JP2019523230A - 抗転移性2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はOH、ステロイド部分(例えばコレステロール)を含む、OC1〜C16炭化水素基、N(アルキル)2、N‐ヘテロシクリルを表し;
R2はハロゲン原子(例えばBr)を表し;
R3はヒドロキシ‐C1〜4アルキル、1‐ヒドロキシ‐シクロ‐C3〜6アルキル、シクロ‐C5〜7アルケニル、ヒドロキシ‐C1〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル‐N‐ヘテロシクリルを表す。
7‐ブロモ‐8‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(シクロペンテ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸ブチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸デシル、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(モルホリノメチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(モルホリン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1)‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(モルホリン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐N,N‐ビス(2‐メトキシエチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキサミド、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(2)は、メタノール中の2,4‐ジヒドロキシベンズアルデヒドおよびマロン酸ジメチルと数滴のピペリジンとの反応で得られた。反応は60℃で48時間行った。所望の2を濾過により良好な収率で単離した。溶媒として適切なアルコール(ブタノール、オクタノール、またはデカノール)中でクロロトリメチルシランを用いて2を処理し、続いて130℃で4〜5日間の長期間加熱することによって、ブチル‐、オクチル‐、およびデシル‐エステル3を合成した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステル3を得た。2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(4)の合成は、0℃で過剰のトリエチルアミンを含む乾燥ジクロロメタン中、2および3と無水トリフルオロメタンスルホニルとの反応において良好な収率で行われた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで再び0℃に冷却した。氷水を添加し、その混合物を1NのHClでpH2〜3まで後処理した。有機相を分離し、乾燥させ、SiO2を通して濾過し、そして蒸発乾固して結晶質固体を得た。
a:マロン酸ジメチル、メタノール、ピペリジン、48時間、60℃;
b:クロロトリメチルシラン、アルコール、4〜5日間、130℃;
c:無水トリフルオロメタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、0℃;
d:末端アセチレン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および/または酢酸パラジウム、ヨウ化銅、DMF/トリエチルアミン、室温または40℃、Ar;
e:酸化セレン(IV)、濃臭化水素酸、ジオキサン、室温;
f:水酸化ナトリウム、メタノール/水、室温;
g:塩化オキサリル、アルコール、トリエチルアミン、ジクロロメタン、0℃;
h:塩化オキサリル、アミン、ジクロロメタン、0℃。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(2)の合成。50mlの乾燥メタノール中の2,4‐ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g、0.072mol)およびマロン酸ジメチル(14g、0.108mol)の溶液に、6滴のピペリジンを加えた。反応混合物を60℃で48時間撹拌した。次いで、それを0℃に冷却しそして沈殿物を濾別し、氷冷メタノールで洗浄しそして乾燥させた。収率、90%。1H NMR:3.79(s、3H)、4.08(br s、1H)、6.71(d、1H)、6.83(dd、1H)、7.74(d、1H)、8.68(s、1H)。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(3)の合成。7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチル(3g、13.63mmol)を適切なアルコール(15mL)に懸濁し、次いで5mLのSiMe3Clを加えた。次に反応混合物を130℃で4〜5日間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステルを得た。
収率、64%。1H‐NMR:0.92(t、3H)、1.35〜1.47(m、2H)、1.60〜1.70(m、2H)、4.21(t、2H)、6.72〜6.73(m、1H)、6.82〜6.86(m、1H)、7.75(d、1H)、8.65(s、1H)。
収率、68%。1H‐NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.42(m、8H)、1.71〜1.78(m、2H)、4.31(t、2H)、6.86〜6.88(m、2H)、7.43(d、1H)、8.48(s、1H)。
収率、63%。1H‐NMR:0.88(t、3H)、1.23〜1.38(m、14H)、1.61〜1.70(m、2H)、4.20(t、2H)、6.73(br s、1H)、6.84(dd、1H)、7.76(d、1H)、8.65(s、1H)。
2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(4)の合成。
