is closely related to the occurrence and development of metabolic inflammatory diseases, including atherosclerosis, hyperlipidemia, diabetes and its complications, and non-alcoholic steatohepatitis.
  • FABP4/5 double knockout mice change the lipid transport and composition of cells and systems, resulting in enhanced insulin receptor signaling and increased adenylate activated protein kinase (AMPK) activation in muscle tissue Activity, reduce the expression of liver stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), improve liver lipid infiltration, and have a strong protective effect on diet-induced insulin resistance, diabetes and its complications, and fatty liver disease (Cell Metab. 2005, 1, 107).
  • AMPK adenylate activated protein kinase
  • FABP4/5 -/- is more effective in protecting vascular disease than FABP4 -/- in apolipoprotein E-deficient (ApoE -/- ) mice (Nat.Med.2001,7,699).
  • FABP4/5 can also mediate inflammation, stabilize leukotriene A4 and promote inflammation (J Lipid Res. 2004, 45, 2138; J Lipid Res. 2004, 279, 7420).
  • genetic mutations in the human FABP4 promoter (T-87C) have been found in genetic studies to reduce the expression of FABP4. Compared with FABP4 wild-type people, people carrying T-87C have a lower risk of coronary heart disease and diabetes. TG levels are also reduced (Proc Natl Acad Sci USA.
  • FABP4 and FABP5 are also closely related to the occurrence and development of a variety of tumors, including breast cancer, ovarian cancer, and prostate cancer, as well as tumor metabolism (Gene. 2018, 676, 171). In summary, FABP4/5 is expected to become a potential target for the treatment of obesity and related metabolic diseases and tumors.
  • FABP4 small molecule inhibitors There are many reports on FABP4 small molecule inhibitors, but they are all in the early stage of biological activity testing. Among them, the FABP4 inhibitor BMS309403 developed by Bristol-Myers Squibb is more in-depth, which can improve atherosclerosis and insulin resistance. Treatment of non-alcoholic steatohepatitis and other diseases (Nature.2007,447,959; Journal of hepatology.2013,58,358), but the safety needs to be further verified. There are relatively few reports on the FABP4/5 dual inhibitor. The FABP4/5 dual inhibitor RO6806051 developed by Roche has strong enzyme inhibitory activity (Bioorg Med Chem Lett.
  • the FABP4/5 dual inhibitor developed by Merck can reduce the levels of triglycerides (TG) and free fatty acids (FFA) in the plasma of mice induced by high-fat diet, and improve the abnormal lipid metabolism (J Lipid Res. 2011, 52, 646) .
  • TG triglycerides
  • FFA free fatty acids
  • FABP3 inhibition may cause cardiotoxicity (FASEB J. 1999, 13, 805). Therefore, there is an urgent clinical need to develop novel FABP4/5 inhibitors with strong selectivity, high activity and low side effects.
  • the purpose of the present invention is to provide an indole compound with FABP4 and/or FABP5 inhibitory activity, as well as a preparation method and medical use thereof.
  • the compound represented by the following formula I its pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate:
  • R 1 is selected from: -COR, -CONHS(O) 2 R, -NHCONHS(O) 2 R, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHCOCH 3 , 1H-tetrazol-5-yl , 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-one-5-yl, 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-thione-5-yl, 4H-[1,2 ,4]oxadiazol-5-one-3-yl, 4H-[1,2,4]oxadiazole-5-thione-3-yl, 3H-[1,2,3,5]oxa Thiadiazole-2-oxide-4-yl, 4H-[1,2,4]thiadiazol-5-one-3-yl, isoxazol-3-ol-5-yl, 5-alkyl Isoxazol-3-ol-4-yl, 5-cycloalkylisoxazol-3-ol-4-yl, fur
  • R is selected from: OH, OR 8 , NR 9 R 10 , C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic aryl;
  • R 8 is selected from: C 1 -C 3 alkyl, W-substituted C 1 -C 3 alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkane Cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; wherein W is selected from: OH, acetamido, C 1 -C 3 alkoxycarbonyloxy or C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy;
  • R 9 and R 10 are independently selected from: H, OH, C 1 -C 3 alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl;
  • R 2 is selected from: H, NR 11 R 12 , OR 13 , C 1 -C 6 alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylcarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl , Carboxyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxyalkyl, substituted cycloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, hetero Cycloalkylalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, or substituted cycloalkenyl, wherein substituted cycloalkyl, substituted cycloalkoxyalkyl, substituted heterocycloalkyl, or substituted cycloalkenyl may independently Substituted by 1 to 3 of the following substituents: F, Cl, Br, I, OH, C 1 -
  • R 11 and R 12 are independently selected from: H, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkane Alkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or heterocycloalkenyl; or, R 11 and R 12 together with the atom or group to which they are attached form a substituted or unsubstituted N-containing Heterocycloalkane ring or substituted or unsubstituted N-containing heterocyclic alkene ring, wherein the atom or group connected to it is selected from: -CR 14 R 15 -, -O-, -S-, -NR 16 -,- C(O)- or -S(O) 2 -;
  • R 14 and R 15 are independently selected from: H, OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl;
  • R 16 is selected from: H, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl
  • R 13 is selected from: C 1 -C 6 alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, halocycloalkylalkyl, alkylcycloalkane Alkyl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heterocycloalkenyl or substituted heterocycloalkenyl, where substituted
  • the cycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocycloalkenyl can be independently substituted by 1 to 3 of the following substituents: F, Cl, Br, I, OH, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, halo
  • R 3 is selected from: phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, fused ring aryl or substituted fused ring aryl, wherein the substituted phenyl, substituted heteroaryl or
  • the substituted fused ring aryl group can be independently substituted by 1 to 3 substituents as follows: F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2 , OH, OR 17 , C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl Alkyl, haloalkyl, hydroxy haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, halocycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkoxy Alkylalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxyalkyl, cycloalkoxyalkyl, alk
  • R 17 is selected from: cycloalkyl, heterocycloalkyl, or substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, the substituted C 1 -C 4 alkyl is composed of one or two or three independently each Substituted by a substituent selected from the following: OH, (O), C(O)OH, CN, NH 2 , F, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, substituted amino, C(O)NH 2 , alkane Sulfonylamino, sulfamoyl, NHC(O)NH 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, meth Alto-4-yl, thiomorpholine-1,1-dioxo-4-yl or NHC(O)CH(CH 3 )NHC(O)CH(CH 3 )NH,
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from: H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2 , OH, C 1 -C 6 alkyl, haloalkyl, cycloalkyl , Halogenated cycloalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, cycloalkyloxy, halogenated cycloalkyloxy, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, halogenated alkylsulfonyl, substituted
  • the amino group, aminoalkyl group or substituted aminoalkyl group, said substituted amino group or substituted aminoalkyl group may be independently substituted on the nitrogen by 1 to 2 substituents: C 1 -C 3 alkyl, hydroxy Alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl
  • X is -S(O) 2 -, -C(O)- or -(CH 2 )n-;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, or 2.
  • the compound represented by formula I of the present invention its pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate:
  • R 1 is selected from: -COR, -CONHS(O 2 )R, -NHCONHS(O 2 )R, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHCOCH 3 , 1H-tetrazol-5-yl , 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-one-5-yl, 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-thione-5-yl or 4H-[1,2 ,4]oxadiazol-5-one-3-yl;
  • R is selected from: OH, OR 8 , NR 9 R 10 or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 8 is selected from: C 1 -C 3 alkyl, or W-substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein, W is selected from: OH, acetamido, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl group or C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy;
  • R 9 and R 10 are independently selected from: H, OH or C 1 -C 3 alkyl
  • R 2 is selected from: H, NR 11 R 12 , OR 13 , C 1 -C 6 alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkane Oxyalkyl, substituted cycloalkoxyalkyl, hydroxyalkyl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or substituted cycloalkenyl, Wherein substituted cycloalkyl, substituted cycloalkoxyalkyl, substituted heterocycloalkyl or substituted cycloalkenyl can be independently substituted by 1 to 3 of the following substituents: F, Cl, Br, I, OH, C 1 -C 3 alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl
  • R 11 and R 12 are independently selected from: H, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkane Alkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or heterocycloalkenyl; or, R 11 and R 12 together with the atom or group to which they are attached form a substituted or unsubstituted N-containing Heterocycloalkane ring or substituted or unsubstituted N-containing heterocyclic alkene ring, wherein the atom or group connected to it is selected from: -CR 14 R 15 -, -O-, -S-, -NR 16 -,- C(O)- or -S(O) 2 -;
  • R 14 and R 15 are independently selected from: H, OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl;
  • R 16 is selected from: H, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl
  • R 13 is selected from: C 1 -C 6 alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, cycloalkenyl, substituted Cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, or substituted heterocycloalkenyl, wherein the substituted cycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, substituted cycloalkenyl or substituted heterocycloalkenyl may be individually substituted by 1 to 3 Substituted by the following substituents: F, Cl, Br, I, OH, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyalkyl, halogenated alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, halogenated cycloalkyl, cycloalkyl alkane Group, alkylcycloalkyl or halocycloalkylalkyl;
  • R 3 is selected from: phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, fused ring aryl or substituted fused ring aryl, wherein the substituted phenyl, substituted heteroaryl or
  • the substituted fused ring aryl group can be independently substituted by 1 to 3 substituents as follows: F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2 , OH, OR 17 , C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl Alkyl, haloalkyl, hydroxy haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, halocycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkoxy Alkylalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, cycloalkylalkoxyalkyl, cycloalkoxyalkyl, alk
  • R 17 is selected from: cycloalkyl, heterocycloalkyl, or substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, the substituted C 1 -C 4 alkyl is composed of one or two or three independently each Substituted by a substituent selected from the following: OH, (O), C(O)OH, CN, NH 2 , F, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, substituted amino, C(O)NH 2 , alkane Sulfonylamino, sulfamoyl, NHC(O)NH 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, meth Alto-4-yl, thiomorpholine-1,1-dioxo-4-yl or NHC(O)CH(CH 3 )NHC(O)CH(CH 3 )NH,
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from: H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2 , OH, C 1 -C 3 alkyl, haloalkyl, cycloalkyl , Halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkoxy, halocycloalkoxy, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, substituted amino , Aminoalkyl, substituted aminoalkyl, the substituted amino or substituted aminoalkyl can be independently substituted on the nitrogen by 1 to 2 substituents: C 1 -C 3 alkyl, haloalkyl, Cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkoxyalkyl,
  • X is -S(O) 2 -, -C(O)- or -(CH 2 )n-;
  • n 0 or 1.
  • the compound represented by formula I of the present invention its pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate:
  • R 1 is selected from: -COR or 1H-tetrazol-5-yl
  • R is selected from: OH or OR 8 ;
  • R 8 is selected from: C 1 -C 3 alkyl, or W-substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein, W is selected from: OH, acetamido, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl group or C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy;
  • R 2 is selected from: H, NR 11 R 12 , OR 13 , C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl;
  • R 11 and R 12 are independently selected from: H, C 1 -C 6 alkyl; or, R 11 and R 12 together with the atom or group to which they are attached form a substituted or unsubstituted N-containing heterocycloalkane ring , Wherein the atom or group connected to is selected from: -CR 14 R 15 -, -O-, -S-, -NR 16 -, -C(O)- or -S(O) 2 -;
  • R 14 and R 15 are independently selected from: H, OH, COOH, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl;
  • R 16 is selected from: H, C 1 -C 6 alkyl or cycloalkyl
  • R 13 is selected from: C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • R 3 is selected from: phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, fused ring aryl or substituted fused ring aryl, wherein the substituted phenyl, substituted heteroaryl or
  • the substituted fused ring aryl group may be independently substituted by 1 to 3 substituents as follows: F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NH 2 , OH, OR 17 , C 1 -C 3 alkyl, alkane Alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl or substituted amino, said substituted amino is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the following: alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halo Cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; if the substituted
  • R 17 is selected from: substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, and the substituted C 1 -C 4 alkyl is substituted by one or two or three substituents independently selected from the following: OH, (O), C(O)OH, CN, NH 2 , F, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, substituted amino, C(O)NH 2 , alkylsulfonylamino, sulfamoyl, NHC(O)NH 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorph Lin-1,1-dioxo-4-yl or NHC(O)CH(CH 3 )NHC(O)CH(CH 3 )NH, the substituted amino group is independently selected from 1 to Substituted by 2 substituents: al
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from: H, F, Cl, Br, I, CN, C 1 -C 3 alkyl, alkoxy, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, Alkylsulfonyl, substituted amino, aminoalkyl, substituted aminoalkyl, the substituted amino or substituted aminoalkyl may be independently substituted on the nitrogen by 1 to 2 substituents as follows: C 1- C 3 alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl; or, R 4 , R 5 , Every two of R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted benzene ring, substituted or unsubstituted heteroaromatic ring, substituted or
  • X is -(CH 2 )n-;
  • n 0 or 1.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof is selected from the following compounds:
  • the compounds of the present invention can also be used as pharmaceutical salts.
  • the salt may be the acid salt of at least one of the following acids: galactonic acid, D-glucuronic acid, glycerophosphoric acid, hippuric acid, isethionic acid, lactobionic acid, maleic acid, 1,5-naphthalene Disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, pivalic acid, terephthalic acid, thiocyanic acid, cholic acid, n-dodecyl sulfuric acid, benzenesulfonic acid, citric acid, D-glucose, glycolic acid, lactic acid, Malic acid, malonic acid, mandelic acid, phosphoric acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid, succinic acid, formic acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, niacin, nitric acid, orotic acid, ox
  • the salt can also be the compound of the present invention and metal (including but not limited to: sodium, potassium, calcium, etc.) ions or pharmaceutically acceptable amines (including but not limited to: ethylenediamine, tromethamine, etc.) Etc.), ammonium ion or salt formed by choline.
  • metal including but not limited to: sodium, potassium, calcium, etc.
  • pharmaceutically acceptable amines including but not limited to: ethylenediamine, tromethamine, etc.) Etc.
  • ammonium ion or salt formed by choline including but not limited to: sodium, potassium, calcium, etc.
  • the compounds of the present invention can also be formed into pharmaceutical compositions in the form of esters, prodrugs, N-oxides or their solvates.
  • the compound of the present invention also includes its enantiomers or diastereomers.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the indole compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof in the preparation of a medicine for preventing or treating FABP4 and/or FABP5 mediated diseases.
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate is a novel inhibitor of FABP4 and/or FABP5, and therefore can be used to prepare drugs for preventing or treating FABP4 and/or FABP5 mediated diseases .
  • the FABP4 and/or FABP5 mediated diseases such as metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases, including: insulin resistance, metabolic syndrome, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis , Myocardial ischemia, myocardial infarction, arrhythmia, coronary heart disease, hypertension, heart failure, myocardial hypertrophy, myocarditis, diabetic complications (including diabetic cardiomyopathy, diabetic nephropathy, diabetic ulcer, retinopathy and neuropathy, etc.), non-alcoholic Fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic fatty liver, cirrhosis, hyperuricemia, gout, osteoporosis, polycystic ovary syndrome (PCOS), stroke or cerebral infarction, etc.
  • metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases including: insulin resistance, metabolic syndrome, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis , Myocardial ischemia, myocardial infarction
  • the FABP4 and/or FABP5 mediated diseases such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, organ fibrotic diseases, neurological damage diseases, or secondary diseases caused by pathogen infection, including: pneumonia, tuberculosis, inflammatory bowel Diseases (such as Crohn’s disease and ulcerative colitis), Behcet’s disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema, bronchiolitis obliterans, allergic rhinitis, chronic rhinitis, sinusitis, Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, osteoarthritis, synovitis, tendinitis, thromboangiitis obliterans, phlebitis, intermittent claudication, keloid, psoriasis, ichthyosis, large Blister pemphigoid, dermatitis, contact dermatitis,
  • the FABP4 and/or FABP5 mediated diseases include: muscle weakness, myoclonus, exercise intolerance, Karnes-Sell syndrome, chronic fatigue syndrome, Leichler Syndrome, mitochondrial myopathy-encephalopathy-hyperlactic acidemia, stroke syndrome or stroke-like attacks.
  • the compounds of the present invention can also be used to treat muscular dystrophy conditions, for example, Duchenne muscular dystrophy, conch muscular dystrophy, or Friedrich's ataxia.
  • the FABP4 and/or FABP5 mediated diseases include: bone cancer, acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative disease, multiple bone marrow Tumor, myelodysplastic syndrome, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, meningiosarcoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma , Ependymoma, germ cell tumor (pineal tumor), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, fibroneuronoma, sarcoma, esophageal cancer , Stomach cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating FABP4 and/or FABP5 mediated diseases, which contains a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof as an active ingredient and a pharmaceutical composition. Acceptable excipients.
  • the adjuvants that can be arbitrarily mixed in the pharmaceutical composition of the present invention can be changed according to the dosage form, administration form and the like.
  • Excipients include excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, correctives, flavoring agents, coloring agents and sweetening agents.
  • the administration route of the pharmaceutical composition can be oral, sublingual, transdermal, transmuscular or subcutaneous, skin mucous membrane or intravenous.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of capsules, powders, tablets, granules, pills, injections, syrups, oral liquids, inhalants, creams, ointments, suppositories or patches and other pharmacologically conventional preparations.
  • the compound of the present invention can be used in combination with one or more other types of drugs for preventing or treating the above-mentioned diseases, including but not limited to the following combination drugs.
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more anti-diabetic drugs, including metformin, sulfonylurea hypoglycemic agents (such as glibenclamide and glimepiride, etc.) ), glucosidase inhibitors (such as acarbose and miglitol, etc.), PPAR ⁇ agonists (such as pioglitazone and rosiglitazone), PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists, dipeptidyl peptidase IV (DPP- IV) Inhibitors (such as sitagliptin, saxagliptin, alogliptin and linagliptin, etc.), glinide-type hypoglycemic drugs (such as repaglinide and nateglinide, etc.), SGLT2 Inhibitors (such as canagliflozin, dapagliflozin, empagli
  • DPP- IV dipeptidyl peptidase
  • preventive or therapeutic drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention can be one or more weight loss drugs, including lorcaserin, orlistat, and glucagon-like peptide-1 (GLP-1 ) Drugs (such as esenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, benaglutide and abiglutide, etc.).
  • weight loss drugs including lorcaserin, orlistat, and glucagon-like peptide-1 (GLP-1 ) Drugs (such as esenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, benaglutide and abiglutide, etc.).