2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(4a)の製造方法について示す。無水トリフルオロメタンスルホニル(5.64g、20mmol)を乾燥ジクロロメタン中の7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル2(4g、18.2mmol)およびトリエチルアミン(7.34g、72.7mmol)の溶液に0℃で滴加した。得られた混合物を3時間撹拌し(TLC制御)、0℃に冷却した。氷水を添加し、前記混合物を1NのHClでpH2〜3まで後処理した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、SiO2を通して濾過し、蒸発乾固して結晶性固体を得た。収率:63%;融点156〜158℃。GC‐MS:352(M+)。1H NMR(CDCl3/HMDS)δppm:3.97(s、3H、OCH3)、7.28(dd、1H)、2.31(d、1H)、7.73(d、1H)、8.55(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:53.2、110.4、117.0、117.7、118.3、119.0、120.2、131.2、147.5、152.5、155.3、155.7、163.1。
収率:44%;融点122〜123℃。1H‐NMR:0.97(t、3H、J=6.9Hz、CH3)、1.42〜1.52(m、2H、CH2)、1.72〜1.79(m、2H、CH2)、4.36(t、2H、J=6.9Hz、CH2)、7.25〜7.30(m、2H、6‐CH、8‐CH)、7.72(d、1H、J=8.6Hz、5‐CH)、8.49(s、1H、4‐CH)。13C‐NMR:13.7、19.1、30.5、66.2、110.4、117.0、117.7、118.1、119.5、131.1、146.8、152.4、155.2、155.7、162.6。
収率:96%。1H NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.36(m、8H)、1.38〜1.46(m、2H)、4.35(t、2H)、7.25〜7.30(m、2H)、7.72(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、25.8、29.1、29.2、31.7、66.5、110.4、117.0、117.7、118.1、119.5、120.2、131.1、146.8、152.4、155.2、155.7、162.5。
収率:46%;融点96〜98℃。1H NMR:0.87(t、3H)、1.27〜1.47(m、14H)、1.73〜1.81(m、2H)、4.35(t、2H)、7.25〜7.30(m、2H)、7.72(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR:14.0、22.6、25.8、28.5、29.1、29.2、29.4、29.5、31.8、66.4、110.3、117.0、117.7、118.1、119.5、120.2、131.1、146.8、152.3、155.2、155.6、162.5。
7‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブト‐1‐イン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボキシレート(II)の合成。
7‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブト‐1‐イン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチル(IIa)の製造方法について示す。乾燥DMF(5ml)中の2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(0.97g、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.837g、8.28mmol)の溶液をAr雰囲気下で乾燥DMF(5ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.319g、0.276mmol)およびヨウ化銅(0.10g、0.552mmol)の混合物に滴加した。次いで、2‐メチルブト‐3‐イン‐2‐オール(0.46g、5.52mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応完了後、酢酸エチル(150ml)および数滴のアンモニア(aq.)を加え、続いてシリカゲルパッドを通して濾過した。次に有機溶液を塩水(5×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物IIaをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル)によって単離した。収率:65%、融点168〜170℃。GC‐MS:286(M+)。1H NMR(CDCl3)δppm:1.64(s、6H)、2.14(s、1H)、3.95(s、3H)、7.33(dd、1H)、7.34〜7.36(m、1H)、7.52(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:31.2、53.0、65.6、80.7、99.1、117.5、117.9、119.4、128.0、129.2、148.3、154.8、156.4、163.6。
収率:60%、融点176〜177℃。1H‐NMR:1.77〜1.92(m、4H)、2.04〜2.07(m、4H)、2.09(s、1H)、3.94(s、3H)、7.31〜7.33(m、2H)、7.51(d、1H、J=8.6Hz)、8.50(s、1H)。13C‐NMR:23.5、42.4、52.9、74.7、81.6、98.5、117.4、117.7、119.3、128.0、129.2、129.4、148.3、154.8、156.3、163.5。
(収率)66%。融点178〜180℃。GC‐MS:326(M+)。1H NMR(CDCl3/HMDS)δppm:1.23〜1.32(m、1H)、1.56〜1.78(m、7H)、2.00〜2.04(m、1H)、2.18(s、1H)、3.95(s、1H)、7.33(s、1H)、7.34(d、1H)、7.52(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:23.2、25.1、39.7、52.9、69.1、82.8、98.4、117.5、117.8、119.4、128.1、129.3、148.3、154.9、156.3、163.6。
収率:57%、泡状物。1H NMR:1.30〜1.31(m、1H)、1.52〜1.60(m、3H)、1.61〜1.74(m、4H)、1.96〜2.00(m、2H)、3.42(s、3H)、3.95(s、3H)、7.34〜7.38(m、2H)、7.53(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR:22.7、25.3、36.5、50.9、52.9、74.3、84.5、96.2、117.4、117.8、119.5、128.1、129.2、129.4、148.3、154.9、156.3、163.5。
収率:61%、泡状物。1H‐NMR:0.97(t、3H)、1.28〜1.36(m、1H)、1.42〜1.52(m、2H)、1.52〜1.69(m、4H)、1.69〜1.79(m、5H)、1.99〜2.04(m、2H)、4.35(t、2H)、7.33〜7.36(m、2H)、7.53(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:13.7、19.1、23.2、25.1、30.6、39.8、65.9、69.1、82.9、98.2、117.6、118.4、119.4、128.0、129.13、129.18、147.6、154.8、156.3、163.0。
収率:59%、泡状物。1H‐NMR:0.86(t、3H)、1.26〜1.35(m、9H)、1.38〜1.46(m、2H、CH2)、1.55〜1.80(m、9H)、1.99〜2.00(m、2H)、2.13(s、1H)、4.33(t、2H)、7.32〜7.35(m、2H)、7.52(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、25.1、25.9、28.5、29.1、29.2、31.7、39.7、66.2、69.1、82.8、98.2、117.5、118.4、119.4、128.0、129.1、129.2、147.6、154.8、156.3、163.0。
収率:83%、泡状物。1H‐NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.45(m、14H)、1.56〜1.80(m、9H)、2.00〜2.04(m、2H)、2.06(s、1H)、4.34(t、2H)、7.33〜7.36(m、2H)、7.52(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、23.2、25.1、25.9、28.5、29.2、29.3、29.4、29.5、31.8、39.7、66.2、69.1、82.8、98.2、117.5、118.3、119.4、128.0、129.1、129.2、135.0、147.6、154.8、156.3、163.0。
乾燥DMF中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(98.5mg、0.085mmol)、酢酸パラジウム(12.7mg、0.114mmol)、ヨウ化銅(21.6mg、0.114mmol)の混合物をAr雰囲気下40℃で20分間撹拌した。続いて、乾燥DMF中の2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(500mg、1.42mmol)およびトリエチルアミン(0.43g、4.26mmol)の溶液と対応するプロパルギルアミン(1.99mmol)を加えた。合成は40℃で3時間行った(TLC制御)。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcを加えた。得られた混合物を水および塩水で洗浄し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過した。有機相を分離し、1NのHClで処理し、そして水で抽出した。水相をEt2Oで洗浄し、EtOAcで希釈し、そして飽和Na2CO3溶液でpH8〜9まで後処理をした。分離した有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して純粋な生成物を得た。収率:54%。融点148〜149℃。MS(EI)m/z:326[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:1.41〜1.48(m、2H)、1.61〜1.66(m、4H)、2.52〜2.59(m、2H)、3.50(s、2H)、3.93(s、3H)、7.34(d、1H)、7.36(s、1H)、7.51(d、1H)、8.50(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:23.8、25.9、48.5、52.9、53.6、83.6、91.3、117.3、117.6、119.46、128.1、129.2、129.8、148.3、154.9、156.4、163.5。
収率:60%。融点146〜148℃。MS(EI)m/z:328[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:2.65(t、4H)、3.56(s、2H)、3.78(t、4H)、3.96(s、3H)、7.34(dd、1H)、7.37(d、1H)、7.54(d、1H)、8.52(s、1H、8‐CH)。13C NMR(CDCl3)δppm:48.1、52.5、53.0、66.8、84.2、90.0、117.6、117.9、119.5、128.2、129.30、148.3、154.9、156.3、163.6。
収率:43%。融点149〜150℃。MS(EI)m/z:341[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:2.28(s、3H)、2.40〜2.56(m、4H)、2.62〜2.72(m、4H)、3.54(s、2H)、3.92(s、3H)、7.30〜7.34(m、2H)、7.50(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:45.9、47.6、52.0、52.9、54.9、84.0、90.4、117.4、117.7、119.4、128.1、129.2、148.3、154.8、156.3、163.5。
HBr(2mL)中の二酸化セレン(0.22g、2.0mmol)の溶液に、ジオキサン中のエチニルクロメンII(1.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で24〜48時間撹拌した。基質IIの消費後(LC‐MS)、反応混合物をNa2CO3水溶液でpH8〜9に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を塩化メチレン/酢酸エチルの混合物を溶離剤として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
7‐ブロモ‐8‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−1)。