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more anti-nonalcoholic fatty liver disease drugs, including AMPK agonists (such as metformin), farnesoid X receptor ( FXR) agonists (such as obeticholic acid, GS-9674, EDP-305 and LJN452, etc.), acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC) inhibitors (such as GS-0976, etc.), apoptosis signal-regulated kinase-1 ( ASK1) inhibitors (such as Rhythmsertib, etc.), PPAR agonists (such as Elafibranor, Saroglitazar, IVA337 and MSDC-0602K, etc.), caspase inhibitors (such as Emricasan, etc.), stearoyl-CoA desaturation Enzyme 1 (SCD1) inhibitors (such as Aramchol, etc.), long-acting gluca
  • AMPK agonists such as metformin
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more lipid-lowering drugs, including niacin, statins (such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, Mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rovastatin and pitavastatin), cholesterol absorption inhibitors (such as ezetimibe, etc.), fibrates (such as clofibrate, benzal Fibrate, fenofibrate, etc.), PCSK9 inhibitors (such as Evolocumab and Alirocumab, etc.), CETP inhibitors (such as anacetrapib, etc.), AMPK agonists and ACC inhibitors (such as GS-0976, etc.).
  • statins such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, Mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rovastatin and pitavastatin
  • cholesterol absorption inhibitors
  • the preparation of the compound of the present invention can refer to the following synthetic route or improved method.
  • the substituted aniline is used as a raw material to obtain the corresponding phenylhydrazine hydrochloride under the conditions of sodium nitrite and tin dichloride, and then under acidic conditions with ethyl pyruvate, through the Fisher indole synthesis method to obtain a single Or a mixture of two indole isomers, without purification, directly cast to the next step, through the Chan-Evans-Lam coupling reaction, react with aryl boronic acid at room temperature, and introduce an aryl group at the 1 position of indole.
  • the reaction proceeds as the oxygen in the air continuously oxidizes copper, and it is difficult to proceed under the protection of inert gas.
  • the concentration of oxygen in the solution determines the progress of the reaction, so the yield often varies with the stirring efficiency.
  • the obtained compound or a mixture of a pair of isomers under the conditions of iodobenzene diacetate and p-toluenesulfonic acid, and sodium azide through copper catalysis to form heteroaryl iodonium azide, and then pass through aqueous ammonium sulfide Reduction to obtain the corresponding 3-aminoindole compounds.
  • the 3-aminoindole compounds that are isomers of each other can be separated by column chromatography to obtain pure products.
  • Corresponding 3-aminoindole compounds undergo nucleophilic substitution with ethyl iodide under alkaline conditions, and the resulting product is then heated and hydrolyzed with sodium hydroxide or potassium hydroxide to obtain the target product.
  • 2-azido-3-aryl acrylate can be obtained by condensation of azidoacetate and aromatic aldehyde, which is cyclized by heating to generate indole 2-carboxylate derivative. Since the reaction emits nitrogen gas, the 2-azido-3-aryl acrylate dropping rate must be strictly controlled during cyclization and the reaction flask must be opened, otherwise the reaction liquid will be easily ejected.
  • the obtained indole and the aryl boronic acid are introduced into the aryl group at the 1 position of the indole through a Chan-Evans-Lam coupling reaction at room temperature, and then bromine is introduced at the 2 position of the indole through N-bromosuccinimide (NBS).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the resulting aromatic bromide undergoes Buchwald-Hartwig reaction or Suzuki reaction to introduce an amino group, an alkoxy group or an alkyl group at the indole 2-position. Finally, heat hydrolysis under alka
  • carboxylic acid compounds as raw materials, reacting with oxalyl chloride to obtain acid chlorides, and then reacting with ammonia water to obtain amides.
  • the amide is dehydrated by phosphorus oxychloride to obtain a nitrile compound, and then click reaction with sodium azide to obtain the target product.
  • the heating reaction introduces an aldehyde group at the 3-position of the indole, and undergoes reductive amination reaction with amine compounds, and introduces the CH 2 NR 11 R 12 group at the 3-position of the indole.
  • the steps are similar to Route 1.
  • the amount of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof can be based on the age, weight, symptoms and route of administration of the patient Wait and change appropriately.
  • the dosage of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester or solvate thereof is preferably 1 mg to 500 mg/time, more preferably 5 mg to 60 mg/time, administered daily Medicine 1 to 3 times. It can also deviate from this dosage range according to the degree of disease and the different dosage forms.
  • the present invention has the following advantages:
  • novel indole compounds of the present invention can significantly inhibit FABP4 and/or FABP5, and have weak inhibitory activity on FABP3, thus avoiding potential cardiotoxicity caused by inhibiting FABP3.
  • the indole compound of the present invention can be used to prepare drugs for preventing or treating FABP4/5 related diseases.
  • novel indole compound of the present invention has very good metabolic stability and oral bioavailability, a long half-life in vivo, and small hERG inhibitory effect (small related cardiac side effects), so it has good drug-making properties.
  • Figure 1 is an X-ray diffraction co-crystal structure diagram of compound 67 and FABP4;
  • Figure 2 is an X-ray diffraction co-crystal structure diagram of compound 67 and FABP5;
  • Figure 3 is an X-ray diffraction co-crystal structure diagram of compound 81 and FABP4;
  • Figure 4 is a graph showing the effect of intragastric administration of compound 67 on body weight of db/db mice;
  • Figure 5 is a graph showing the effect of intragastric administration of compound 67 on fasting blood glucose in db/db mice;
  • Figure 6 is a graph showing the effect of intragastric administration of compound 67 on oral glucose tolerance (OGTT) in db/db mice.
  • ESI-MS m/z 383.1[M+ Na] + .
  • ESI-MS m/z 365.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 365.1 [M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 443.1[M+Na] + .
  • Example 2 With reference to the methods of Example 1 and Example 2, using compound I-9 as the raw material, the ethyl iodide in Example 2 was replaced with 1-iodomethane to obtain compound 19: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 16.37(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.45-7.30(m,3H),7.06-6.94(m,1H),3.06(s,6H).ESI-MS: m/ z 355.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 413.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 429.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 457.0[M+Na] + .
  • Example 1 With reference to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 47: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 15.87 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.52-3.18 (m, 4H), 2.15-1.73 (m, 6H).
  • ESI-MS m/z 455.0[M+Na] + .
  • Example 1 According to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 49: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 15.68(s, 1H ), 8.40(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.32(s,1H),3.34-3.14(m,4H),1.82-1.64(m,6H) ).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na] + .
  • Example 1 With reference to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane, and phenylboronic acid was replaced with 3-chlorophenylboronic acid to obtain compound 54: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 16.04(s,1H),8.44(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.31(s,1H),3.49-3.14( m,4H),1.83-1.65(m,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 403.01[M+H] + .
  • Example 2 With reference to the method in Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane, and phenylboronic acid was replaced with 2-naphthaleneboronic acid to obtain compound 62: 1 H NMR (300MHz, DMSO -d 6 ) ⁇ 16.07(s,1H),8.47(s,1H),8.15-7.94(m,4H),7.69-7.53(m,2H),7.54-7.42(m,1H),7.32(s ,1H),3.50-3.36(m,4H),1.87-1.63(m,6H).ESI-MS: m/z 461.1[M+Na] + .
  • Example 1 With reference to the methods of Example 1 and Example 64, the intermediates I-3 and I-4 obtained in the preparation of indole in Example 1 can be separated by column chromatography to obtain pure I-3, and then further synthesized to obtain compound 66: 1 H NMR (300MHz, CDCl3) ⁇ 14.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.16 –3.82(m,4H),3.70–3.22(m,4H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] + .
  • Example 1 Referring to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 71: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 15.88(s, 1H ), 8.40 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 6H) ).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na] + .
  • Example 1 According to the method of Example 1 and Example 72, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 74: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 7.99(s ,1H),7.66-7.55(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.24(s,1H),3.41-3.28(m,4H),1.98-1.87(m,4H),1.84-1.74 (m,2H).ESI-MS:m/z411.1[MH] - .
  • Example 70 With reference to the methods of Example 1 and Example 72, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane, and phenylboronic acid was replaced with 3-chlorophenylboronic acid to obtain compound 70: 1 H NMR (300MHz, CDCl3) ⁇ 8.00 (s, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 3.62 - 3.19 (m, 4H), 2.15 –1.86(m,4H),1.86–1.72(m,2H).ESI-MS: m/z 445.1[MH] + .
  • ESI -MS m/z 443.2[M+H] + .
  • ESI-MS m/z 419.1[M+Na] + .
  • the compound 87 was prepared by referring to the methods of Example 1 and Example 85: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 16.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.25 (m,3H),7.18-7.04(m,2H),5.87(s,2H),3.39-3.19(m,4H),2.02-1.83(m,6H).ESI-MS:m/z 425.1[M +Na] + .
  • ESI-MS m/z 413.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m/z 413.1[M+Na ] + .
  • ESI-MS m/z 67.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m /z453.1[M+Na] + .
  • ESI-MS m /z 367.2[MH] - .
  • ESI-MS m/z 431.1[M+H] + .
  • ESI-MS m/z 401.2[M+H] + .
  • Example 1 With reference to the methods of Example 1 and Example 137, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 138: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 8.00(s ,1H),7.63-7.47(m,3H),7.38-7.31(m,2H),7.16(s,1H),5.02(s,1H),4.18-4.06(m,2H),3.49-3.33(m ,4H),3.26-3.15(m,2H),1.89(s,2H),1.86-1.75(m,4H),1.73-1.62(m,2H).ESI-MS:m/z 496.1(M+Na ] + .
  • Example 140 Referring to the method of Example 1 and Example 140, the iodoethane in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 142: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 7.99(s ,1H),7.59-7.43(m,3H),7.34-7.25(m,2H),7.19(s,1H),3.70(s,3H),3.42-3.29(m,4H),1.89-1.74(m ,4H),1.75-1.61(m,2H).ESI-MS: m/z 425.2[M+Na] + .
  • Example 2 With reference to the methods of Example 1 and Example 2, the ethyl iodide in Example 2 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 149: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 16.08 (s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.40-7.26(m,3H),7.05-6.97(m,1H),3.78-3.55(m,2H),3.24-3.09(m,2H) ,1.96-1.81(m,2H),1.74-1.57(m,4H).ESI-MS: m/z 439.0[M+Na] + .
  • Example 1 With reference to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 151: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 15.70 (s, 1H ), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.91-1.77 (m ,2H),1.71-1.55(m,4H).ESI-MS: m/z 445.0[M+Na] + .
  • Example 2 According to the method of Example 1 and Example 72, the ethyl iodide in Example 2 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 152: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 17.05 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.73 -1.55(m,3H),1.54-1.39(m,2H),1.28-1.05(m,1H).ESI-MS: m/z 445.2[MH] - .
  • ESI-MS m/z 445.1[ M+H] + .
  • Example 2 According to the method of Example 1 and Example 72, the ethyl iodide in Example 2 was replaced with 1,5-diiodopentane to obtain compound 154: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 16.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.53 -1.44(m,2H).ESI-MS:m/z 457.1[M+H] + .
  • Example 2 Referring to the method of Example 1 and Example 2, the iodoethane in Example 2 was replaced with 2,2'-dibromodiethyl ether to obtain compound 156: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 13.
  • Example 2 With reference to the method of Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 2,2'-dibromodiethyl ether to obtain compound 162: 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 14.27(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H).ESI-MS: m/z 433.0[MH] - .
  • Example 2 With reference to the method in Example 1, the ethyl iodide in Example 1 was replaced with 2,2'-dibromodiethyl ether to obtain compound 163: 1 H NMR (300MHz, DMSO) ⁇ 14.26(s, 1H), 8.36(s,1H), 7.61–7.48(m,3H), 7.41–7.35(m,2H), 7.20(s,1H), 3.81(t,4H), 3.39–3.33(m,4H).ESI- MS: m/z 435.1[M+H] - .
  • Example 118 According to the method of Example 118, the ethyl iodide in Example 118 was replaced with 1,5-dibromopentane to obtain compound 167: 1 H NMR (300MHz, CDCl3) ⁇ 8.11(s, 1H), 7.60 --7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.21 - 3.94 (m, 2H), 3.47 - 3.22 (m, 4H), 1.95 - 1.59 (m, 6H) ,1.09–0.81(m,3H).ESI-MS: m/z 461.1[M+H] + .
  • ESI-MS m/z 461.1[M+H] + .
  • ESI-MS m/z 445.1[M+H] + .
  • the product compound XII-2 obtained in the previous step was suspended in ethanol (350 mL), ethyl pyruvate (23.3 mL, 209 mmol) was added, and the mixture was stirred at reflux for 12 hours. After the completion of the reaction was detected by TLC, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid product was directly Used in the next step.
  • ESI-MS m/z 475.1[M+H] + .
  • ESI-MS m/z 547.0[M+Na]+.
  • Example 176 With reference to the methods of Example 176 and Example 182, the thiomorpholine in Example 176 was replaced with piperidine to obtain compound 183: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) ⁇ 16.90 (s, 1H), 7.83 (s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.24(s,1H),4.10(s,2H),3.45-3.32(m,2H),2.64-2.50 (m,2H),1.88-1.81(m,4H),1.29-1.25(m,2H).ESI-MS: m/z 447.1[M+H] + .

Abstract

本发明公开了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的式I化合物是新型FABP4和/或5抑制剂，可用于制备预防或治疗FABP4和/或5相关疾病的药物。

Description

吲哚类衍生物及其医药用途 技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5的抑制剂，更具体涉及吲哚类新型FABP4/5抑制剂，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为FABP4/5抑制剂的医药用途。
背景技术
脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding proteins，FABPs)作为细胞内脂质伴侣蛋白，能够与脂质发生可逆结合，增加其在细胞质中的溶解性，降低脂毒性。FABP家族亚型较多，其中FABP4(adipocyte-FABP,A-FABP)和FABP5(epidermal-FABP,E-FABP)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP4主要分布在脂肪细胞和巨噬细胞中，占到脂肪组织蛋白总量的1％。FABP5分布的组织范围较广。FABP4/5与代谢性炎症疾病的发生发展密切相关，包括动脉粥样硬化、高血脂症、糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪肝炎等。1996年，Hotamisligil等首次报道了FABP4敲除(FABP4 -/-)的小鼠，其在高脂饮食等代谢应激的条件下，能够表现出良好的胰岛素敏感性，与对照组相比，FABP4 -/-小鼠的脂肪组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达也显著下调，但在脂肪细胞中FABP5的表达发生代偿性增加(Science 1996,274,1377)。FABP4/5双敲除(FABP4-5 -/-)小鼠改变了细胞和***的脂质运输和组成，导致胰岛素受体信号增强，增加肌肉组织中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激动活性，减少肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的表达，改善肝脏的脂质浸润，对饮食诱导的胰岛素抵抗、糖尿病及其并发症和脂肪肝疾病具有很强的保护作用(Cell Metab.2005,1,107)。另外在载脂蛋白E缺失(ApoE -/-)小鼠中FABP4/5 -/-比FABP4 -/-保护血管病变的效果更加显著(Nat.Med.2001,7,699)。FABP4/5还能介导炎症，能够稳定白三烯A4而促进炎症反应(J Lipid Res.2004,45,2138；J Lipid Res.2004,279,7420)。另外在遗传学研究中发现人类FABP4启动子的遗传变异(T-87C)使FABP4的表达降低，与FABP4野生型人群相比，携带T-87C的人群患冠心病及糖尿病的概率降低，其血清TG水平也降低(Proc Natl Acad Sci USA.2006,103,6970)。FABP4和FABP5还与多种肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、***癌等的发生发展以及肿瘤代谢密切相关(Gene.2018,676,171)。综上所述，FABP4/5有望成为治疗肥胖及相关代谢性疾病和肿瘤的潜在靶标。
目前针对FABP4小分子抑制剂的报道有很多，但都处于早期生物活性测试阶段，其中对百时美施贵宝公司研发的FABP4抑制剂BMS309403的研究较为深入，其能够改善动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，治疗非酒精性脂肪肝炎等疾病(Nature.2007,447,959；Journal of hepatology.2013,58,358)，但安全性有待进一步验证。而对于FABP4/5双重 抑制剂的报道则比较少，罗氏公司研发的FABP4/5双重抑制剂RO6806051具有较强的酶抑制活性(Bioorg Med Chem Lett.2016,26,5092)，但对其体内疗效尚未报道，且该化合物的毒副作用较大。默克公司研发的FABP4/5双重抑制剂能够降低髙脂饮食诱导的小鼠血浆中甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，改善脂质代谢异常(J Lipid Res.2011,52,646)。此外，有文献报道FABP3受到抑制可能会引起心脏毒性(FASEB J.1999,13,805)。因此，临床上亟需开发选择性强、活性高且毒副作用小的新型FABP4/5抑制剂。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种具有FABP4和/或FABP5抑制活性的吲哚类化合物，及其制备方法以及医药用途。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure PCTCN2020093334-appb-000001
其中，
R 1选自：-COR、-CONHS(O) 2R、-NHCONHS(O) 2R、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCOCH 3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]***-3-硫基、4H-[1,2,4]***-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]***-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ 6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮 -5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基；
R选自：OH、OR 8、NR 9R 10、C 1-C 6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
R 8选自：C 1-C 3烷基、W取代的C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
R 9和R 10独立地选自：H、OH、C 1-C 3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 13选自：C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C 3-C 8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代 烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R 17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O) 2-、-C(O)-或-(CH 2)n-；
m＝0、1或2；
n＝0、1或2。
在某些优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R 1选自：-COR、-CONHS(O 2)R、-NHCONHS(O 2)R、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCOCH 3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基或4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
R选自：OH、OR 8、NR 9R 10或C 1-C 6烷基；
R 8选自：C 1-C 3烷基或W取代的C 1-C 3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
R 9和R 10独立地选自：H、OH或C 1-C 3烷基；
R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 13选自：C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C 3-C 8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R 17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺 酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O) 2-、-C(O)-或-(CH 2)n-；
m＝0或1；
n＝0或1。
在某些更优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R 1选自：-COR或1H-四唑-5-基；
R选自：OH或OR 8；
R 8选自：C 1-C 3烷基或W取代的C 1-C 3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
R 13选自：C 1-C 6烷基、环烷基或杂环烷基；
R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取 代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R 17选自：取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-C 3烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-(CH 2)n-；
m＝0或1；
n＝0或1。
在某些最优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自如下化合物：
Figure PCTCN2020093334-appb-000002
Figure PCTCN2020093334-appb-000003
Figure PCTCN2020093334-appb-000004
Figure PCTCN2020093334-appb-000005
Figure PCTCN2020093334-appb-000006
Figure PCTCN2020093334-appb-000007
Figure PCTCN2020093334-appb-000008
Figure PCTCN2020093334-appb-000009
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Figure PCTCN2020093334-appb-000011
Figure PCTCN2020093334-appb-000012
Figure PCTCN2020093334-appb-000013
Figure PCTCN2020093334-appb-000014
Figure PCTCN2020093334-appb-000015
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Figure PCTCN2020093334-appb-000020
Figure PCTCN2020093334-appb-000021
Figure PCTCN2020093334-appb-000022
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Figure PCTCN2020093334-appb-000029
Figure PCTCN2020093334-appb-000030
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Figure PCTCN2020093334-appb-000034
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Figure PCTCN2020093334-appb-000036
Figure PCTCN2020093334-appb-000037
Figure PCTCN2020093334-appb-000038
Figure PCTCN2020093334-appb-000039
Figure PCTCN2020093334-appb-000040
Figure PCTCN2020093334-appb-000041
Figure PCTCN2020093334-appb-000042
本发明的化合物也可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括但不限于：钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括但不限于：乙二胺、氨丁三醇等)、铵离子或胆碱形成的盐。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明的化合物还包括其对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个目的是提供所述吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗FABP4和/或FABP5介导的疾病的药物中的用途。
本发明人发现，如上式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型FABP4和/或FABP5抑制剂，因而可用于制备预防或治疗FABP4和/或FABP5介导的疾病的药物。
所述FABP4和/或FABP5介导的疾病，如代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症 (包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、***(PCOS)、中风或脑梗死等。
所述FABP4和/或FABP5介导的疾病，如炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、***、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、***性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
所述FABP4和/或FABP5介导的疾病，如线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作。同样，本发明的化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调。
所述FABP4和/或FABP5介导的疾病，如肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、***癌、淋巴癌、睾丸癌、***癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
本发明还提供一种预防或治疗FABP4和/或FABP5介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
在本发明的药物组合物中可任意混合的辅料根据剂型、给药形式等可以改变。辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜或静脉等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
合成路线1.