NMR(CDCl3/HMDS)δppm:1.88(s、6H)、3.99(s、3H)、7.64(d、1H)、7.79(d、1H)、8.81(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:28.7、53.2、75.1、113.3、115.4、121.1、122.2、124.6、126.1、151.1、162.1。
7‐ブロモ‐8‐(シクロペンテ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−2)。
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−3)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−4)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸ブチル(I−5)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル(I−6)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸デシル(I−7)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−8)
7‐ブロモ‐8‐(モルホリノメチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−9)
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−10)
飽和水溶液としての水酸化ナトリウム(276mg、6.9mmol)を50mlのメタノール中のクロメン(335mg、0.69mmol)の溶液に添加した。反応混合物を5日間撹拌し続け(TLC制御)、次いで2NのHClでpH=2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄しそして乾燥させた。
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(I−11)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(I−12)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−13)
収率:99%、融点237〜240℃。1H NMR:1.51〜1.55(m、2H)、1.75〜1.81(m、4H)、2.96〜3.13(m、4H)、4.53(br s、1H)、7.76(d、1H)、7.98(d、1H)、8.88(s、1H)。ESI‐MSm/z:470[M+1]。
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(モルホリン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−14)
7‐ブロモ‐8‐/(4‐メチルピペラジン‐1‐イル/メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−15)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(0.21mmol)を乾燥CH2Cl2(20ml)に懸濁し、過剰の塩化オキサリル(0.17ml、2mmol)を滴加した。24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を乾燥CH2Cl2(20ml)に溶解した。一方、別のフラスコに第二級アミン(10当量)またはアルコール(0.61mmol)および0.5当量のDMAP(0.1mmol、13mg)を乾燥CH2Cl2(10ml)に溶解した。アルコールの場合には、過剰のEt3N(0.5mL)を混合物に添加した。このフラスコを氷浴中で冷却し、セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸クロリド溶液を滴加した。室温で24時間撹拌した後、アミドまたはエステルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル(I−16)
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート(I−17)
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート(I−18)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−19)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(モルホリン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−20)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐N,N‐ビス(2‐メトキシエチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキサミド(I−21)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−22)
セレノフェノ[h]クロメンの抗癌活性を、細胞毒性アッセイを用いてインビトロで試験した。したがって、単層腫瘍細胞株MDA−MB−435s(ヒト黒色腫)、MCF−7(ヒト乳腺癌、エストロゲン陽性)、MES−SA(ヒト子宮肉腫)、HT−1080(ヒト線維肉腫)、A549(ヒト肺癌)、SH−SY5Y(ヒト神経芽細胞腫)、CCL−8(マウス肉腫)、MG−22A(マウス肝癌)、およびHepG2(ヒト肝細胞癌)を、10%ウシ胎仔血清(「Sigma」)を添加した標準培地DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)(「Sigma」)中で培養した。化合物をウェルに添加した直後に、約2〜9×104細胞/mL(系統の性質に応じて)を96ウェルプレートに入れた。未処理細胞を対照として使用した。それらのプレートを72時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。生存細胞数は、3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2,5‐ジフェニルテトラゾリニウムブロマイド(MTT)を用いて決定した。MTT試験:インキュベートした後、培地を除去し、10mMのHEPESを含む200μlの新鮮培地をそれらのプレートの各ウェルに添加し、次いで20μlのMTT(HBSS中2mg/mL)を加えた。インキュベーション(3時間、37℃、5%CO2)後、MTTを含む培地を除去し、200μLのDMSOを各試料に一度に加えた。試料をAnthos HT II光度計において540nmで試験した。