Figure PCTCN2020093334-appb-000043
首先，以取代的苯胺为原料，在亚硝酸钠和二氯化锡条件下，得到相应的苯肼盐酸盐，然后在酸性条件下与丙酮酸乙酯，经过Fisher吲哚合成法，得到单一或两个吲哚异构体的混合物，无需纯化直接投下一步，通过Chan-Evans-Lam偶联反应，与芳基硼酸室温下反应，在吲哚1位引入芳基。该反应是随着空气中的氧不断地氧化铜而进行反应的，在不活性气体的保护下反应很难进行。溶液中氧气的浓度决定反应的进程，所以往往收率随着搅拌效率而有所差异。然后，将所得化合物或一对异构体的混合物在碘苯二乙酸酯和对甲苯磺酸条件下，与叠氮化钠经铜催化形成杂芳基碘叠氮化物，再通过含水硫化铵还原得到相应的3-氨基吲哚类化合物。互为异构体的3-氨基吲哚类化合物能够通过柱层析分离得到纯品。相应的3-氨基吲哚类化合物在碱性条件下，与碘乙烷发生亲核取代，所得产物再经过氢氧化钠或氢氧化钾加热水解得到目标产物。
合成路线2.
Figure PCTCN2020093334-appb-000044
通过叠氮基乙酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物。由于反应放出氮气，在环合时一定要严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度同时反应瓶敞口，否则反应液很容易喷出。所得吲哚与芳基硼酸在室温下通过Chan-Evans-Lam偶联反应在吲哚1位引入芳基，再经过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在吲哚2位引入溴。所得的芳香溴代物经过Buchwald-Hartwig反应或Suzuki反应在吲哚2位引入胺基、烷氧基或烷基。最后，在碱性条件下加热水解得到目标产物。
合成路线3.
Figure PCTCN2020093334-appb-000045
采用碳酸钾作为缚酸剂，乙腈中回流的方法在吲哚1位引入R 3X基团。其余步骤与路线1相似。
合成路线4.
Figure PCTCN2020093334-appb-000046
以羧酸类化合物为原料，与草酰氯反应，得到的酰氯，再与氨水反应得到酰胺。酰胺经过三氯氧磷脱水得到腈基化合物，再与叠氮化钠发生Click反应得到目标产物。
合成路线5.
Figure PCTCN2020093334-appb-000047
以羧酸类化合物为原料，与草酰氯反应，得到的酰氯，再与相应的醇反应得到酯类化合物。
合成路线6.
Figure PCTCN2020093334-appb-000048
利用三氯氧磷在二甲基甲酰胺中，加热反应在吲哚3位引入醛基，与胺类化合物发生还原胺化反应，在吲哚3位引入CH 2NR 11R 12基团，其余步骤与路线1相似。
合成路线7.
Figure PCTCN2020093334-appb-000049
利用间氯过氧苯甲酸,对甲苯磺酸在无水二氯甲烷中反应将甲醛变为羟基，与卤代化合物反应，在吲哚3位引入OR 13基团，其余步骤与路线6相似。
合成路线8.
Figure PCTCN2020093334-appb-000050
利用N-溴代琥珀酰亚胺在苯胺上选择性的上溴,通过Fischer吲哚合成合成单一吲哚，随后用氢钯碳脱溴，通过Buchwald偶联后再水解得到终产物。
在上述合成路线中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 11、R 12、R 13、X和m的定义与上述式I化合物中的定义一致。
在本发明的预防或治疗FABP4和/或5介导的疾病的药物中，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。当给成人(约60kg)口服给药时，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的给药剂量优选是1mg～500mg/次，更优选5mg～60mg/次，每天给药1～3次。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的新型吲哚类化合物可以显著抑制FABP4和/或FABP5，且对FABP3抑制活性弱，因而可避免抑制FABP3带来的潜在心脏毒性。本发明的吲哚类化合物作为新型FABP4/5抑制剂，可用于制备预防或治疗FABP4/5相关疾病的药物。
(2)本发明的新型吲哚类化合物具有非常好的代谢稳定性和口服生物利用度，体内半衰期长，且对hERG抑制作用小(相关的心脏副作用小)，因而具有很好的成药性。
(3)本发明的吲哚类化合物的合成路线设计巧妙、简便易行，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1是化合物67与FABP4的复合蛋白X-射线衍射共晶结构图；
图2是化合物67与FABP5的复合蛋白X-射线衍射共晶结构图；
图3是化合物81与FABP4的复合蛋白X-射线衍射共晶结构图；
图4是灌胃给予化合物67对db/db小鼠体重的影响图；
图5是灌胃给予化合物67对db/db小鼠空腹血糖的影响图；
图6是灌胃给予化合物67对db/db小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)的影响图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业化途径获得。
实施例1
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物1)
Figure PCTCN2020093334-appb-000051
Figure PCTCN2020093334-appb-000052
取化合物I-1(20g，137mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入水(411mL)和浓盐酸(137mL)，冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(10.4g,151mmol)的水溶液(82mL)，加毕，冰浴下继续搅拌45分钟后，向反应液中加入二水合氯化亚锡(61.8g，274mmol)的浓盐酸溶液(68.5mL)，有大量固体析出，加毕，缓慢升至室温，反应液抽滤，滤饼先后用饱和食盐水(50mL×2)和***(50mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物I-2(红棕色固体，24.2g，产率90％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,3H),8.57(s,1H),7.43-7.21(m,2H),7.14-6.96(m,1H).
化合物I-2(24.2g，123mmol)悬浮于乙醇(250mL)中，加入丙酮酸乙酯(16.4mL，170mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将多聚磷酸(50g)和磷酸(25g)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30分钟，有大量粉红色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物I-4和化合物I-5的混合物(红棕色固体，29g)。
将化合物I-4和化合物I-5的混合物(8.42g，34.84mmol)、苯硼酸(8.50g，69.69mmol)、醋酸铜(12.66g，69.69mmol)和
Figure PCTCN2020093334-appb-000053
分子筛(35g)混悬于无水二氯甲烷(340mL)中，加入三乙胺(9.69mL，69.69mmol)和吡啶(5.61mL，69.69mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤， 合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物I-6和化合物I-7的混合物(淡黄色油状液体，6.13g)。
将碘苯二乙酸(6.84g，21.24mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(4.40g，23.17mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物I-6和化合物I-7的混合物(6.13g，19.30mmol)，继续室温搅拌。TLC监测原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(1.88g，28.96mmol)的水溶液(10mL)，随后立即加入氯化亚酮(191mg，1.93mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(16mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(200mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物I-8(黄绿色固体，2.51g，产率39％)和化合物I-9(黄色固体，2.25g，产率35％)。化合物I-8： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.98(d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.04(d,J＝6.1Hz,1H),6.17(s,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).化合物I-9： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.54-7.38(m,3H),7.33-7.24(m,3H),6.86(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),5.85(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物I-8(1.0g，3.0mmol)和碳酸钾(831mg，6.0mmol)混悬于乙腈(1.5mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.43mL，24.0mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物I-10(黄色油状液体，1.15g，产率98％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.60-7.44(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(q,J＝7.1Hz,4H),1.20-1.01(m,9H).
将化合物I-10(1.15g，2.95mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(45mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(15mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物1(白色固体，1.11g，产率99％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.95(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.48(m,3H),7.45-7.35(m,2H),7.17(d,J＝6.1Hz,1H),3.43(q,J＝6.9Hz,4H),1.04(t,J＝6.9Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na] +.
实施例2
4-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物2)
Figure PCTCN2020093334-appb-000054
将化合物I-9(715mg，2.15mmol)和碳酸钾(594mg，4.30mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.02mL，17.18mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物II-1(黄色油状液体，760mg，产率91％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.52-7.39(m,3H),7.33-7.28(m,2H),7.17(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.23-3.14(m,4H),1.09-0.99(m,9H).
将化合物II-1(100mg，2.95mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(4.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钾水溶液(1.5mL，1.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物2(白色固体，77mg，产率83％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.56(s,1H),7.63-7.48(m,3H),7.47-7.32(m,3H),7.07-6.96(m,1H),3.60-3.36(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na] +.
实施例3
3-(二乙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物3)
Figure PCTCN2020093334-appb-000055
参照实施例1的方法制得化合物3： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.12(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.27-7.17(m,1H),7.14-7.06(m,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 349.1[M+Na] +.
实施例4
5-氯-3-(二乙氨基)-6-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物4)
Figure PCTCN2020093334-appb-000056
参照实施例1的方法制得化合物4： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.89(s,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.44-7.32(m,2H),7.02(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na] +.
实施例5
5-氯-3-(二乙氨基)-4-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物5)
Figure PCTCN2020093334-appb-000057
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物5： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.13(s,1H),7.61-7.49(m,3H),7.49-7.35(m,3H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),3.27(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na] +.
实施例6
6-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物6)
Figure PCTCN2020093334-appb-000058
参照实施例1的方法制得化合物6： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.84(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.43-7.35(m,2H),7.24(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝1.3Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na] +.
实施例7
4-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物7)
Figure PCTCN2020093334-appb-000059
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物7： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.77(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44-7.34(m,3H),7.31(dd,J＝8.1,7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.60-3.38(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na] +.
实施例8
5-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物8)
Figure PCTCN2020093334-appb-000060
参照实施例1的方法制得化合物8： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.06(s,1H),8.07(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.34(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na] +.
实施例9
7-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物9)
Figure PCTCN2020093334-appb-000061
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物9： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.06(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.33(m,6H),7.19(dd,J＝7.8Hz,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na] +.
实施例10
5,6-二氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物10)
Figure PCTCN2020093334-appb-000062
参照实施例1的方法制得化合物10： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.93(s,1H),8.33(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.46-7.37(m,2H),7.23(s,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 399.1[M+Na] +.
实施例11
4,5-二氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物11)
Figure PCTCN2020093334-appb-000063
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物11： 1H NMR(300MHz DMSO-d 6)δ16.51(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.34(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 399.1[M+Na] +.
实施例12
6-溴-5-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物12)
Figure PCTCN2020093334-appb-000064
参照实施例1的方法制得化合物12： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.97(s,1H),8.31(s,1H),7.63-7.49(m,3H),7.47-7.38(m,2H),7.35(s,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na] +.
实施例13
4-溴-5-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物13)
Figure PCTCN2020093334-appb-000065
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物13： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.16(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.45(m,4H),1.06(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na] +.
实施例14
6-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物14)
Figure PCTCN2020093334-appb-000066
参照实施例1的方法制得化合物14： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.74(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.39-7.31(m,3H),7.31-7.25(m,1H),3.41(q,J＝7.2Hz,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na] +.
实施例15
4-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物15)
Figure PCTCN2020093334-appb-000067
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物15： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.56(s,1H),7.60-7.47(m,4H),7.43-7.32(m,2H),7.20(dd,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.55(q,J＝6.8Hz,4H),1.05(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na] +.
实施例16
5-溴-6-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物16)
Figure PCTCN2020093334-appb-000068
参照实施例1的方法制得化合物16： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.59(s,1H),8.01(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.28(s,1H),3.37(q,J＝7.1Hz,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.0[M+Na] +.
实施例17
5-溴-4-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物17)
Figure PCTCN2020093334-appb-000069
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物17： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.54(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.43-7.34(m,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),3.58-3.39(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na] +.
实施例18
5-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物18)
Figure PCTCN2020093334-appb-000070
参照实施例1的方法制得化合物18： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.05(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.43(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na] +.
实施例19
4-氯-3-(二甲基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物19)
Figure PCTCN2020093334-appb-000071
参照实施例1和实施例2的方法，以化合物I-9为原料，将实施例2中的碘乙烷替换成1-碘甲烷，制得化合物19： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.37(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.45-7.30(m,3H),7.06-6.94(m,1H),3.06(s,6H).ESI-MS:m/z 355.1[M+Na] +.
实施例20
4-氯-3-(二丙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物20)
Figure PCTCN2020093334-appb-000072
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1-碘丙烷，制得化合物20： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.16(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.31(m,3H),6.99(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.34-3.22(m,4H),1.68-1.48(m,2H),1.48-1.30(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na] +.
实施例21
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物21)
Figure PCTCN2020093334-appb-000073
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物21： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.59(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44-7.30(m,3H),6.99(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.64-3.49(m,2H),3.23-3.10(m,2H),1.97-1.55(m,6H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na] +.
实施例22
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物22)
Figure PCTCN2020093334-appb-000074
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,4-二碘丁烷，制得化合物22： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.65(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.32(m,3H),7.00(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.53-3.37(m,4H),2.21-2.07(m,4H).ESI-MS:m/z381.1[M+Na] +.
实施例23
3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物23)
Figure PCTCN2020093334-appb-000075
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,6-二碘己烷，制得化合物23： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.39(s,1H),7.59-7.47(m,3H),7.43-7.32(m,3H),6.98(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.78-3.53(m,2H),3.25-3.06(m,2H),1.96-1.77(m,4H),1.78-1.63(m,4H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na] +.
实施例24
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物24)
Figure PCTCN2020093334-appb-000076
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成2-甲基苯硼酸，制得化合物24： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.93(s,1H),8.35(s,1H),7.45-7.28(m,4H),6.99(s,1H),3.44(q,J＝7.1Hz,4H),1.78(s,3H),0.99(d,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例25
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物25)
Figure PCTCN2020093334-appb-000077
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成2-甲基苯硼酸，制得化合物25： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.66(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),3.55-3.43(m,4H),1.78(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例26
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物26)
Figure PCTCN2020093334-appb-000078
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成4-甲基苯硼酸，制得化合物26： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.96(s,1H),8.32(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),3.42(q,J＝7.1Hz,4H),2.42(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例27
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物27)
Figure PCTCN2020093334-appb-000079
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成4-甲基苯硼酸，制得化合物27： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.51(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.51-3.32(m,4H),2.37(s,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例28
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物28)
Figure PCTCN2020093334-appb-000080
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3,5-二甲基苯硼酸，制得化合物28： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.94(s,1H),8.31(s,1H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),7.00(s,2H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),2.34(s,6H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z427.1[M+Na] +.
实施例29
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物29)
Figure PCTCN2020093334-appb-000081
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成3,5-二甲基苯硼酸，制得化合物29： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.50(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,2H),3.58-3.34(m,4H),2.34(s,6H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na] +.
实施例30
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2-异丙基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物30)
Figure PCTCN2020093334-appb-000082
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成2-异丙基苯硼酸，制得化合物30： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.95(s,1H),8.36(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),3.45(q,J＝7.0Hz,4H),2.16-2.00(m,1H),1.05-0.96(m,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na] +.
实施例31
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2-异丙基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物31)
Figure PCTCN2020093334-appb-000083
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成2-异丙基苯硼酸，制得化合物31： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.62(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.30(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.62-3.36(m,4H),2.12-1.94(m,1H),1.14-0.80(m,12H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na] +.
实施例32
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物32)
Figure PCTCN2020093334-appb-000084
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成2-萘硼酸，制得化合物32： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.00(s,1H),8.36(s,1H),8.12-7.97(m,4H),7.67-7.59(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),3.47(q,J＝7.2Hz,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 449.1[M+Na] +.
实施例33
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物33)
Figure PCTCN2020093334-appb-000085
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成2-萘硼酸，制得化合物33： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.61(s,1H),8.12-7.97(m,4H),7.69-7.59(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),3.62-3.40(m,4H),1.09(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 449.1[M+Na] +.
实施例34
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物34)
Figure PCTCN2020093334-appb-000086
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成4-甲氧基苯硼酸，制得化合物34： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.61(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.36(q,J＝7.2Hz,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na] +.
实施例35
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物35)
Figure PCTCN2020093334-appb-000087
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成4-甲氧基苯硼酸，制得化合物35： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.68(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.54-3.42(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na] +.
实施例36
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物36)
Figure PCTCN2020093334-appb-000088
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物36： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.94(s,1H),8.34(s,1H),7.47(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na] +.
实施例37
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物37)
Figure PCTCN2020093334-appb-000089
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物37： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.48(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H), 7.45(dd,J＝8.5,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.58-3.38(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na] +.
实施例38
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物38)
Figure PCTCN2020093334-appb-000090
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物38： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.95(s,1H),8.30(s,1H),7.27(s,1H),7.10-6.95(m,2H),6.86(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.45-4.29(m,4H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 457.0[M+Na] +.
实施例39
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物39)
Figure PCTCN2020093334-appb-000091
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物39： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.57(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.53-4.16(m,4H),3.63-3.40(m,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z457.0[M+Na] +.
实施例40
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物40)
Figure PCTCN2020093334-appb-000092
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成4-氟苯硼酸，制得化合物40： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.97(s,1H),8.33(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.28(s,1H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 417.1[M+Na] +.
实施例41
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物41)
Figure PCTCN2020093334-appb-000093
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成4-氟苯硼酸，制得化合物41： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.61(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.31(m,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.52-3.38(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 417.1[M+Na] +.
实施例42
5,6-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物42)
Figure PCTCN2020093334-appb-000094
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物42： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.96(s,1H),8.33(s,1H),7.66-7.53(m,3H),7.48-7.39(m,1H),7.32(s,1H),3.43(d,J＝7.0Hz,4H),1.03(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+H] +.
实施例43
4,5-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物43)
Figure PCTCN2020093334-appb-000095
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物43： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ16.99(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.46(m,4H),1.20(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 433.1[M+Na] +.
实施例44
4,5-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物44)
Figure PCTCN2020093334-appb-000096
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物44： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.42(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.24-3.07(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.78-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z 411.0[M+Na] +.
实施例45
4,5-二氯-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物45)
Figure PCTCN2020093334-appb-000097
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,4-二溴丁烷，制得化合物45： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.55(s,1H),7.62-7.52(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.36(m,4H),2.28-2.04(m,4H).ESI-MS:m/z 375.1[M+H] +.
实施例46
4,5-二氯-3-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物46)
Figure PCTCN2020093334-appb-000098
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成碘甲烷，制得化合物46： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.21(s,1H),7.61-7.51(m,3H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.05(s,6H).ESI-MS:m/z 349.1[M+H] +.
实施例47
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物47)
Figure PCTCN2020093334-appb-000099
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物47： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.87(s,1H),8.11(s,1H),7.59-7.46(m,3H),7.35-7.27(m,2H),7.25(s,1H),3.52-3.18(m,4H),2.15-1.73(m,6H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na] +.
实施例48
5-溴-4-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物48)
Figure PCTCN2020093334-appb-000100
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物48： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.37(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.41-7.31(m,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.48(m,3H),3.20-3.05(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.75-1.53(m,4H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na] +.
实施例49
6-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物49)
Figure PCTCN2020093334-appb-000101
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物49： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.68(s,1H),8.40(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.32(s,1H),3.34-3.14(m,4H),1.82-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na] +.
实施例50
4-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物50)
Figure PCTCN2020093334-appb-000102
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物50： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.64(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),3.66-3.54(m,2H),3.18-3.05(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.74-1.52(m,4H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na] +.
实施例51
4,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物51)
Figure PCTCN2020093334-appb-000103
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物51： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.32(s,1H),7.62–7.47(m,3H),7.37–7.27(m,3H),7.00(s,1H),3.81(t,J＝11.3Hz,2H),3.23–3.03(m,2H),2.06–1.76(m,6H).ESI-MS:m/z411.1[M+Na] +.
实施例52
5,6-二氯-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物52)
Figure PCTCN2020093334-appb-000104
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物52： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.09(s,1H),8.40(s,1H),7.23(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.37-4.28(m,4H),3.39-3.33(m,4H),1.81-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z469.1[M+Na] +.
实施例53
4,5-二氯-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物53)
Figure PCTCN2020093334-appb-000105
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，制得化合物53： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.44(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.38-4.25(m,4H),3.65-3.47(m,2H),3.20-3.04(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.78-1.50(m,4H).ESI-MS:m/z 469.1[M+Na] +.
实施例54
5,6-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物54)
Figure PCTCN2020093334-appb-000106
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物54： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.04(s,1H),8.44(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.31(s,1H),3.49-3.14(m,4H),1.83-1.65(m,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+Na] +.
实施例55
4,5-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物55)
Figure PCTCN2020093334-appb-000107
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物55： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.62(s,1H),7.63-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),3.68-3.53(m,2H),3.19-3.08(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.80-1.50(m,4H).ESI-MS:m/z445.1[M+Na] +.
实施例56
4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物56)
Figure PCTCN2020093334-appb-000108
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物56： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.42(s,1H),7.44–7.28(m,3H),7.12–7.05(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),3.85(t,J＝11.3Hz,2H),3.12(d,J＝11.3Hz,2H),2.41(s,3H),2.10–1.72(m,6H).ESI-MS:m/z 403.01[M+H] +.
实施例57
5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物57)
Figure PCTCN2020093334-appb-000109
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物57： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.82(s,1H),7.92(s,1H),7.40(t,J＝9.9,6.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.14–7.04(m,2H),3.54–3.20(m,4H),2.42(s,3H),2.01–1.76(m,4H),1.69–1.44(m,2H).ESI-MS:m/z425.1[M+Na] +.
实施例58
5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物58)
Figure PCTCN2020093334-appb-000110
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成4-甲基苯硼酸，制得化合物58： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.19(s,1H),8.41(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(s,1H),3.43-3.24(m,4H),2.41(s,3H),1.83-1.61(m,6H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na] +.
实施例59
4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物59)
Figure PCTCN2020093334-appb-000111
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成4-甲基苯硼酸，制得化合物59： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.41(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.64-3.50(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.41(s,3H),1.96-1.80(m,2H),1.79-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na] +.
实施例60
5,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物60)
Figure PCTCN2020093334-appb-000112
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物60： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.97(s,1H),8.42(s,1H),7.44(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.35-3.21(m,4H),1.86-1.62(m,6H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na] +.
实施例61
4,5-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物61)
Figure PCTCN2020093334-appb-000113
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物61： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.37(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.64-3.48(m,2H),3.21-3.06(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.78-1.52(m,4H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na] +.
实施例62
5,6-二氯-1-(萘-2-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物62)
Figure PCTCN2020093334-appb-000114
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替 换成2-萘硼酸，制得化合物62： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.07(s,1H),8.47(s,1H),8.15-7.94(m,4H),7.69-7.53(m,2H),7.54-7.42(m,1H),7.32(s,1H),3.50-3.36(m,4H),1.87-1.63(m,6H).ESI-MS:m/z 461.1[M+Na] +.
实施例63
4,5-二氯-1-(萘-2-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物63)
Figure PCTCN2020093334-appb-000115
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成2-萘苯硼酸，制得化合物63： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.48(s,1H),8.21-7.86(m,4H),7.77-7.54(m,2H),7.47(d,J＝6.3Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.79-3.51(m,2H),3.25-3.00(m,2H),2.10-1.82(m,2H),1.81-1.41(m,4H).ESI-MS:m/z461.1[M+Na] +.
实施例64
4,5-二氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物64)
Figure PCTCN2020093334-appb-000116
将化合物III-1(4.5g，25.7mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入叠氮乙酸乙酯(12.53g，97.0mmol)，冰浴下缓慢滴加新制乙醇钠溶液(25mL，75.0mmol)，加毕，室温搅拌3小时。待原料反应完全后，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物III-2(白色固体，1.65g，产率22％)。
将化合物III-2(1.65g，5.77mmol)溶于二甲苯(4mL)中，加热(150℃)搅拌2小时。待原料反应完全后，停止加热，缓慢冷却至室温，有白色絮状固体析出，抽滤，滤饼用正己烷(2mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物III-3(白色固体，1.03g，产率67％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.12(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物III-3(1.03g，3.99mmol)、苯硼酸(1.21g，7.98mmol)、醋酸铜(1.45g，7.98mmol)和
Figure PCTCN2020093334-appb-000117
分子筛(4g)混悬于无水二氯甲烷(40mL)中，向混悬液中加入三乙胺(1.11mL，7.98mmol)和吡啶(642μL，7.98mmol)，室温搅拌24h，待原料反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得化合物III-4(淡黄色固体，1.38g，产率99％)。
将化合物III-4(334mg，1.00mmol)溶于四氯化碳(3mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(267mg，1.50mmol)，室温搅拌30分钟后，60℃加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得化合物III-5(白色固体，408mg，产率99％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.64-7.55(m,3H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物III-5(100mg，0.24mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(66mg，0.07mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(90mg，0.15mmol)和碳酸铯(110mg，0.34mmol)悬浮于无水甲苯(4mL)中，加入***啉(52μL，0.49mmol)，氩气保护，100℃加热搅拌24小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物III-6(白色固体，75mg，产率74％)。
将化合物III-6(105mg，0.25mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(3mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钾水溶液(1mL，1.00mmol)逐滴加至上述混悬液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝75：1)纯化，得化合物61(白色固体，39mg，产率40％)： 1H NMR (300MHz,DMSO-d 6)δ14.35(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.90-3.73(m,4H),3.27(t,J＝4.3Hz,4H).
实施例65
4,5-二氯-3-(4-甲基-3-氧杂哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物65)
Figure PCTCN2020093334-appb-000118
参照实施例64的方法，将实施例64中的***啉替换成1-甲基哌嗪-2-酮，制得化合物65： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65–7.49(m,3H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),4.59(d,J＝16.8Hz,1H),4.36–4.19(m,1H),3.98–3.74(m,2H),3.35(dd,J＝36.6,12.1Hz,2H),3.12(s,3H).ESI-MS:m/z 440.1[M+Na] +.
实施例66
5,6-二氯-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物66)
Figure PCTCN2020093334-appb-000119
参照实施例1和实施例64的方法，实施例1制备吲哚所得中间体I-3和I-4可通过柱层析分离得到纯品I-3，再进行进一步合成，制得化合物66： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.88(s,1H),7.98(s,1H),7.60–7.48(m,3H),7.34–7.27(m,2H),7.24(s,1H),4.16–3.82(m,4H),3.70–3.22(m,4H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例67
4-氯-5-氟-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物67)
Figure PCTCN2020093334-appb-000120
参照实施例64的方法制得化合物67： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.64(s,1H),7.61-7.46(m,3H),7.42-7.34(m,2H),7.30(dd,J＝9.3Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),3.99-3.59(m,4H),3.41-3.31(m,4H).ESI-MS:m/z 397.1[M+Na] +.
实施例68
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物68)
Figure PCTCN2020093334-appb-000121
参照实施例64的方法，将实施例64中的***啉替换成1-Boc-哌嗪，制得化合物68： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.18(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.29(dd,J＝9.3Hz,1H),6.96(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),3.70-3.52(m,2H),3.51-3.34(m,2H),3.31-3.06(m,4H),1.43(s,9H).ESI-MS:m/z 496.2[M+Na] +.
实施例69
4-(2-羧基-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-3-基)哌嗪-1,2,2,2-三氟乙酸盐(化合物69)
Figure PCTCN2020093334-appb-000122
将化合物68(20mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向反应液中滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌过夜。待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物加入***(2mL)搅拌1小时，有白色固体析出，抽滤，滤饼用***(0.5mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物69(白色固体，17mg，产率81％)： 1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.63-7.40(m,3H),7.39-7.23(m,2H),7.21-7.07(m,1H),7.02-6.85(m,1H),3.77-3.58(m,2H),3.58-3.48 (m,2H),3.48-3.36(m,4H).ESI-MS:m/z 374.1[M-CF 3COO -] +.
实施例70
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物70)
Figure PCTCN2020093334-appb-000123
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,4-二溴戊烷，制得化合物70： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.94(s,1H),7.61–7.46(m,3H),7.39–7.28(m,2H),7.13(t,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.13–3.92(m,1H),3.78–3.46(m,2H),2.55–2.37(m,1H),2.35–2.05(m,2H),1.92–1.72(m,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na] +
实施例71
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物71)
Figure PCTCN2020093334-appb-000124
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物71： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.88(s,1H),8.40(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.43-7.34(m,2H),7.19(s,1H),3.40-3.33(m,4H),1.83-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na] +.
实施例72
6-氯-N，N-二乙基-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物72)
Figure PCTCN2020093334-appb-000125
Figure PCTCN2020093334-appb-000126
将化合物1(336mg，0.93mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(5μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(119μL，1.40mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。待反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物IV-1。无需纯化直接用于下步反应。
将化合物IV-1用少量二氯甲烷(2mL)溶解，向25％的氨水溶液(5mL)和冰(5g)的混合物中缓慢滴加，加毕室温搅拌12小时。大量白色固体析出，反应液过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥，得化合物IV-2(白色固体，184mg，两步产率55％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),7.88(d,J＝9.8Hz,1H),7.56-7.38(m,4H),7.33-7.24(m,2H),7.02(d,J＝6.2Hz,1H),3.24(q,J＝7.2Hz,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H).
将化合物IV-2(184mg，0.51mmol)溶于氯仿(2.5mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(2.5mL)，加毕，加热回流5小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，将反应液缓慢加入冰水(5g)中，剧烈搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物IV-3(淡黄色固体，159mg，产率91％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.65-7.57(m,2H),7.55-7.42(m,4H),7.31(d,J＝6.3Hz,1H),3.52(q,J＝7.1Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).
将叠氮化钠(151mg，2.33mmol)和氯化锌(127mg，0.93mmol)混悬于正丁醇(2mL)中，室温搅拌30分钟，加入化合物IV-3(159mg，0.47mmol)，封管125℃加热48小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，向反应液中加入2N HCl(5mL)，搅拌30分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得化合物72(白色固体，20mg，产率11％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.68(s,1H),7.89(d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,2H),7.24(d,J＝6.2Hz,1H),3.24(q,J＝7.1Hz,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 485.1[M+H] +.
实施例73
6,7-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物73)
Figure PCTCN2020093334-appb-000127
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物73： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ17.12(s,1H),7.51-7.34(m,4H),7.29-7.18(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.21-3.02(m,2H),2.47-2.34(m,2H),1.74-1.38(m,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M-H] -.
实施例74
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物74)
Figure PCTCN2020093334-appb-000128
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物74： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.66-7.55(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.24(s,1H),3.41-3.28(m,4H),1.98-1.87(m,4H),1.84-1.74(m,2H).ESI-MS:m/z411.1[M-H] -.
实施例75
4,5-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物75)
Figure PCTCN2020093334-appb-000129
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物75： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ15.68(s,1H),7.89(d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,2H),7.24(d,J＝6.2Hz,1H),3.24(q,J＝7.1Hz,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 485.1[M+H] +.
实施例76
5,6-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物76)
Figure PCTCN2020093334-appb-000130
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物70： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.69–7.46(m,2H),7.36(s,1H),7.32–7.17(m,2H),3.62–3.19(m,4H),2.15–1.86(m,4H),1.86–1.72(m,2H).ESI-MS:m/z 445.1[M-H] +.
实施例77
4,5-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物77)
Figure PCTCN2020093334-appb-000131
参照实施例1，实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物77： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝6.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),4.00–3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.21–3.00(m,2H),2.14–1.78(m,5H),1.74–1.53(m,1H).ESI-MS:m/z 465.2[M+Na] +.
实施例78
5,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物78)
Figure PCTCN2020093334-appb-000132
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物78： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),3.81(s,3H),3.41–3.30(m,4H),1.99–1.87(m,4H),1.84–1.73(m,2H).ESI-MS:m/z 443.2[M+H] +.
实施例79
4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物73)
Figure PCTCN2020093334-appb-000133
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物79： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.29(m,3H),7.19–7.09(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.12–3.76(m,2H),3.30–2.93(m,2H),2.42(s,3H),2.17–1.79(m,5H),1.78–1.44(m,1H).ESI-MS:m/z 427.1[M+H] +.
实施例80
5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物80)
Figure PCTCN2020093334-appb-000134
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物80： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s, 1H),7.53–7.31(m,2H),7.25(s,1H),7.18–7.09(m,2H),3.34(t,J＝4.6Hz,4H),2.44(s,3H),2.04–1.85(m,4H),1.85–1.68(m,2H).ESI-MS:m/z 425.1[M-H] +.
实施例81
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物81)
Figure PCTCN2020093334-appb-000135
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物81： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.60(s,1H),7.49-7.34(m,3H),7.33-7.17(m,3H),7.09(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H),3.44-2.90(m,6H),1.63-1.44(m,4H).ESI-MS:m/z 419.1[M+Na] +.
实施例82
4-氯-5-氟-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物82)
Figure PCTCN2020093334-appb-000136
参照实施例1，实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,4-二溴戊烷制得化合物82： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64–7.54(m,3H),7.46–7.31(m,2H),7.12(t,J＝9.0Hz,1H),7.01(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.24–4.04(m,1H),3.89–3.58(m,2H),2.58–2.44(m,1H),2.42–2.16(m,2H),1.98–1.82(m,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 419.1[M+Na] +.
实施例83
(E)-3-(6-氯-3-(二乙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸(化合物83)
Figure PCTCN2020093334-appb-000137
Figure PCTCN2020093334-appb-000138
将化合物I-10(97mg，0.25mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，氩气保护，-78℃下，向反应液中缓慢滴加二异丁基氢化铝溶液(333μL，1.5M)，加毕，继续搅拌3分钟。待原料反应完全后，向反应液中加入饱和酒石酸钾钠溶液(500μL)和甘油(100μL)，升至室温继续搅拌30分钟，停止搅拌，待反应液分层后，二氯甲烷(2mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物V-1(黄色固体，10mg，产率12％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.01(s,1H),7.66-7.46(m,4H),7.37-7.30(m,2H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).
将化合物V-1(28mg，0.081mmol)溶于无水甲苯(2.5mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(31mg，0.089mmol)，室温搅拌24小时。待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得目标产物化合物V-2(黄色油状物，18mg，产率54％)。
将化合物V-2(18mg，0.043mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(1.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物83(白色固体，10mg，产率60％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),7.81(d,J＝9.8Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),7.50-7.40(m,3H),7.08(d,J＝6.2Hz,1H),6.05(d,J＝16.2Hz,1H),3.23(q,J＝7.1Hz,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 387.1[M+H] +.
实施例84
3-(6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-基)丙酸(化合物84)
Figure PCTCN2020093334-appb-000139
将化合物V-2(37mg，0.088mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入钯碳(4mg)，氢气氛围下室温搅拌过夜。待原料反应完全后，硅藻土抽滤，滤饼甲醇(2mL)洗涤，滤液浓缩，得化合物VI-1，无需纯化直接用于下步反应。
将化合物VI-1溶于甲醇和四氢呋喃(1.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物84(白色固体，8mg，两步产率23％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.59-7.46(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.91-6.82(m,1H),3.37(q,J＝7.2Hz,4H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(t,J＝6.7Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 353.2[M-Cl] -.