一般に、試験化合物は悪性腫瘍細胞に対して中程度または低い細胞毒性を示した。とりわけ、すべての誘導体は基礎細胞毒性試験(LD50>1252mg/kg)に従った正常なNIH 3T3細胞に対して低毒性であり、このことはSe含有化合物にとって非常に驚くべきことである。誘導体I−1はSHSY5Y細胞増殖を抑制することができる(IC50=32μM)。また、ヒドロキシシクロヘキシル‐セレノフェノ[h]クロメンI−3は中等度の抗増殖活性(A549およびSHSY5Y癌細胞株で19μMまでのIC50)を示し、同時に正常マウス胚線維芽細胞NIH 3T3に対して低毒性である(推定基礎毒性LD50は2712mg/kgに等しい)。エステル基の加水分解(化合物I−11)により、細胞毒性の完全な喪失がもたらされた。モルホリノメチルセレノフェノ[h]クロメンI−9は中程度の細胞毒性を有するが、この化合物は正常なNIH 3T3細胞に対して研究されたクロメンの中で最も毒性が高い。対応するカルボン酸I−14は癌細胞株に対する細胞毒性および実質的な基礎毒性(LD50=1320mg/kg)のままであった。N‐メチルピペラジノメチル置換セレノフェノ[h]クロメンI−10およびI−15は癌細胞株に対して毒性が低く、これにより、分子内のセレンまたはクマリン骨格の存在よりも、試験化合物の細胞毒性活性に関する構造的特徴のより高い導入が示された。
マウス非転移性癌モデル
マウス。6週齢の雌性ICRおよびBALB/cマウスはTartu Laboratory Animal Centre(タルトゥ大学実験動物センター)(エストニア)から購入した。マウスをケージに5匹収容し、標準条件下(21〜23℃、12時間明:暗サイクル)、自由に給餌し(R3食、Lactamin AB、キムスタド(Kimstad)、スェーデン)、毎日観察した。実験動物を含む実験手順は、欧州共同体の指針、現地の法律および方針に従って行われ、ラトビアのリガ(Riga)のラトビア動物保護倫理委員会、食品獣医局によって承認された。
血行性の転移性播種のインビボモデル。移植後の異なる腫瘍の増殖および転移の研究のための様々なインビボ実験モデルがある。注射部位および特定の腫瘍向性選択細胞株は、主に、一次転移および二次転移ならびにそれらの位置の増殖によって決定される。肺転移モデルは、B16黒色腫および乳癌4T1を含む多くの腫瘍モデルの治療を評価するために広く使用されている。皮膚の黒色腫は初期段階の外科的切除によって治癒することができるが、高い転移能および化学療法に対する抵抗性により、高レベルの再発がもたらされる。2013年の転移診断における5年生存率はわずか15%であり、過去10年間で12%からわずかに改善しただけであった。(Cancer Facts and Figures 2013(癌の事実と図2013).American Cancer Society,米国ジョージア州アトランタ, 2013)。皮膚癌黒色腫B16−F10の最も攻撃的な形態の1つを、尾静脈形成肺転移における静脈内投与のために選択した(Posteら, Cancer Res., 1980, 40, 1636−1644)。
C57BL/6マウスの尾静脈を介して100,000個のB16−F10黒色腫細胞をマウスに注射し、24時間後に以下のスキームに従って投与した化合物の皮下注射(s.c.)で処置を開始した:1、7、8、9、10、11および14日目に用量20mg/kg。対照群のマウスには、同様にDMSOを含む0.1mLの水を投与した(DMSO最終濃度<1%)。21日後、すべてのマウスをケタミン/キシラジンで麻酔しそして安楽死させ、マウスを殺処分して肺の黒い黒色腫結節を測定した。各実験において、マウスの体重を週に2回測定した。
乳癌4T1の同系マウスモデル(アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)カタログ番号CRL−2539, 2004)は、ヒト乳癌の臨床的パラメータを模倣する優れたモデルである。これらの細胞をマウスに投与する異なる方法を使用して、腫瘍転移を様々な器官で形成し、そして拡散のために異なる経路を使用する。
同系のBALB/cマウスの***脂肪体に4T1細胞を注射することによってマウス乳癌の同所性モデルを作製した。この場合、4T1細胞は固形腫瘍を生じ、その後肺、肝臓、リンパ節、および脳に転移する(Aslaksonら, Cancer Res, 1992, 52, 1399−1405)。
Balb/cマウスの尾静脈に100,000個の4T1乳癌細胞を注射し、24時間後に以下のスキームに従って化合物の皮下(s.c.)注射、腹腔内(i.p.)注射または経口投与(p.o.)で処置を開始した:1、4、7、9、11および14日目の用量20または40mg/kg。化合物をDMSOに溶解し、得られた溶液を水で希釈した(DMSO最終濃度<1%)。対照群のマウスには、同様にDMSOを含む0.1mLの水を投与した。21日後、すべてのマウスをケタミン/キシラジンで麻酔して安楽死させ、前記マウスを殺処分して脾臓をマウスから摘出して秤量した。各実験において、マウスの体重を週に2回測定した。
*はP<0.005、**はP<0.05、スチューデントの両側t検定により対照との比較。
R1はOH、OC1〜C16炭化水素基、それらの基は直鎖状、分岐状もしくは環状であってもよくまたは任意に置換されて、ステロイド部分(例えばコレステロール)を含んで、いてもよく、N(アルキル)2、およびN‐ヘテロシクリルから選択され;
R2はハロゲン原子(例えばBr)を表し;
R3はヒドロキシ‐C1〜4アルキル、1‐ヒドロキシ‐シクロ‐C3〜6アルキル、シクロ‐C5〜7アルケニル、ヒドロキシ‐C1〜6シクロアルキル、およびC1〜4アルキル‐N‐ヘテロシクリルから選択され、または
その光学異性体、多形体もしくは薬学的に許容され得る酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物
である、化合物を開示した。
7‐ブロモ‐8‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(シクロペンテ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸ブチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸デシル、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(モルホリノメチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(モルホリン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1)‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(モルホリン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐N,N‐ビス(2‐メトキシエチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキサミド、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(2)は、メタノール中の2,4‐ジヒドロキシベンズアルデヒドおよびマロン酸ジメチルと数滴のピペリジンとの反応で得られた。反応は60℃で48時間行った。所望の2を濾過により良好な収率で単離した。溶媒として適切なアルコール(ブタノール、オクタノール、またはデカノール)中でクロロトリメチルシランを用いて2を処理し、続いて130℃で4〜5日間の長期間加熱することによって、ブチル‐、オクチル‐、およびデシル‐エステル3を合成した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステル3を得た。2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(4)の合成は、0℃で過剰のトリエチルアミンを含む乾燥ジクロロメタン中、2および3と無水トリフルオロメタンスルホニルとの反応において良好な収率で行われた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで再び0℃に冷却した。氷水を添加し、その混合物を1NのHClでpH2〜3まで後処理した。有機相を分離し、乾燥させ、SiO2を通して濾過し、そして蒸発乾固して結晶質固体を得た。
a:マロン酸ジメチル、メタノール、ピペリジン、48時間、60℃;
b:クロロトリメチルシラン、アルコール、4〜5日間、130℃;
c:無水トリフルオロメタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、0℃;
d:末端アセチレン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および/または酢酸パラジウム、ヨウ化銅、DMF/トリエチルアミン、室温または40℃、Ar;
e:酸化セレン(IV)、濃臭化水素酸、ジオキサン、室温;
f:水酸化ナトリウム、メタノール/水、室温;
g:塩化オキサリル、アルコール、トリエチルアミン、ジクロロメタン、0℃;
h:塩化オキサリル、アミン、ジクロロメタン、0℃。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(2)の合成。50mlの乾燥メタノール中の2,4‐ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g、0.072mol)およびマロン酸ジメチル(14g、0.108mol)の溶液に、6滴のピペリジンを加えた。反応混合物を60℃で48時間撹拌した。次いで、それを0℃に冷却しそして沈殿物を濾別し、氷冷メタノールで洗浄しそして乾燥させた。収率、90%。1H NMR:3.79(s、3H)、4.08(br s、1H)、6.71(d、1H)、6.83(dd、1H)、7.74(d、1H)、8.68(s、1H)。
7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(3)の合成。7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチル(3g、13.63mmol)を適切なアルコール(15mL)に懸濁し、次いで5mLのSiMe3Clを加えた。次に反応混合物を130℃で4〜5日間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステルを得た。
収率、64%。1H‐NMR:0.92(t、3H)、1.35〜1.47(m、2H)、1.60〜1.70(m、2H)、4.21(t、2H)、6.72〜6.73(m、1H)、6.82〜6.86(m、1H)、7.75(d、1H)、8.65(s、1H)。
収率、68%。1H‐NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.42(m、8H)、1.71〜1.78(m、2H)、4.31(t、2H)、6.86〜6.88(m、2H)、7.43(d、1H)、8.48(s、1H)。
収率、63%。1H‐NMR:0.88(t、3H)、1.23〜1.38(m、14H)、1.61〜1.70(m、2H)、4.20(t、2H)、6.73(br s、1H)、6.84(dd、1H)、7.76(d、1H)、8.65(s、1H)。
2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸エステル(4)の合成。
2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(4a)の製造方法について示す。無水トリフルオロメタンスルホニル(5.64g、20mmol)を乾燥ジクロロメタン中の7‐ヒドロキシ‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル2(4g、18.2mmol)およびトリエチルアミン(7.34g、72.7mmol)の溶液に0℃で滴加した。得られた混合物を3時間撹拌し(TLC制御)、0℃に冷却した。氷水を添加し、前記混合物を1NのHClでpH2〜3まで後処理した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、SiO2を通して濾過し、蒸発乾固して結晶性固体を得た。収率:63%;融点156〜158℃。GC‐MS:352(M+)。1H NMR(CDCl3/HMDS)δppm:3.97(s、3H、OCH3)、7.28(dd、1H)、2.31(d、1H)、7.73(d、1H)、8.55(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:53.2、110.4、117.0、117.7、118.3、119.0、120.2、131.2、147.5、152.5、155.3、155.7、163.1。
収率:44%;融点122〜123℃。1H‐NMR:0.97(t、3H、J=6.9Hz、CH3)、1.42〜1.52(m、2H、CH2)、1.72〜1.79(m、2H、CH2)、4.36(t、2H、J=6.9Hz、CH2)、7.25〜7.30(m、2H、6‐CH、8‐CH)、7.72(d、1H、J=8.6Hz、5‐CH)、8.49(s、1H、4‐CH)。13C‐NMR:13.7、19.1、30.5、66.2、110.4、117.0、117.7、118.1、119.5、131.1、146.8、152.4、155.2、155.7、162.6。