实施例85
1-苄基-6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物85)
Figure PCTCN2020093334-appb-000140
Figure PCTCN2020093334-appb-000141
将化合物I-4、化合物I-5的混合物(1.00g，4.14mmol)和碳酸钾(1.43g，10.35mmol)混悬于乙腈(12mL)中，加入溴苄(639μL，5.38mmol)，加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，有机相分别用水(5mL x2)和饱和食盐水(5mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物VII-1和化合物VII-2的混合物(白色固体，1.00g，产率73％)。
将碘苯二乙酸(1.02g，3.16mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(655mg，3.45mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物VII-1和化合物VII-2的混合物(1.00g，2.87mmol)，继续室温搅拌。TLC监测，待原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(280mg，4.31mmol)的水(3mL)溶液，随后立即加入氯化亚酮(28mg，0.29mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(5mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，有机相分别用饱和碳酸氢钠(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物VII-3(黄绿色固体，665mg，产率67％)和化合物VII-4(黄色固体，391mg，产率39％)。
将化合物VII-3(665mg，2.00mmol)和碳酸钾(552mg，4.00mmol)溶于乙腈(5mL)，向反应液中加入1,5-二碘戊烷(1.2mL，8.00mmol)，100℃封管加热搅拌24 小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物VII-5(绿色油状液体，608mg，产率73％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.35-7.21(m,4H),7.06-6.97(m,2H),5.59(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.33-3.20(m,4H),1.82-1.71(m,4H),1.70-1.61(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物VII-5(528mg，1.27mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(18mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(6mL，6mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物85(白色固体，514mg，产率99％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.94(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),7.14-7.04(m,2H),5.94(s,2H),3.40-3.33(m,4H),1.90-1.60(m,6H).ESI-MS:m/z387.3[M+H] +.
实施例86
1-苄基-4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物86)
Figure PCTCN2020093334-appb-000142
将化合物VII-4(385mg，1.16mmol)和碳酸钾(319mg，2.31mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入1,5-二碘戊烷(689μL，4.63mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物VIII-1(黄色油状液体，377mg，产率78％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.33-7.21(m,4H),7.14-7.06(m,2H),7.06-6.98(m, 2H),5.58(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.06(m,4H),1.98-1.59(m,6H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物VIII-1(325mg，0.783mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(12mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钾水溶液(4mL，4mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(10mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物86(白色固体，241mg，产率80％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ17.79(s,1H),7.69(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.48-7.37(m,1H),7.32-7.17(m,3H),7.13-7.05(m,2H),6.02(s,2H),3.71-3.55(m,2H),3.22-3.08(m,2H),2.00-1.45(m,6H).ESI-MS:m/z 387.3[M+H] +.
实施例87
1-苄基-5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物87)
Figure PCTCN2020093334-appb-000143
参照实施例1和实施例85的方法制得化合物87： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ16.41(s,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.25(m,3H),7.18-7.04(m,2H),5.87(s,2H),3.39-3.19(m,4H),2.02-1.83(m,6H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na] +.
实施例88
1-苄基-4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物88)
Figure PCTCN2020093334-appb-000144
参照实施例1和实施例86的方法制得化合物88： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ18.10(s,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.05(s,2H),3.97-3.80(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.08-1.85(m,6H).ESI-MS:m/z 357.2[M-Cl] -.
实施例89
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物89)
Figure PCTCN2020093334-appb-000145
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物89： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.62(s,1H),7.46(dd,J＝14.5,8.5Hz,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(s,1H),3.86(s,3H),3.37(q,J＝7.1Hz,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例90
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物90)
Figure PCTCN2020093334-appb-000146
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物90： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.89(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H),3.45-3.22(m,4H),2.10-1.42(m,6H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na] +.
实施例91
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物91)
Figure PCTCN2020093334-appb-000147
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物91： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ17.40(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.04-1.79(m,5H),1.67-1.48(m,1H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na] +.
实施例92
6-氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(化合物92)
Figure PCTCN2020093334-appb-000148
参照实施例1的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物92： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.62(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.37(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),3.40(q,J＝7.2Hz,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z417.0[M+Na] +.
实施例93
4-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物93)
Figure PCTCN2020093334-appb-000149
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物93： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.41(s,1H),7.49(dd,J＝14.4,7.9Hz,1H),7.37–7.18(m,2H),7.18–7.08(m,2H),7.08–6.94(m,1H),3.81(t,J＝11.3Hz,2H),3.31–3.05(m,2H),2.15–1.77(m,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例94
6-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物94)
Figure PCTCN2020093334-appb-000150
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物94： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.87(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),3.49–3.17(m,4H),2.22–1.74(m,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na] +.
实施例95
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物95)
Figure PCTCN2020093334-appb-000151
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物95： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.84(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.36(s,1H),7.32-7.23(m,1H),7.20(d,J＝6.1Hz,1H),3.53-3.20(m,4H),2.13-1.46(m,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na] +.
实施例96
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物96)
Figure PCTCN2020093334-appb-000152
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物96： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ17.43(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.13(m,2H),7.02(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),3.94-3.76(m,2H),3.26-3.10(m,2H),2.06-1.80(m,5H),1.70-1.48(m,1H).ESI-MS:m/z 429.1 [M+Na] +.
实施例97
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物97)
Figure PCTCN2020093334-appb-000153
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物97： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.60(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),3.35(q,J＝7.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 397.2[M+Na] +.
实施例98
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物98)
Figure PCTCN2020093334-appb-000154
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物98： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.90(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),3.50(q,J＝6.9Hz,1H),3.44-3.21(m,4H),2.44(s,3H),2.04-1.51(m,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na] +.
实施例99
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物99)
Figure PCTCN2020093334-appb-000155
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物99： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ17.40(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,3H),7.02(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.92-3.74(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.45(s,3H),2.07-1.82(m,5H),1.69-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 409.0[M+Na] +.
实施例100
3-(二乙基氨基)-5,6-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物100)
Figure PCTCN2020093334-appb-000156
参照实施例1的方法制得化合物100： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.52(s,1H),7.59-7.42(m,4H),7.35-7.29(m,2H),6.94(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.35(q,J＝7.1Hz,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 67.1[M+Na] +.
实施例101
5,6-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物101)
Figure PCTCN2020093334-appb-000157
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物101： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.71(s,1H),7.69-7.46(m,4H),7.41-7.30(m,2H),6.95(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.57-3.16(m,4H),2.06-1.52(m,6H).ESI-MS:m/z 379.1[M+Na] +.
实施例102
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物102)
Figure PCTCN2020093334-appb-000158
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物102： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ16.30(s,1H),7.62-7.48(m,3H),7.42-7.32(m,2H),7.24-7.11(m,1H),6.90(dd,J＝8.9,3.0Hz, 1H),3.48-3.20(m,4H),1.17(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 367.2[M+Na] +.
实施例103
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物103)
Figure PCTCN2020093334-appb-000159
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物103： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ16.64(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.39-7.29(m,2H),7.22-7.09(m,1H),6.86(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),3.45-3.26(m,2H),3.25-3.09(m,2H),2.05-1.77(m,5H),1.67-1.46(m,1H).ESI-MS:m/z 379.1[M+Na] +.
实施例104
(S)-4,5-二氯-1-苯基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物104)
Figure PCTCN2020093334-appb-000160
参照实施例64的方法，将实施例64中的***啉替换成(S)-3-羟基四氢呋喃，制得化合物104： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.27(s,1H),7.60-7.43(m,3H),7.42-7.30(m,3H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),5.18-5.04(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.86-3.70(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.08-1.88(m,1H).ESI-MS:m/z 390.1[M-H] -.
实施例105
4,5-二氯-3-(环己基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物105)
Figure PCTCN2020093334-appb-000161
参照实施例64的方法，将实施例64中的***啉替换成环戊醇，制得化合物105： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.10(s,1H),7.58-7.45(m,3H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),4.93-4.80(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.63-1.49(m,2H).ESI-MS:m/z 388.1[M-H] -.
实施例106
4-氯-3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物106)
Figure PCTCN2020093334-appb-000162
参照实施例64的方法，将实施例64中的***啉替换成1,1-二氧化硫代吗啉，制得化合物106： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.46(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.22(m,1H),6.96(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),3.84-3.64(m,2H),3.61-3.44(m,2H),3.43-3.31(m,2H),3.24-3.08(m,2H).ESI-MS:m/z 423.1[M+H] +.
实施例107
6-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物107)
Figure PCTCN2020093334-appb-000163
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物107： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.66(s,1H),7.81(d,J＝9.7Hz,1H),7.52-7.37(m,3H),7.31-7.19(m,3H),3.04-2.92(m,4H),1.68-1.55(m,4H),1.54-1.38(m,2H).ESI-MS:m/z 397.2[M+H] +.
实施例108
6-氯-N,N-二乙基-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物108)
Figure PCTCN2020093334-appb-000164
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物108： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.55-7.43(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.85(s,3H),3.51-3.32(m,4H),1.18-0.99(m,6H).ESI-MS:m/z 415.2[M+H] +.
实施例109
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物109)
Figure PCTCN2020093334-appb-000165
参照实施例1，实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物109： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ14.44(s,1H),7.44(dd,J＝7.9Hz,1H),7.19-6.99(m,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.01-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.28-2.95(m,2H),2.13-1.77(m,5H),1.76-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 449.2[M+Na] +.
实施例110
6-氯-1-(3-氯苯基)-N,N-二乙基-5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物110)
Figure PCTCN2020093334-appb-000166
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物110： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.83(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.39(s,1H), 7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.45(d,J＝7.0Hz,4H),1.08(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS:m/z 441.2[M+Na] +.
实施例111
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物111)
Figure PCTCN2020093334-appb-000167
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物111： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.78(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),3.40-3.27(m,4H),2.01-1.85(m,4H),1.85-1.71(m,2H).ESI-MS:m/z453.1[M+Na] +.
实施例112
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物112)
Figure PCTCN2020093334-appb-000168
参照实施例1，实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物112： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ14.25(s,1H),7.63-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),4.07-3.71(m,2H),3.35-2.95(m,2H),2.22-1.80(m,5H),1.80-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 431.1[M+H] +.
实施例113
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物113)
Figure PCTCN2020093334-appb-000169
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物113： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),3.41-3.29(m,4H),2.46(s,3H),2.01-1.89(m,4H),1.84-1.74(m,2H).ESI-MS:m/z 409.2[M-H] -.
实施例114
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物114)
Figure PCTCN2020093334-appb-000170
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物114： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ14.74(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),4.19-3.52(m,2H),3.43-2.85(m,2H),2.42(s,3H),2.15-1.79(m,5H),1.78-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 409.1[M-H] -.
实施例115
N,N-二乙基-4,5-二氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物115)
Figure PCTCN2020093334-appb-000171
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法制得化合物115： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.66-7.54(m,3H),7.48-7.37(m,2H),7.22-7.09(m,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.51(q,J＝7.1Hz,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 367.2[M-H] -.
实施例116
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物116)
Figure PCTCN2020093334-appb-000172
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物116： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ14.95(s,1H),7.64-7.52(m,3H),7.45-7.34(m,2H),7.19-7.06(m,1H),6.86(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.40-3.15(m,4H),2.09-1.90(m,4H),1.91-1.71(m,2H).ESI-MS:m/z 379.1[M-H] -.
实施例117
6-氯-3-环丙基-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物117)
Figure PCTCN2020093334-appb-000173
将化合物I-6(500mg，1.57mmol)溶于四氯化碳(5mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(335mg，1.88mmol)，室温搅拌30分钟，再60℃加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得目标化合物IX-1(白色固体，581mg，产率93％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.56-7.49(m,3H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.11(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物IX-1(200mg，0.50mmol)、环丙基硼酸(52mg，0.6mmol)、磷酸钾(371mg，1.75mmol)、三环己基膦(14mg，0.05mmol)和醋酸钯(5.6mg，0.3mmol)混悬于甲苯(4mL)中，氩气保护，100℃加热搅拌9小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝300:1)纯化，得化合物IX-2(淡绿色油状物，162mg，产率91％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.52 (d,J＝4.8Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.07(d,J＝6.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.40-2.30(m,1H),1.12-1.01(m,5H),0.94-0.87(m,2H).
将化合物IX-2(62mg，0.17mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(3mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(1mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物117(白色固体，34mg，产率61％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.10(br s,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.39-7.32(m,2H),7.10(d,J＝6.3Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),1.07-0.89(m,4H).ESI-MS:m/z 328.1[M-H] -.
实施例118
3-(二乙基氨基)-5,6-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物118)
Figure PCTCN2020093334-appb-000174
化合物X-2(5.42g，30mmol)悬浮于乙醇(60mL)中，加入丙酮酸乙酯(4mL，36mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物X-2直接用于下一步。
将多聚磷酸(10g)和磷酸(5g)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物X-2，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(50mL)中，搅拌30分钟，有大量黄色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物X-3和化合物X-4的混合物(黄色固体，4.98g)。
将化合物X-3和化合物X-4的混合物(4.95g，22mmol)、苯硼酸(5.36g，44mmol)、醋酸铜(7.99g，44mmol)和
Figure PCTCN2020093334-appb-000175
分子筛(22g)混悬于无水二氯甲烷(220mL)中，加入三乙胺(6.1mL，44mmol)和吡啶(3.54mL，44mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物X-5和化合物X-6的混合物(淡黄色油状液体，2.3g)。
将碘苯二乙酸(2.68g，8.32mmol)溶于乙腈(22mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(1.73g，9.08mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物X-5和化合物X-6的混合物(2.3g，7.57mmol)，继续室温搅拌。TLC监测原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(738mg，11.35mmol)的水溶液(9mL)，随后立即加入氯化亚酮(75mg，0.76mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(12mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物X-7(淡黄色固体，1.45g，产率61％)和化合物X-8(黄色油状，612mg，产率26％)。化合物X-7： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.98(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.20(m,2H),6.89(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),6.16(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).化合物X-8： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.54-7.37(m,3H),7.36-7.23(m,3H),6.71(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),5.83(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).
将化合物X-7(725mg，2.29mmol)和碳酸钾(632mg，4.58mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.09mL，18.3mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物118(黄色油状液体，815mg，产率96％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.57-7.37(m,4H),7.31-7.27(m,1H),6.85(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(d,J＝7.1Hz,6H),1.00(t,J＝ 7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na] +.
实施例119
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物119)
Figure PCTCN2020093334-appb-000176
将化合物X-8(612mg，1.93mmol)和碳酸钾(533mg，3.86mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(918μL，15.44mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物119(黄色油状液体，534mg，产率74％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.59-7.42(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.15-7.02(m,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.27-3.15(m,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,9H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na] +.
实施例120
5,6-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物120)
Figure PCTCN2020093334-appb-000177
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物120： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.71-7.59(m,1H),7.56-7.39(m,3H),7.35-7.24(m,2H),6.85(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.44-3.29(m,4H),1.87-1.75(m,4H),1.74-1.63(m,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 407.2[M+Na] +.
实施例121
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物121)
Figure PCTCN2020093334-appb-000178
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物121： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.56-7.41(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.12-7.00(m,1H),6.78(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.27-3.10(m,4H),1.82-1.70(m,4H),1.70-1.56(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 407.2[M+Na] +.
实施例122
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物122)
Figure PCTCN2020093334-appb-000179
参照实施例118的方法，将实施例118中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物122： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,9H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na] +.
实施例123
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物123)
Figure PCTCN2020093334-appb-000180
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物123： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.58(d,J＝9.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝6.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d, J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.37-3.25(m,4H),1.82-1.70(m,4H),1.69-1.58(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 453.2[M+Na] +.
实施例124
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物124)
Figure PCTCN2020093334-appb-000181
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物124： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.40(dd,J＝8.1Hz,1H),7.09-6.81(m,5H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.33-3.10(m,4H),1.97-1.57(m,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 431.1[M+H] +.
实施例125
6-氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物125)
Figure PCTCN2020093334-appb-000182
参照实施例118的方法，将实施例118中的苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物125： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.13-0.99(m,9H).ESI-MS:m/z 423.1[M+H] +.
实施例126
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物126)
Figure PCTCN2020093334-appb-000183
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物126： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.27-7.17(m,1H),7.10(d,J＝6.1Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),1.86-1.74(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 435.1[M+H] +.
实施例127
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物127)
Figure PCTCN2020093334-appb-000184
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物127： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.50-7.42(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.20(m,1H),7.13-7.03(m,1H),6.90(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.31-3.11(m,4H),2.02-1.56(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 435.1[M+H] +.
实施例128
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物128)
Figure PCTCN2020093334-appb-000185
参照实施例118的方法，将实施例118中的苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物128： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(q,J＝7.1Hz,4H),2.41(s,3H),1.10-0.98(m,9H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na] +.
实施例129
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物129)
Figure PCTCN2020093334-appb-000186
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物129： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.14-7.02(m,3H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36-3.24(m,4H),2.40(s,3H),1.84-1.70(m,4H),1.69-1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 437.2[M+Na] +.
实施例130
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物130)
Figure PCTCN2020093334-appb-000187
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物130： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.44-7.36(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.93(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.13(m,4H),2.45(s,3H),1.99-1.55(m,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 415.1[M+H] +.
实施例131
6-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物131)
Figure PCTCN2020093334-appb-000188
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物131： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝9.5Hz, 1H),7.45(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),7.21–7.04(m,3H),7.01(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.37–3.27(m,4H),1.82–1.71(m,4H),1.70–1.61(m,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 419.1[M+H] +.
实施例132
4-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物132)
Figure PCTCN2020093334-appb-000189
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物132： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),7.11–6.98(m,3H),6.88(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.31–3.07(m,4H),1.96–1.61(m,5H),1.53–1.35(m,1H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 419.1[M+H] +.
实施例133
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物133)
Figure PCTCN2020093334-appb-000190
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物133： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.57-7.41(m,3H),7.37-7.24(m,2H),7.04(dd,J＝9.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.42-2.99(m,4H),1.91-1.43(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 401.2[M+H] +.
实施例134
4,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物134)
Figure PCTCN2020093334-appb-000191
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物134： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56–7.39(m,3H),7.27(d,J＝7.1Hz,2H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.30–3.03(m,4H),1.71(s,6H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 417.2[M+H] +.
实施例135
5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物135)
Figure PCTCN2020093334-appb-000192
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物135： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.10–6.99(m,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.39–3.22(m,4H),2.40(s,3H),1.82–1.70(m,4H),1.70–1.60(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 453.3[M+Na] +.
实施例136
4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物136)
Figure PCTCN2020093334-appb-000193
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物136： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.08(d,J＝5.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H), 4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.32–3.03(m,4H),2.40(s,3H),1.94–1.60(m,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 431.13[M+H] +.
实施例137
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物137)
Figure PCTCN2020093334-appb-000194
将化合物102(50mg，0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(1μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(19μL，0.22mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。TLC监测，待原料反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物XI-1。无需纯化直接用于下步反应。
将N-乙酰乙醇胺(18μL，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(40μL，0.29mmol)，室温搅拌，向其中缓慢滴加上步所得化合物XI-1的二氯甲烷溶液(1mL)，加毕，继续搅拌2小时。TLC监测，待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝70:1)纯化，得化合物137(黄色油状液体，40mg，两步产率64％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.63-7.46(m,3H),7.43-7.33(m,2H),7.12(dd,J＝17.2,9.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.77(s,1H),4.23(t,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.37(m,2H),3.33-3.13(m,4H),1.98(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 452.1[M+Na] +.