収率:96%。1H NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.36(m、8H)、1.38〜1.46(m、2H)、4.35(t、2H)、7.25〜7.30(m、2H)、7.72(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、25.8、29.1、29.2、31.7、66.5、110.4、117.0、117.7、118.1、119.5、120.2、131.1、146.8、152.4、155.2、155.7、162.5。
収率:46%;融点96〜98℃。1H NMR:0.87(t、3H)、1.27〜1.47(m、14H)、1.73〜1.81(m、2H)、4.35(t、2H)、7.25〜7.30(m、2H)、7.72(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR:14.0、22.6、25.8、28.5、29.1、29.2、29.4、29.5、31.8、66.4、110.3、117.0、117.7、118.1、119.5、120.2、131.1、146.8、152.3、155.2、155.6、162.5。
7‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブト‐1‐イン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボキシレート(II)の合成。
7‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブト‐1‐イン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチル(IIa)の製造方法について示す。乾燥DMF(5ml)中の2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(0.97g、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.837g、8.28mmol)の溶液をAr雰囲気下で乾燥DMF(5ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.319g、0.276mmol)およびヨウ化銅(0.10g、0.552mmol)の混合物に滴加した。次いで、2‐メチルブト‐3‐イン‐2‐オール(0.46g、5.52mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応完了後、酢酸エチル(150ml)および数滴のアンモニア(aq.)を加え、続いてシリカゲルパッドを通して濾過した。次に有機溶液を塩水(5×50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物IIaをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル)によって単離した。収率:65%、融点168〜170℃。GC‐MS:286(M+)。1H NMR(CDCl3)δppm:1.64(s、6H)、2.14(s、1H)、3.95(s、3H)、7.33(dd、1H)、7.34〜7.36(m、1H)、7.52(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:31.2、53.0、65.6、80.7、99.1、117.5、117.9、119.4、128.0、129.2、148.3、154.8、156.4、163.6。
収率:60%、融点176〜177℃。1H‐NMR:1.77〜1.92(m、4H)、2.04〜2.07(m、4H)、2.09(s、1H)、3.94(s、3H)、7.31〜7.33(m、2H)、7.51(d、1H、J=8.6Hz)、8.50(s、1H)。13C‐NMR:23.5、42.4、52.9、74.7、81.6、98.5、117.4、117.7、119.3、128.0、129.2、129.4、148.3、154.8、156.3、163.5。
(収率)66%。融点178〜180℃。GC‐MS:326(M+)。1H NMR(CDCl3/HMDS)δppm:1.23〜1.32(m、1H)、1.56〜1.78(m、7H)、2.00〜2.04(m、1H)、2.18(s、1H)、3.95(s、1H)、7.33(s、1H)、7.34(d、1H)、7.52(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:23.2、25.1、39.7、52.9、69.1、82.8、98.4、117.5、117.8、119.4、128.1、129.3、148.3、154.9、156.3、163.6。
収率:57%、泡状物。1H NMR:1.30〜1.31(m、1H)、1.52〜1.60(m、3H)、1.61〜1.74(m、4H)、1.96〜2.00(m、2H)、3.42(s、3H)、3.95(s、3H)、7.34〜7.38(m、2H)、7.53(d、1H)、8.51(s、1H)。13C NMR:22.7、25.3、36.5、50.9、52.9、74.3、84.5、96.2、117.4、117.8、119.5、128.1、129.2、129.4、148.3、154.9、156.3、163.5。
収率:61%、泡状物。1H‐NMR:0.97(t、3H)、1.28〜1.36(m、1H)、1.42〜1.52(m、2H)、1.52〜1.69(m、4H)、1.69〜1.79(m、5H)、1.99〜2.04(m、2H)、4.35(t、2H)、7.33〜7.36(m、2H)、7.53(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:13.7、19.1、23.2、25.1、30.6、39.8、65.9、69.1、82.9、98.2、117.6、118.4、119.4、128.0、129.13、129.18、147.6、154.8、156.3、163.0。
収率:59%、泡状物。1H‐NMR:0.86(t、3H)、1.26〜1.35(m、9H)、1.38〜1.46(m、2H、CH2)、1.55〜1.80(m、9H)、1.99〜2.00(m、2H)、2.13(s、1H)、4.33(t、2H)、7.32〜7.35(m、2H)、7.52(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、25.1、25.9、28.5、29.1、29.2、31.7、39.7、66.2、69.1、82.8、98.2、117.5、118.4、119.4、128.0、129.1、129.2、147.6、154.8、156.3、163.0。