实施例138
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸-2-乙酰氨基乙酯(化合物138)
Figure PCTCN2020093334-appb-000195
参照实施例1和实施例137的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷， 制得化合物138： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.00(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.38-7.31(m,2H),7.16(s,1H),5.02(s,1H),4.18-4.06(m,2H),3.49-3.33(m,4H),3.26-3.15(m,2H),1.89(s,2H),1.86-1.75(m,4H),1.73-1.62(m,2H).ESI-MS:m/z 496.1[M+Na] +.
实施例139
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸-2-乙酰氨基乙酯(化合物139)
Figure PCTCN2020093334-appb-000196
参照实施例1和实施例137的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物139： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.13(d,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(s,1H),5.11(s,1H),4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.46-3.33(m,4H),3.30-3.18(m,2H),1.89(s,3H),1.83-1.75(m,4H),1.72-1.63(m,2H).ESI-MS:m/z 510.2[M+Na] +.
实施例140
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物140)
Figure PCTCN2020093334-appb-000197
将化合物102(50mg，0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(1μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(19μL，0.22mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。TLC监测，待原料反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物XI-1。无需纯化直接用于下步反应。
将无水甲醇(7μL，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(40μL，0.29mmol)，室温搅拌，向其中缓慢滴加上步所得化合物XI-1的二氯甲烷溶液(1mL)，加毕，继续搅拌2小时。TLC监测，待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物140(白色固体，36mg，两步产率69％)： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.60-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,2H),7.18-7.02(m,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.27-3.16(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 381.1[M+Na] +.
实施例141
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物141)
Figure PCTCN2020093334-appb-000198
参照实施例1、实施例2和实施例140的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物141： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.61-7.42(m,3H),7.37-7.26(m,2H),7.11-6.99(m,1H),6.91(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.37-2.99(m,4H),2.08-1.59(m,6H).ESI-MS:m/z 387.2[M+H] +.
实施例142
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物142)
Figure PCTCN2020093334-appb-000199
参照实施例1和实施例140的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物142： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.59-7.43(m,3H),7.34-7.25(m,2H),7.19(s,1H),3.70(s,3H),3.42-3.29(m,4H),1.89-1.74(m,4H),1.75-1.61(m,2H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na] +.
实施例143
4,5-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物143)
Figure PCTCN2020093334-appb-000200
参照实施例1、实施例2和实施例140的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物143： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.59-7.43(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.33-3.03(m,4H),2.00-1.55(m,6H).ESI-MS:m/z 403.1[M+H] +.
实施例144
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物144)
Figure PCTCN2020093334-appb-000201
参照实施例1和实施例140的方法，将实施例1中的苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物144： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.21(d,J＝6.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na] +.
实施例145
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物145)
Figure PCTCN2020093334-appb-000202
参照实施例1和实施例140的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物145： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝6.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.0 Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),3.39-3.31(m,4H),1.85-1.74(m,4H),1.73-1.62(m,2H).ESI-MS:m/z 439.1[M+Na] +.
实施例146
6-溴-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物146)
Figure PCTCN2020093334-appb-000203
参照实施例1的方法制得化合物146： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.02(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.44-7.37(m,2H),7.28(d,J＝5.7Hz,1H),3.42(q,J＝7.1Hz,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.0[M+Na] +.
实施例147
4-溴-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物147)
Figure PCTCN2020093334-appb-000204
参照实施例1和实施例2的方法制得化合物127： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.37(s,1H),7.55(d,J＝6.3Hz,3H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.63-3.44(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.0[M+Na] +.
实施例148
6-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物148)
Figure PCTCN2020093334-appb-000205
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物148： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.09(s,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.43-7.34(m,2H),7.26(d,J＝5.7Hz,1H),3.38-3.30(m,4H),1.84-1.63(m,6H).ESI-MS:m/z 439.0[M+Na] +.
实施例149
4-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物149)
Figure PCTCN2020093334-appb-000206
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物149： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.08(s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.40-7.26(m,3H),7.05-6.97(m,1H),3.78-3.55(m,2H),3.24-3.09(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.74-1.57(m,4H).ESI-MS:m/z 439.0[M+Na] +.
实施例150
4,5,6-三氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物150)
Figure PCTCN2020093334-appb-000207
参照实施例1的方法制得化合物150： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.16(s,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,3H),7.40(dd,J＝7.2,2.1Hz,2H),7.16(s,1H),3.54-3.31(m,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 433.0[M+Na] +.
实施例151
4,5,6-三氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物151)
Figure PCTCN2020093334-appb-000208
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物151： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.70(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.14(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.18-3.05(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.71-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z 445.0[M+Na] +.
实施例152
4,5,6-三氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物152)
Figure PCTCN2020093334-appb-000209
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物152： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ17.05(s,1H),7.51-7.39(m,3H),7.29(s,1H),7.28-7.21(m,2H),3.21-2.97(m,2H),2.47-2.31(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.54-1.39(m,2H),1.28-1.05(m,1H).ESI-MS:m/z 445.2[M-H] -.
实施例153
6-溴-5-氯-N，N-二乙基-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物153)
Figure PCTCN2020093334-appb-000210
参照实施例1和实施例72的方法制得化合物153： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.77(s,1H),8.12(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.38-7.32(m,2H),3.26(q,J＝7.0Hz,4H),0.92(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+H] +.
实施例154
6-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物154)
Figure PCTCN2020093334-appb-000211
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物154： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.28(s,1H),8.02(s,1H),7.49-7.38(m,4H),7.28-7.21(m,2H),3.00-2.93(m,4H),1.65-1.55(m,4H),1.53-1.44(m,2H).ESI-MS:m/z 457.1[M+H] +.
实施例155
4,6-二氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物155)
Figure PCTCN2020093334-appb-000212
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二碘戊烷，制得化合物155： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ15.24(s,1H),7.65–7.53(m,3H),7.41–7.29(m,2H),7.06(d,J＝5.7Hz,1H),3.92–3.66(m,2H),3.13–2.94(m,2H),2.09–1.75(m,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M-H] -.
实施例156
4-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物156)
Figure PCTCN2020093334-appb-000213
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物156： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.89(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.14-3.02(m,2H).ESI-MS:m/z 457.1[M+Na] +.
实施例157
4-(4-溴-5-氯-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物157)
Figure PCTCN2020093334-appb-000214
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物157： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.78(s,1H),7.51-7.39(m,4H),7.29-7.21(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.75-3.61(m,4H),3.03-2.95(m,2H),2.69-2.57(m,2H).ESI-MS:m/z 481.0[M+Na] +.
实施例158
6-氯-5-氟-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物158)
Figure PCTCN2020093334-appb-000215
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物158： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.36(s,1H),8.04(d,J＝9.8Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.42-7.33(m,2H),7.14(d,J＝6.2Hz,1H),3.85-3.77(m,4H),3.37-3.32(m,4H).ESI-MS:m/z 397.2[M+Na] +.
实施例159
4-(6-氯-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物159)
Figure PCTCN2020093334-appb-000216
参照实施例1、实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物159： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.23-7.14(m,3H),3.63-3.56(m,4H),2.87-2.76(m,4H).ESI-MS:m/z397.1[M-H] -.
实施例160
4-(4-氯-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物160)
Figure PCTCN2020093334-appb-000217
参照实施例1、实施例2和实施例72的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物160： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.98(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.34-7.26(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.11(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.67-3.54(m,4H),3.11-2.88(m,2H),2.84-2.56(m,2H).ESI-MS:m/z 399.1[M+H] +.
实施例161
6-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物161)
Figure PCTCN2020093334-appb-000218
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物161： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,1H),7.30-7.25(m,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.84(m,4H),3.45-3.32(m,4H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 463.1[M+H] +.
实施例162
6-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物162)
Figure PCTCN2020093334-appb-000219
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物162： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.27(s,1H),8.23(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.41-7.35(m,2H),7.32(s,1H),3.85-3.77(m,4H),3.36-3.32(m,4H).ESI-MS:m/z 433.0[M-H] -.
实施例163
5-溴-6-氯-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物163)
Figure PCTCN2020093334-appb-000220
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物163： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.26(s,1H),8.36(s,1H),7.61–7.48(m,3H),7.41–7.35(m,2H),7.20(s,1H),3.81(t,4H),3.39–3.33(m,4H).ESI-MS:m/z 435.1[M+H] -.
实施例164
5-溴-4-氯-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物164)
Figure PCTCN2020093334-appb-000221
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物164： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.32(s,1H),7.62–7.51(m,4H),7.36–7.26(m,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.28–4.09(m,4H),3.98–3.83(m,2H),3.04–2.93(m,2H).ESI-MS:m/z 457.0[M+Na] -.
实施例165
5-溴-6-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物165)
Figure PCTCN2020093334-appb-000222
参照实施例118的方法制得化合物165： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.57-7.38(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.20(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 451.1[M+Na] +.
实施例166
5-溴-4-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物166)
Figure PCTCN2020093334-appb-000223
参照实施例118和实施例119的方法制得化合物166： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.46(m,3H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J＝0.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(q,J＝7.1Hz,4H),1.20–1.03(m,9H).ESI-MS:m/z 449.1[M+H] +.
实施例167
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物167)
Figure PCTCN2020093334-appb-000224
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物167： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.60–7.34(m,3H),7.33–7.20(m,2H),7.15(s,1H),4.21–3.94(m,2H),3.47–3.22(m,4H),1.95–1.59(m,6H),1.09–0.81(m,3H).ESI-MS:m/z 461.1[M+H] +.
实施例168
5-溴-4-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物168)
Figure PCTCN2020093334-appb-000225
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物168： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.32(m,3H),7.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.24–7.11(m,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.31–2.93(m,4H),1.95–1.42(m,6H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 461.1[M+H] +.
实施例169
5-溴-6-氯-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物169)
Figure PCTCN2020093334-appb-000226
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，制得化合物169： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.60–7.43(m,3H),7.36–7.25(m,2H),7.21(s,1H),4.21–4.08(m,2H),3.97–3.89(m,4H),3.46–3.37(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 485.0[M+Na] +.
实施例170
5-溴-4-氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物170)
Figure PCTCN2020093334-appb-000227
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换为3-甲氧基苯硼酸，制得化合物170： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.34(m,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.95–6.77(m,3H),4.19(q,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.85–3.78(m,3H),3.76–3.61(m,1H),3.56–3.28(m,3H),3.23–3.01(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 515.1[M+Na] +.
实施例171
5-溴-6-氯-N，N-二乙基-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物171)
Figure PCTCN2020093334-appb-000228
参照实施例1和实施例72的方法制得化合物171： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ15.92(s,1H),8.24(s,1H),7.58–7.44(m,3H),7.38–7.30(m,3H),3.25(q,J＝7.1Hz,4H),0.92(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+H] +.
实施例172
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物172)
Figure PCTCN2020093334-appb-000229
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物172： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.51–7.38(m,3H),7.34(s, 1H),7.25(d,J＝6.6Hz,2H),3.03–2.91(m,4H),1.67–1.55(m,4H),1.55–1.43(m,2H)..ESI-MS:m/z 457.1[M+H] +.
实施例173
6-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物173)
Figure PCTCN2020093334-appb-000230
参照实施例1和实施例72的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物173： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ17.04(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),7.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),3.09-2.87(m,4H),1.75-1.56(m,4H),1.56-1.44(m,2H).ESI-MS:m/z 441.2[M+H] +.
实施例174
6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物174)
Figure PCTCN2020093334-appb-000231
参照实施例118的方法，将实施例118中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物174： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.55-7.37(m,3H),7.30-7.25(m,2H),7.11-7.00(m,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.29(m,4H),2.00-1.72(m,4H),1.72-1.60(m,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 405.2[M+Na] +.
实施例175
6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物175)
Figure PCTCN2020093334-appb-000232
参照实施例1的方法，将实施例1中的碘乙烷替换成1,5-二溴戊烷，制得化合物175： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ16.00(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.63-7.45(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.25(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),3.43-3.32(m,5H),1.91-1.62(m,6H).ESI-MS:m/z 377.2[M+Na] +.
实施例176
5-溴-6-氯-1-氯-3-苯基-3-(硫代吗啉代甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物176)
Figure PCTCN2020093334-appb-000233
取化合物XII-1(36g，174mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入水(567mL)和浓盐酸(218mL)，冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(13.23g,191mmol)的水溶液(135mL)，加毕，冰浴下继续搅拌45分钟后，向反应液中加入二水合氯化亚锡(78.71g，349mmol)的浓盐酸溶液(87.3mL)，有大量固体析出，加毕，缓慢升至室温，反应液抽滤，滤饼先后用饱和食盐水(50mL×2)和***(50mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物XII-2(红棕色固体)，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将上一步所得产物化合物XII-2悬浮于乙醇(350mL)中，加入丙酮酸乙酯(23.3mL，209mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产 物直接用于下一步。
将多聚磷酸(180mL)和磷酸(110mL)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(600mL)中，搅拌30分钟，有大量粉红色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(30mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物XII-4和化合物XII-5的混合物(红棕色固体，45g)。取化合物XII-4和化合物XII-5的混合物(1g)经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物XII-4(棕色固体，600mg)。
将化合物XII-4(600mg，2.3mmol)、苯硼酸(483mg，4.6mmol)、醋酸铜(720mg，4.6mmol)和
Figure PCTCN2020093334-appb-000234
分子筛(2.17g)混悬于无水二氯甲烷(18.5mL)中，加入三乙胺(549μL，4.6mmol)和吡啶(319μL，4.6mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物XII-6(淡黄色油状液体，771.2mg，产率95％)。
三氯氧磷(49μL，0.53mmol)冰浴下缓慢滴加到无水N，N-二甲基甲酰胺(75μL，0.53mmol)中，再缓慢滴加化合物XII-6(50mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，加毕，氩气保护，室温搅拌60分钟，再70℃加热48小时，待反应完成后，将反应液倒入冰水(20mL)中，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH至8，二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到化合物XII-7(白色固体，39.1mg，产率73％)。化合物XII-7： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.61(s,1H),8.85(s,1H),7.60-7.55(m,3H),7.33(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.18(s,1H),4.26(d,J＝7.1Hz,2H),1.13(s,3H).
将化合物XII-7(39mg，0.096mmol)、硫代吗啉(39μL，0.38mmol)中，溶于无水二氯甲烷(1mL)室温搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，室温搅拌48小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物148(淡黄色油状液体，55mg，产率99％)。化合物176： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,3H),7.27(s,2H),7.19(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.02(s,2H),2.84-2.76(m,4H),2.74-2.65(m,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例177
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物177)
Figure PCTCN2020093334-appb-000235
参照实施例176的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成哌啶，制得化合物177： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.39(s,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,3H),7.29(s,2H),7.17(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,2H),2.54–2.42(m,4H),1.64–1.57(m,4H),1.51–1.42(m,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 475.1[M+H] +.
实施例178
5-溴-6-氯-3-(吗啉代甲基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物178)
Figure PCTCN2020093334-appb-000236
参照实施例176的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成***啉，制得化合物178： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.31(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,3H),7.28–7.24(m,2H),7.16(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,2H),3.71(t,4H),2.53(t,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 477.1[M+H] +.
实施例179
3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-5-溴-6-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物179)
Figure PCTCN2020093334-appb-000237
参照实施例176的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成环己亚胺，制得化合物179： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.37(s,1H),7.46–7.37(m,3H),7.19(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.09(s,1H),4.11–4.05(m,2H),4.03(s,2H),2.75–2.51(m,4H),1.58–1.55(m,4H),1.21–1.15(m,4H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 489.1[M+H] +.
实施例180
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物180)
Figure PCTCN2020093334-appb-000238
参照实施例176的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成四氢吡咯，制得化合物180： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.91(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(s,1H),4.52(s,2H),3.20-3.11(m,4H),2.02-1.92(m,4H).ESI-MS:m/z 433.1[M+H] +.
实施例181
5-溴-6-氯-3-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物181)
Figure PCTCN2020093334-appb-000239
参照实施例176的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成1,1-二氧化硫代吗啉，制得化合物181： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,3H),7.28(d,J＝1.8Hz,2H),7.20(s,1H),4.18(s,2H),4.15–4.09(m,2H),3.13–3.08(m,6H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 547.0[M+Na]+.
实施例182
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(硫代吗啉代甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物182)
Figure PCTCN2020093334-appb-000240
Figure PCTCN2020093334-appb-000241
将化合物176(55mg，0.11mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(1mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，用1N盐酸溶液酸化至pH＝7。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物182(白色固体，47mg，产率91％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,3H),7.27(s,2H),7.19(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.02(s,2H),2.84-2.76(m,4H),2.74-2.65(m,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例183
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物183)
Figure PCTCN2020093334-appb-000242
参照实施例176和实施例182的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成哌啶，制得化合物183： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ16.90(s,1H),7.83(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.24(s,1H),4.10(s,2H),3.45-3.32(m,2H),2.64-2.50(m,2H),1.88-1.81(m,4H),1.29-1.25(m,2H).ESI-MS:m/z 447.1[M+H] +.
实施例184
5-溴-6-氯-3-(吗啉代甲基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物184)
Figure PCTCN2020093334-appb-000243
参照实施例176和实施例182的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成***啉， 制得化合物184： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.31(s,1H),7.57-7.43(m,3H),7.34(d,J＝6.9Hz,2H),7.14(s,1H),4.37(s,2H),3.79-3.70(m,4H),3.03-2.93(m,4H).ESI-MS:m/z449.1[M+H] +.
实施例185
3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-5-溴-6-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物185)
Figure PCTCN2020093334-appb-000244
参照实施例176和实施例182的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成环己亚胺，制得化合物185： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ15.06(s,1H),8.30(s,1H),7.48(dd,J＝14.2,7.3Hz,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(s,1H),4.48(s,2H),3.22-3.08(m,4H),1.86-1.71(m,4H),1.71-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z 461.1[M+H] +.
实施例186
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物186)
Figure PCTCN2020093334-appb-000245
参照实施例176和实施例182的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成四氢吡咯，制得化合物186： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ14.91(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(s,1H),4.52(s,2H),3.20-3.11(m,4H),2.02-1.92(m,4H).ESI-MS:m/z 433.1[M+H] +.
实施例187
5-溴-6-氯-3-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物187)
Figure PCTCN2020093334-appb-000246
参照实施例176和实施例182的方法，将实施例176中的硫代吗啉替换成1,1-二氧化硫代吗啉，制得化合物187： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.41(s,1H),7.61–7.48(m,3H),7.39(d,J＝7.1Hz,2H),7.19(s,1H),4.26(s,2H),3.19–3.14(m,4H),3.12–3.05(m,4H).ESI-MS:m/z 495.0[M-H] —.
实施例188
6-氯-5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物188)
Figure PCTCN2020093334-appb-000247
将化合物I-4(500mg，2.07mmol)、苯硼酸(505mg，4.14mmol)、醋酸铜(752mg，4.14mmol)和
Figure PCTCN2020093334-appb-000248
分子筛(1.95g)混悬于无水二氯甲烷(16mL)中，向混悬液中加入三乙胺(574μL，4.14mmol)和吡啶(334μL，4.14mmol)，室温搅拌24小时，待原料反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝300:1-200:1)纯化，得化合物XIII-2(白色固体，622.2mg，产率95％)。
将化合物XIII-2(200mg，0.63mmol)溶于四氯化碳(4mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(168mg，0.94mmol)，室温搅拌60分钟后，60℃加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得化合物XIII-3(淡黄色固体，261mg，产率99％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.64-7.55(m,3H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物XIII-3(68mg，0.17mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(47mg，0.05mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(64mg，0.10mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)悬浮于无 水甲苯(1mL)中，加入N-甲基哌啶(23μL，0.21mmol)，氩气保护，100℃加热搅拌6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝200:1-150:1-100:1-80:1-50:1)纯化，得化合物188(黄绿色油状液体，44mg，产率62％)。化合物188： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.53–7.41(m,3H),7.26(s,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J＝6.2Hz,1H),4.10(d,J＝7.0Hz,2H),3.47–3.39(m,4H),2.67–2.59(m,4H),2.39(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 416.2[M+H]+
实施例189
6-氯-5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物189)
Figure PCTCN2020093334-appb-000249
将化合物188(39mg，0.09mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(0.75mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(0.25mL，1.00mmol)逐滴加至上述混悬液中，70℃加热反应6小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物189(白色固体，26mg，产率71％)化合物189：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.41(t,J＝8.7Hz,3H),7.18(d,J＝6.1Hz,1H),3.05–2.94(m,4H),2.52–2.49(m,4H),2.48(s,3H).ESI-MS:m/z 388.1[M+H] +.
实施例190
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物190)
Figure PCTCN2020093334-appb-000250
将化合物XIII-3(50mg，0.13mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.01mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(58mg，0.19mmol)和碳酸钠(53mg，0.50mmol)悬浮于二氧六环(1mL)中，氩气保护，110℃加热搅拌12小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-25:1)纯化，得化合物XIV-1(无色油状液体，40mg，产率64％)。化合物XIV-1： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.50(t,J＝6.9Hz,3H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,2H),7.09(d,J＝6.1Hz,1H),5.80(s,1H),4.17–4.13(m,2H),4.13–4.07(m,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),2.49(s,2H),1.52(s,9H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 521.2[M+Na] +.
将化合物XIV-1(45mg，0.09mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入钯碳(4.5mg)，氢气氛围下室温搅拌过夜。待原料反应完全后，硅藻土抽滤，滤饼甲醇(2mL)洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-25:1)，得化合物162(白色固体，1mg，率68％)。化合物190： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝11.0Hz,1H),7.46(dd,J＝19.8,6.3Hz,3H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.11–7.02(m,1H),4.18–4.04(m,2H),3.73–3.60(m,1H),2.87–2.70(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.76–1.63(m,2H),1.46(s,9H).
实施例191
3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物19)
Figure PCTCN2020093334-appb-000251
Figure PCTCN2020093334-appb-000252
将化合物190(26mg，0.05mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(0.75mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(0.25mL，1.00mmol)逐滴加至上述混悬液中，70℃加热反应6小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化，得化合物191(白色固体，20mg，产率83％)化合物191：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.69(d,J＝11.0Hz,1H),7.46(dd,J＝19.8,6.3Hz,3H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.11–7.02(m,1H),4.12(d,J＝12.4Hz,2H),3.64(s,1H),2.79(s,2H),2.07–1.94(m,2H),1.71(d,J＝12.2Hz,2H),1.46(s,9H).
实施例192
4-(2-羧基-6-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-3-基)哌嗪-1-基盐酸盐(化合物192)
Figure PCTCN2020093334-appb-000253
将化合物191(16mg，0.03mmol)混悬于无水二氯甲烷(0.5mL)，逐滴加入盐酸乙醇溶液(1mL)，室温反应6小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入少量二氯甲烷(2mL)稀释，有白色固体析出，抽滤，得化合物192(白色固体，10mg，产率74％)： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.30(s,1H),9.10(s,1H),8.84(s,1H),8.25(d,J＝10.5Hz,1H),7.56–7.43(m,3H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝6.3Hz,1H),3.86–3.77(m,1H),3.44–3.37(m,2H),3.10–2.93(m,2H),2.55–2.50(m,2H),1.93–1.74(m,2H). ESI-MS:m/z 373.2[M+H] +.
实施例193
3-((1-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5,6-二氯-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物193)
Figure PCTCN2020093334-appb-000254
参照实施例1的方法制得化合物XV-8： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.83(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,3H),7.37(s,1H),7.35–7.30(m,2H),7.20(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H).
将1-Boc-3-羟基吡咯烷(50mg，0.27mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中，分批缓慢加入三苯基膦(210mg，0.80mmol)，再逐滴缓慢加入四溴化碳(265mg，0.80mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，室温搅拌4小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(10mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂制砂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 得化合物XV-7(无色油状液体，2mg，产率8％),化合物XV-7： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ4.47(s,1H),3.75(d,J＝24.6Hz,2H),3.65–3.46(m,2H),2.34–2.17(m,2H),1.47(s,9H).
将无水N,N-二甲基甲酰胺(932μL，6.54mmol)加入到干燥的三颈瓶中，氩气保护，冰浴下用注射器缓慢加入三氯氧磷(609μL，6.54mol)，再缓慢用注射剂加入化合物XV-8(546mg，1.63mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液(6mL)，加毕，室温搅拌1小时，再升温至70℃反应24小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水中搅拌10分钟，二氯甲烷萃取(15mL×3)，水洗涤(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1回收原料-15:1)得化合物XV-9(淡黄色固体，4.2mg，产率10％)化合物XV-9: 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ10.61(s,1H),8.85(s,1H),7.60-7.55(m,3H),7.33(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.18(s,1H),4.26(d,J＝7.1Hz,2H),1.13(s,3H).
将化合物XV-9(30mg，0.08mmol)、对甲苯磺酰胺一水合物(16mg，0.08mmol)混悬于二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌30分钟，再在冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(20mg，0.12mmol)，10℃下搅拌24小时。反应完毕后，反应液依次用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)洗涤、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，有机相减压蒸除溶剂，残留物加入乙醇(2mL)稀释，室温搅拌8小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-50:1)得化合物XV-10(黄绿色固体，11mg，产率36％)。化合物XV-10： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),8.10(s,1H),7.58–7.47(m,3H),7.36(d,J＝7.1Hz,2H),7.16(s,1H),4.10(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物XV-10(36mg，0.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸钾(43mg，0.31mmol)，室温搅拌30分钟，加入化合物XV-7(46mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，100℃加热8小时。反应完毕后，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相依次用水洗涤(15mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂制砂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10:1)得化合物193(淡黄色油状液体，30mg，产率52％)。化合物193: 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.74(s,1H),7.50(q,J＝6.1Hz,3H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),5.16–5.05(m,1H),4.15(q,2H),3.79–3.69(m,2H),3.65–3.53(m,1H),3.52–3.43(m,1H),2.34(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),2.05(d,J＝4.4Hz,1H),1.49(s,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例194
5,6-二氯-1-苯基-3-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物194)
Figure PCTCN2020093334-appb-000255
将化合物193(41mg，0.07mmol)溶于甲醇-四氢呋喃混合溶剂中(1.2mL，v 1:v 2＝1:2)。冰浴下加入氢氧化锂一水合物(4mg,0.09mmol)的水溶液(0.4mL)，加毕，室温搅拌8小时。反应完毕后，向反应液中加入2M盐酸调pH至小于2，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂制砂，得粗产品淡黄色固体，***打浆，得化合物194(淡黄色固体，21mg，产率75％)。化合物194: 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),8.31(s,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.13–6.98(m,1H),6.83(s,1H),5.27–5.19(m,1H),3.50–3.45(m,1H),3.45–3.41(m,1H),3.41–3.37(m,2H),2.30–2.23(m,1H),2.10–2.00(m,1H).ESI-MS:m/z 391.1[M+H] +.
实施例195
5,6-二氯-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物195)
Figure PCTCN2020093334-appb-000256
将化合物193(32mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，逐滴加入三氟乙酸(48 μL,0.64mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入甲苯(5mL)共沸减压蒸除溶剂，无需后处理直接用作下一步原料。
将上步产物(28mg，0.05mmol)溶解于乙腈(1mL)，加入碳酸钾(36mg，0.26mmol)，再在冰浴下加入碘甲烷(5μL，0.08mmol)的乙腈(0.5mL)溶液，室温搅拌12小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加水稀释(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×6)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，得粗产品，***打浆，得化合物195(淡黄色固体，20mg，产率74％)。化合物195： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.28(s,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,3H),7.39(d,J＝6.7Hz,2H),7.22(s,1H),5.39(s,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),4.04–4.00(m,1H),4.00–3.91(m,2H),3.72–3.63(m,1H),3.42(s,3H),3.26(s,2H),2.70–2.62(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例196
5,6-二氯-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物196)
Figure PCTCN2020093334-appb-000257
参照实施例194的方法制得化合物196： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.18(s,1H),7.49(dd,J＝14.0,7.1Hz,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.18(s,1H),5.36(s,1H),4.05(d,J＝14.1Hz,2H),3.91–3.84(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.23(s,3H).ESI-MS:m/z 360.2[M-COOH] -.
实施例197
4-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物197)
Figure PCTCN2020093334-appb-000258
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物197： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.66(s,1H),7.59(dd,J＝14.9,7.7Hz,1H),7.44–7.29(m,3H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.04–3.62(m,4H),3.46–3.29(m,4H).ESI-MS:m/z 393.1[M+H] +.
实施例198
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物198)
Figure PCTCN2020093334-appb-000259
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物198： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.74(s,1H),7.68–7.50(m,3H),7.47–7.28(m,2H),7.04(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),4.01–3.66(m,4H),3.48–3.33(m,4H).ESI-MS:m/z 409.1[M+H] +.
实施例199
1-(3-溴苯基)-4-氯-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物199)
Figure PCTCN2020093334-appb-000260
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-溴苯硼酸，制得化合物199： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.72(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝9.3Hz,1H),7.03(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),3.98–3.67(m,4H),3.40–3.28(m, 4H).ESI-MS:m/z 453.0[M+H] +.
实施例200
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物200)
Figure PCTCN2020093334-appb-000261
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物200： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ14.56(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.25(m,2H),7.16(d,J＝10.1Hz,2H),6.99(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.00–3.66(m,4H),3.41–3.28(m,4H),2.37(s,3H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na] +.
实施例201
4-氯-1-(3-乙基苯基)-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物201)
Figure PCTCN2020093334-appb-000262
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-乙基苯硼酸，制得化合物201： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.30(s,1H),7.44(t,J＝10.0,6.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.07(m,3H),6.99(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.20–4.04(m,4H),3.96–3.81(m,2H),3.02–2.92(m,2H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na] +.
实施例202
4-氯-5-氟-1-(3-异丙基苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物202)
Figure PCTCN2020093334-appb-000263
Figure PCTCN2020093334-appb-000264
取化合物I-1(73g，502mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入二氯甲烷(300mL)冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(98g，552mmol)，室温搅拌15小时后，用水(200mL×3)洗涤，减压蒸馏除去溶剂。用石油醚(100mL)打浆得化合物XVI-1(紫色固体，58.2g，产率52％)。化合物XVI-1： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.1Hz,1H),5.42(s,2H).
将化合物XVI-1(58.2g，259mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入浓盐酸(200mL)，冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(19.68g，285mmol)的水溶液(250mL)，加毕，冰浴下继续搅拌3小时后，向反应液中加入二水合氯化亚锡(117g，519mmol)的浓盐酸溶液(70mL)，有大量固体析出，加毕，缓慢升至室温，反应液抽滤，滤饼先后用饱和食盐水(200mL×2)和***(200mL×2)洗涤，红外干燥，得化合物XVI-2粗品(褐色固体，55g，产率90％)。
化合物XVI-2(50g，181mmol)悬浮于乙醇(300mL)中，加入丙酮酸乙酯(22mL，199mmol)，回流搅拌8小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将多聚磷酸(300g)和磷酸(100mL)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物，加毕，升温至80℃继续搅拌30分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(1000mL)中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化得化合物XVI-4(黄色固体，11.23g，两步产率19％)。化合物XVI-4： 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.26(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物XVI-4(4.51g，14mmol)悬浮于无水乙醇(25mL)中，加入10％钯/ 碳(451mg),在充满氢气的氛围内，加热至80℃搅拌10小时。硅藻土过滤，滤饼用无水乙醇(5mL×2)洗涤，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将化合物XVI-5(100mg，0.41mmol)混悬于四氢呋喃(2mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(110mg，0.62mmol)，室温搅拌1小时，升温至60℃搅拌8小时，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得化合物XVI-6(白色固体，107.6mg，产率81％)。
将化合物XVI-6(107mg，0.33mmol)、3-异丙基苯硼酸(109mg，0.67mmol)、醋酸铜(121mg，0.67mmol)和无水硫酸镁(150mg)混悬于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(93μL，0.67mmol)和吡啶(54μL，0.67mmol)，室温搅拌22小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:1)纯化，得化合物XVI-7(黄色油状液体，154mg，产率100％)。
将化合物XVI-7(140mg，0.32mmol)，双(二亚芐基丙酮)钯(15mg，0.016mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(20mg，0.032mmol)和碳酸铯(146mg，0.45mmol)悬浮于无水甲苯(1.5mL)中，加入***啉(56μL，0.64mmol)，氩气保护，100℃加热搅拌8小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物XVI-8(黄色油状液体，120.5mg，产率85％)。化合物XVI-8： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.04(t,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.82(m,4H),3.46–3.10(m,4H),3.03–2.90(m,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物XVI-8(80mg，0.18mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(3mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钾水溶液(2mL，1N)逐滴加至上述溶液中，80℃加热反应12小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除部分溶剂，用1N盐酸溶液酸化至pH＝1。过滤，滤饼用水(3mL×3)洗涤，红外干燥，得化合物202(白色固体，73mg，产率97％)： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.24(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.07(m,3H),6.99(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.18–4.04(m,4H),3.95–3.81(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.96–2.92(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H).ESI-MS:m/z 439.1[M+Na] +.
实施例203
1-(3-(叔丁基)苯基)-4-氯-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物203)
Figure PCTCN2020093334-appb-000265
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-叔丁基苯硼酸，制得化合物203： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.26(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.21–7.06(m,2H),6.99(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.11(t,J＝10.4Hz,4H),3.88(t,J＝12.2Hz,2H),2.98(d,J＝12.7Hz,2H),1.35(s,9H).ESI-MS:m/z 453.2[M+Na] +.
实施例204
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物204)
Figure PCTCN2020093334-appb-000266
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物204： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.23(s,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝9.0Hz,1H),7.10–6.98(m,2H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝2.1Hz,1H),4.10(dd,J＝18.2,6.3Hz,4H),3.96–3.85(m,2H),3.84(s,3H),3.04–2.90(m,2H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na] +.
实施例205
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物205)
Figure PCTCN2020093334-appb-000267
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-三氟甲基苯硼酸，制得化合物205： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 16.29(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),4.21–4.04(m,4H),3.97–3.81(m,2H),3.04–2.92(m,2H).ESI-MS:m/z 465.2[M+Na] +.
实施例206
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物206)
Figure PCTCN2020093334-appb-000268
参照实施例1和实施例2的方法，将实施例2中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-三氟甲氧基苯硼酸，制得化合物206： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.29(s,1H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.24–7.13(m,2H),6.98(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),4.11(t,J＝13.1Hz,4H),3.88(t,J＝10.8Hz,2H),3.05–2.89(m,2H).ESI-MS:m/z 481.2[M+Na] +.
实施例207
4-氯-5-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物207)
Figure PCTCN2020093334-appb-000269
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-甲磺酰基苯硼酸，制得化合物207： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.38(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝9.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,3.7Hz,1H),4.13(t,J＝11.9Hz,4H),3.99–3.81(m,2H),3.13(s,3H),3.04–2.90(m,2H)ESI-MS:m/z 475.1[M+Na] +.
实施例208
4-氯-5-氟-1-(3-(甲硫基)苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸(化合物208)
Figure PCTCN2020093334-appb-000270
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-甲硫基苯硼酸，制得化合物208： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.25(s,1H),7.44(t,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.10–6.96(m,2H),4.11(t,J＝11.6Hz,4H),3.95–3.80(m,2H),3.02–2.90(m,2H),2.49(s,3H).ESI-MS:m/z 421.1[M+H] +.
实施例209
4-氯-5-氟-1-(3-氟苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物209)
Figure PCTCN2020093334-appb-000271
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-氟苯硼酸，制得化合物209： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.41(m,1H),7.18(td,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.13–7.00(m,3H),6.90(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.84(m,4H),3.45–3.07(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 421.1[M+Na] +.
实施例210
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物210)
Figure PCTCN2020093334-appb-000272
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-氯苯硼酸，制得化合物210： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.39(m,2H),7.36–7.29(m,1H),7.24–7.17(m,1H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.99–3.84(m,4H),3.46–2.97(m,4H),1.14(t, J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 459.0[M+Na] +.
实施例211
1-(3-溴苯基)-4-氯-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物211)
Figure PCTCN2020093334-appb-000273
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-溴苯硼酸，制得化合物211： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66–7.56(m,1H),7.46(t,J＝1.9Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.82(m,4H),3.45–3.03(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 481.1[M+H] +.
实施例212
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物212)
Figure PCTCN2020093334-appb-000274
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-甲基苯硼酸，制得化合物212： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.33(m,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J＝5.7Hz,2H),7.03(t,J＝9.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),3.96–3.82(m,4H),3.41–3.09(m,4H),2.40(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 417.2[M+H] +.
实施例213
4-氯-1-(3-乙基苯基)-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物213)
Figure PCTCN2020093334-appb-000275
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-乙基苯硼酸，制得化合物213： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝9.9,6.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.04(t,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.83(m,4H),3.43–3.08(m,4H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 453.3[M+Na] +.
实施例214
4-氯-5-氟-1-(3-异丙基苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物214)
Figure PCTCN2020093334-appb-000276
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-异丙基苯硼酸，制得化合物214： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.04(t,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.95–3.82(m,4H),3.46–3.10(m,4H),3.03–2.90(m,1H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 467.2[M+Na] +.
实施例215
1-(3-(叔丁基)苯基)-4-氯-5-氟-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物215)
Figure PCTCN2020093334-appb-000277
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-叔丁基苯硼酸，制得化合物215： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.14–7.06(t,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.80(m,4H),3.43–3.09(m,4H),1.34(s,9H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 459.2[M+H] +.
实施例216
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物216)
Figure PCTCN2020093334-appb-000278
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，制得化合物216： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.31(m,2H),7.09–7.02(m,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.84–6.80(m,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.90(m,2H),3.82(s,2H),3.42–3.14(m,4H),3.13–3.04(m,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 455.2[M+Na] +.
实施例217
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物217)
Figure PCTCN2020093334-appb-000279
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二***，并将苯硼酸替换成3-三氟甲基苯硼酸，制得化合物217： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝9.1Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.97–3.84(m,4H),3.48–3.01(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 493.2[M+Na] +.
实施例218
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物218)
Figure PCTCN2020093334-appb-000280
参照实施例118和实施例119的方法，将实施例119中的碘乙烷替换成2,2’-二溴二 ***，并将苯硼酸替换成3-三氟甲氧基苯硼酸，制得化合物218： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),7.08(t,J＝9.0Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.85(m,4H),3.46–3.01(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 487.10[M+H] +.
实施例219
4-氯-5-氟-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物219)
Figure PCTCN2020093334-appb-000281
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-甲磺酰基苯硼酸，制得化合物219： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.97–3.84(m,4H),3.52–3.15(m,4H),3.11(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 453.1[M+Na] +.
实施例220
4-氯-5-氟-1-(3-(甲硫基)苯基)-3-吗啉代-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物220)
Figure PCTCN2020093334-appb-000282
参照实施例202的方法，将实施例202中的苯硼酸替换成3-甲硫基苯硼酸，制得化合物220： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.10–7.00(m,2H),6.91(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.94–3.84(m,4H),3.44–3.10(m,4H),2.49(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 449.2[M+H] +.
实施例221
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物221)
Figure PCTCN2020093334-appb-000283
参照实施例137和实施例202的方法，将实施例202中的3-异丙基苯硼酸替换成苯硼酸，制得化合物67后，参照实施例137的方法，将N-乙酰乙醇胺替换成甲醇，制得化合物221： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.57–7.41(m,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝9.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),3.95–3.83(m,4H),3.74(s,3H),3.24(s,4H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na] +.
实施例222
4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物222)
Figure PCTCN2020093334-appb-000284
参照实施例137和实施例202的方法，将实施例202中的3-异丙基苯硼酸替换成苯硼酸，制得化合物67后，参照实施例137的方法，将N-乙酰乙醇胺替换成乙醇，制得化合物222： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.55–7.40(m,3H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.04(t,J＝9.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.94–3.83(m,4H),3.53–3.04(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na] +.
实施例223
2-乙酰氨基乙基4-氯-5-氟-3-吗啉代-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物223)
Figure PCTCN2020093334-appb-000285
参照实施例137和实施例202的方法，将实施例202中的3-异丙基苯硼酸替换成苯硼酸，制得化合物67，再参照实施例137的方法制得化合物223： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62–7.46(m,3H),7.38–7.29(m,2H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),5.65(s,1H),4.22(t,2H),3.97–3.86(m,4H),3.63–3.41(m,2H),3.45–3.30 (m,2H),3.28–3.01(m,2H),1.93(s,3H).ESI-MS:m/z 482.2[M+Na] +.
实施例224
化合物对FABP4和FABP5的抑制活性测试
实验原理与方法：游离的非共价荧光探针ANS与FABP4或FABP5结合后，导致ANS荧光强度增加和光谱蓝移。本实验通过测定ANS荧光信号值变化，评价化合物对FABP4和FABP5的抑制作用。FABP4和FABP5抑制活性测试用ANS底物竞争的方法，本申请在Kane和Bernlohr的方法的基础上做了相应的修改。带有His标签的人源FABP4或FABP5在BL21(DE3)菌株中表达，然后用Ni-NTASuperflow亲和层析树脂进行纯化得到蛋白。检测体系中的1,8-ANS底物的浓度为10μM，FABP4和FABP5蛋白的终浓度为10μM，再加入梯度浓度的化合物孵育3min，最后激发波长(EX)370nm/发射波长(EM)470nm检测荧光信号。根据荧光信号值计算受试化合物在不同浓度下对FABP4和FABP5的抑制率(％)，并使用GraphPad Prism软件根据化合物浓度和抑制率拟合出其IC 50值。采用FABP4选择性抑制剂BMS309403、内源性FABP5配体亚油酸LA以及报道的FABP4/5双重抑制剂RO6806051作为阳性对照化合物。抑制率(％)根据下式进行：
抑制率(％)＝[1-(F X-F 背景)/(F 0％-F 背景)]*100％
上式中F X表示在化合物X存在条件下，测定的体系的荧光值(fluorescence,F)，F 背景表示体系仅有荧光底物ANS时的荧光值，F 0％表示抑制率为0％时，即不加化合物时体系的荧光值。
实验结果如表1所示。
表1化合物对FABP4和FABP5的抑制活性
Figure PCTCN2020093334-appb-000286
Figure PCTCN2020093334-appb-000287
Figure PCTCN2020093334-appb-000288
Figure PCTCN2020093334-appb-000289
Figure PCTCN2020093334-appb-000290
Figure PCTCN2020093334-appb-000291
注：“ND”表示未检测。
实验结果(表1)表明，本发明的化合物具有显著的FABP4/5抑制活性。例如，化合物2、9、11、12、13、15、16、17、19、20、21、22、23、43、44、46、48、50、61、64、67、70、72、73、74、81、84、91、96、98、99、103、104、105、107、108、109、111、112、113、114、116、117、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、159、160、171、172、173、197、198、199、204和208等能够显著抑制FABP4和FABP5的活性，活性与阳性药RO6806051相当或部分有所提升，尤其对于FABP5抑制活性非常显著。这表明本发明的化合物是明确的FABP4/5双重抑制剂。
进一步地，针对化合物67进行了FABP3的抑制活性测试，结果表明，化合物67对FABP3抑制作用很弱(IC 50值为64.80μM)，而对FABP4和FABP5的抑制作用很强(IC 50值分别为2.66μM和1.78μM)。本发明其他化合物效果类似，这表明本发明化合物具有较好的FABP4/5选择性，可避免抑制FABP3带来的潜在心脏毒性。
实施例225
化合物分别与FABP4和FABP5的复合物晶体结构研究
为了研究化合物67分别与FABP4、FABP5蛋白结合的结构基础，本发明获得并解析了化合物67与FABP4(图1)和FABP5(图2)蛋白的复合物晶体结构，分辨率分别为
Figure PCTCN2020093334-appb-000292
和
Figure PCTCN2020093334-appb-000293
其中FABP4蛋白的氨基酸序列为：
Figure PCTCN2020093334-appb-000294
FABP5蛋白的氨基酸序列为：
Figure PCTCN2020093334-appb-000295
如图1所示，在化合物67与FABP4的复合物晶体结构中，化合物母核处于FABP4的疏水性口袋中。其羧酸头部通过结晶水分子间接与关键性氨基酸残基Arg127及Tyr129形成了氢键作用，同时通过结晶水分子分别与Ser54及Thr61形成氢键作用。因此，在化合物67的羧酸头部与附近的氨基酸残基之间存在丰富的氢键网络，增强了蛋白-配体之间的结合。另外，吗啉环中的氧原子与Arg107也形成了氢键作用。吲哚母核上的氯原子与Arg79之间存在静电作用。以上结合模式确保了本发明化合物具有较好的FABP4抑制活性。
如图2所示，在化合物67与FABP5的复合物晶体结构中，化合物母核处于FABP5的疏水性口袋中。其羧酸头部通过结晶水分子间接与关键性氨基酸残基Arg129、Tyr131以及Arg109之间形成了氢键作用。吗啉环上的氧原子通过结晶水分子与Tyr22，Arg81，Gln98形成了氢键作用。化合物67与结合位点之间丰富的氢键网络增强了其与FABP5之间的结合，因而表现出较好的FABP5抑制活性。
此外，本发明也获得并解析了化合物81与FABP4的复合物晶体结构(图3)，分辨率为
Figure PCTCN2020093334-appb-000296
其四氮唑头部与关键性氨基酸残基Arg127，Tyr129以及Ser54形成了直接的氢键作用。吲哚母核上的氯原子通过结晶水分子与Tyr28，Arg79及Gln96之间形成了间接的氢键作用。化合物81与FABP4蛋白之间丰富的氢键相互作用使其具有较好的FABP4抑制活性。本发明其他化合物效果类似。
实施例226
化合物对db/db小鼠的降血糖作用
受试化合物：化合物67(根据实施例67描述的方法制备)，分子量＝374.8，HPLC纯度＝99.04％；二甲双胍作为阳性对照药。
动物品系：2型糖尿病C57BL KS/J Lepr db(db/db)小鼠及同窝正常鼠(Lean)。
分组：共42只小鼠，给药剂量及给药方式如下：
Figure PCTCN2020093334-appb-000297
12周龄开始给药，持续给药4周。
给药期间体重监测：给药期间每周两次测定每组小鼠体重，结果如图4所示。结果表明，给药4周，阳性对照二甲双胍组和化合物67(原始编号：W44)组小鼠体重与溶剂组db/db小鼠相比无明显差异。
空腹血糖测定：每周禁食6小时测定各组小鼠空腹血糖，结果如图5所示。结果表明，连续给药4周，与溶剂组db/db小鼠相比，阳性对照二甲双胍和化合物67(原始编号：W44)均可显著降低空腹血糖，且化合物67(100mg/kg)的降糖活性优于二甲双胍(500mg/kg)。此外，在给药4周后，动物状态良好，未见可观察的毒性反应。
口服葡萄糖耐量(OGTT)实验：各组小鼠禁食14h，测定初始血糖后，各组受试小鼠按照0.5g/kg灌胃给予葡萄糖，在0min,15min,30min,60min,90min,120min时间点尾静脉测定小鼠的血糖值，绘制曲线图，并计算曲线下面积，结果如图6所示。结果表明，化合物67可显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。
以上结果表明，本发明的化合物67具有显著的降血糖作用，且安全性良好。本发明其他化合物均有上述效果。
实施例227
化合物对人肝微粒体代谢稳定性研究
人肝微粒体代谢稳定性评价是药物研发中临床前评价候选化合物药代动力学性质的重要手段，该实验参照文献方法(Pharmacol Rep.2006,58,453-472)进行。
实验温孵体系(体积为250μL，n＝3)包括肝微粒体、受试物工作溶液和磷酸盐缓冲液。将温孵体系于37℃共孵育一个小时，加入NADPH溶液后计时开始，每个时间点以加入终止液终止反应，取样间点为0，5，15，30，45min，共5个点。阴性对照不加NADPH，取样时间点为0，60min。用LC-MS/MS进行分析，通过受试物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按以下公式进行计算：T 1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表2所示。
表2部分化合物在人肝微粒体中代谢稳定性研究
化合物编号 T 1/2(min) 化合物编号 T 1/2(min)
17 35.56 21 164.97
67 896.61 72 41.31
81 182.74 117 102.52
实验结果(表2)表明，化合物21、67、81和117等对人肝微粒体代谢稳定性均较高。本发明其他化合物也具有较好的肝微粒体代谢稳定性。这表明本发明化合物具备很好的代谢稳定性，这可降低药物的肝脏首过效应，显示出本发明化合物具备良好的药代动力学性质。
实施例228
化合物在SD大鼠中的体内药代动力学研究
实验大鼠为6只SPF级的雄性SD大鼠，来自实验机构动物储备库(999M-017)。上海西普尔-必凯实验动物有限公司。给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉注射或灌胃口服给药。静脉注射(剂量：2mg/kg)给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h，24h。灌胃口服(剂量：10mg/kg)给药前，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h采血，经颈静脉采血，每个样品采集约0.20mL，K 2EDTA抗凝，采集后放置冰上。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。血浆中受试物的分析由美迪西普亚医药科技(上海)有限公司分析实验室完成，分析样品的同时进行质控样品的日内准确度评价，并要求超过66.7％的质控样品的准确度在80-120％之间。通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数，结果见表3、4。
表3化合物67单次静脉注射后SD大鼠药代动力学参数
Figure PCTCN2020093334-appb-000298
表4化合物67口服给药后SD大鼠药代动力学参数
Figure PCTCN2020093334-appb-000299
实验结果表明，化合物67在体内半衰期长，体内暴露量大，口服生物利用度高。本发明其他化合物效果类似。这表明本发明化合物具备较好的体内药代动力学性质。
实施例229
化合物对hERG钾离子通道的影响
将阳性对照药特非那定配制成最终浓度为0.001、0.01、0.1、和1μM，细胞外液中DMSO最终浓度为0.3％的溶液，测定其对hERG电流的抑制作用，结果见表5。将化 合物67配制成最终检测浓度为0.3、1、3、10和30μM，细胞外液中DMSO最终浓度为0.3％的溶液，测定其对hERG电流的抑制作用，结果见表6。
表5特非那定对hERG电流的抑制作用
Figure PCTCN2020093334-appb-000300
表6化合物67对hERG电流的抑制作用
Figure PCTCN2020093334-appb-000301
实验结果表明，阳性对照特非那定对hERG电流抑制作用具有浓度依赖性，其IC 50值为0.027μM。在本实验检测浓度范围内(0.3、1、3、10和30μM)，化合物67对hERG电流抑制作用的IC 50值为24.74μM(n＝2)，表明该化合物对hERG抑制作用很小。本发明其他化合物效果类似，这提示本发明化合物对心脏的潜在副作用小。
实施例230
片剂
将实施例81中制得的化合物81(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-223制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (8)

  1. 如式I所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
    Figure PCTCN2020093334-appb-100001
    其中，
    R 1选自：-COR、-CONHS(O) 2R、-NHCONHS(O) 2R、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCOCH 3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]***-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]***-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]***-3-硫基、4H-[1,2,4]***-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]***-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]***-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ 6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ 6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮-5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基；
    其中，R选自：OH、OR 8、NR 9R 10、C 1-C 6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
    R 8选自：C 1-C 3烷基、W取代的C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
    R 9和R 10独立地选自：H、OH、C 1-C 3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂 环烷基或杂环烯基；
    R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
    R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
    R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 13选自：C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C 3-C 8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
    R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    R 17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、 NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
    R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、C 1-C 6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    X是-S(O) 2-、-C(O)-或-(CH 2)n-；其中，n＝0、1或2；
    m＝0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，
    R 1选自：-COR、-CONHS(O 2)R、-NHCONHS(O 2)R、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHCOCH 3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基或4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
    R选自：OH、OR 8、NR 9R 10或C 1-C 6烷基；
    R 8选自：C 1-C 3烷基或W取代的C 1-C 3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
    R 9和R 10独立地选自：H、OH或C 1-C 3烷基；
    R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
    R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃 环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
    R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 13选自：C 1-C 6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C 3-C 8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
    R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    R 17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
    R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取 代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    X是-S(O) 2-、-C(O)-或-(CH 2)n-；n＝0或1；
    m＝0或1。
  3. 根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，
    R 1选自：-COR或1H-四唑-5-基；
    R选自：OH或OR 8；
    R 8选自：C 1-C 3烷基或W取代的C 1-C 3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C 1-C 3烷氧羰基氧基或C 1-C 4烷基羰基氧基；
    R 2选自：H、NR 11R 12、OR 13、C 1-C 6烷基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
    R 11和R 12独立地选自：H、C 1-C 6烷基；或者，R 11和R 12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR 14R 15-、-O-、-S-、-NR 16-、-C(O)-或-S(O) 2-；
    R 14和R 15独立地选自：H、OH、COOH、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 16选自：H、C 1-C 6烷基或环烷基；
    R 13选自：C 1-C 6烷基、环烷基或杂环烷基；
    R 3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO 2、NH 2、OH、OR 17、C 1-C 3烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    R 17选自：取代或非取代的C 1-C 4烷基，所述取代的C 1-C 4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH 2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH 2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH 2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH 3)NHC(O)CH(CH 3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
    R 4,R 5,R 6,R 7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C 1-C 3烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基 或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C 1-C 3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R 4,R 5,R 6,R 7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
    X是-(CH 2)n-；n＝0或1；
    m＝0或1。
  4. 根据权利要求1～3中任一所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自如下化合物：
    Figure PCTCN2020093334-appb-100002
    Figure PCTCN2020093334-appb-100003
    Figure PCTCN2020093334-appb-100004
    Figure PCTCN2020093334-appb-100005
    Figure PCTCN2020093334-appb-100006
    Figure PCTCN2020093334-appb-100007
    Figure PCTCN2020093334-appb-100008
    Figure PCTCN2020093334-appb-100009
    Figure PCTCN2020093334-appb-100010
    Figure PCTCN2020093334-appb-100011
    Figure PCTCN2020093334-appb-100012
    Figure PCTCN2020093334-appb-100013
    Figure PCTCN2020093334-appb-100014
    Figure PCTCN2020093334-appb-100015
    Figure PCTCN2020093334-appb-100016
    Figure PCTCN2020093334-appb-100017
    Figure PCTCN2020093334-appb-100018
    Figure PCTCN2020093334-appb-100019
    Figure PCTCN2020093334-appb-100020
    Figure PCTCN2020093334-appb-100021
    Figure PCTCN2020093334-appb-100022
    Figure PCTCN2020093334-appb-100023
    Figure PCTCN2020093334-appb-100024
    Figure PCTCN2020093334-appb-100025
    Figure PCTCN2020093334-appb-100026
    Figure PCTCN2020093334-appb-100027
    Figure PCTCN2020093334-appb-100028
    Figure PCTCN2020093334-appb-100029
    Figure PCTCN2020093334-appb-100030
    Figure PCTCN2020093334-appb-100031
    Figure PCTCN2020093334-appb-100032
    Figure PCTCN2020093334-appb-100033
    Figure PCTCN2020093334-appb-100034
    Figure PCTCN2020093334-appb-100035
    Figure PCTCN2020093334-appb-100036
    Figure PCTCN2020093334-appb-100037
    Figure PCTCN2020093334-appb-100038
    Figure PCTCN2020093334-appb-100039
    Figure PCTCN2020093334-appb-100040
    Figure PCTCN2020093334-appb-100041
    Figure PCTCN2020093334-appb-100042
  5. 权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗FABP4和/或FABP5介导的疾病的药物中的用途。
  6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在在于，所述FABP4和/或FABP5介导的疾病是代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤。
  7. 一种预防和治疗FABP4和/或FABP5介导的疾病的药物组合物，其特征在于， 含有如权利要求1～4中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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