収率:83%、泡状物。1H‐NMR:0.87(t、3H)、1.26〜1.45(m、14H)、1.56〜1.80(m、9H)、2.00〜2.04(m、2H)、2.06(s、1H)、4.34(t、2H)、7.33〜7.36(m、2H)、7.52(d、1H)、8.45(s、1H)。13C NMR:14.1、22.6、23.2、25.1、25.9、28.5、29.2、29.3、29.4、29.5、31.8、39.7、66.2、69.1、82.8、98.2、117.5、118.3、119.4、128.0、129.1、129.2、135.0、147.6、154.8、156.3、163.0。
乾燥DMF中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(98.5mg、0.085mmol)、酢酸パラジウム(12.7mg、0.114mmol)、ヨウ化銅(21.6mg、0.114mmol)の混合物をAr雰囲気下40℃で20分間撹拌した。続いて、乾燥DMF中の2‐オキソ‐7‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐2H‐クロメン‐3‐カルボン酸メチルエステル(500mg、1.42mmol)およびトリエチルアミン(0.43g、4.26mmol)の溶液と対応するプロパルギルアミン(1.99mmol)を加えた。合成は40℃で3時間行った(TLC制御)。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAcを加えた。得られた混合物を水および塩水で洗浄し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過した。有機相を分離し、1NのHClで処理し、そして水で抽出した。水相をEt2Oで洗浄し、EtOAcで希釈し、そして飽和Na2CO3溶液でpH8〜9まで後処理をした。分離した有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して純粋な生成物を得た。収率:54%。融点148〜149℃。MS(EI)m/z:326[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:1.41〜1.48(m、2H)、1.61〜1.66(m、4H)、2.52〜2.59(m、2H)、3.50(s、2H)、3.93(s、3H)、7.34(d、1H)、7.36(s、1H)、7.51(d、1H)、8.50(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:23.8、25.9、48.5、52.9、53.6、83.6、91.3、117.3、117.6、119.46、128.1、129.2、129.8、148.3、154.9、156.4、163.5。
収率:60%。融点146〜148℃。MS(EI)m/z:328[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:2.65(t、4H)、3.56(s、2H)、3.78(t、4H)、3.96(s、3H)、7.34(dd、1H)、7.37(d、1H)、7.54(d、1H)、8.52(s、1H、8‐CH)。13C NMR(CDCl3)δppm:48.1、52.5、53.0、66.8、84.2、90.0、117.6、117.9、119.5、128.2、129.30、148.3、154.9、156.3、163.6。
収率:43%。融点149〜150℃。MS(EI)m/z:341[M+1]+。1H NMR(CDCl3)δppm:2.28(s、3H)、2.40〜2.56(m、4H)、2.62〜2.72(m、4H)、3.54(s、2H)、3.92(s、3H)、7.30〜7.34(m、2H)、7.50(d、1H)、8.49(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:45.9、47.6、52.0、52.9、54.9、84.0、90.4、117.4、117.7、119.4、128.1、129.2、148.3、154.8、156.3、163.5。
HBr(2mL)中の二酸化セレン(0.22g、2.0mmol)の溶液に、ジオキサン中のエチニルクロメンII(1.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で24〜48時間撹拌した。基質IIの消費後(LC‐MS)、反応混合物をNa2CO3水溶液でpH8〜9に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を塩化メチレン/酢酸エチルの混合物を溶離剤として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
7‐ブロモ‐8‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−1)
NMR(CDCl3/HMDS)δppm:1.88(s、6H)、3.99(s、3H)、7.64(d、1H)、7.79(d、1H)、8.81(s、1H)。13C NMR(CDCl3)δppm:28.7、53.2、75.1、113.3、115.4、121.1、122.2、124.6、126.1、151.1、162.1。
7‐ブロモ‐8‐(シクロペンテ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−2)
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−3)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−4)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸ブチル(I−5)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル(I−6)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸デシル(I−7)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−8)
7‐ブロモ‐8‐(モルホリノメチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−9)
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル(I−10)
飽和水溶液としての水酸化ナトリウム(276mg、6.9mmol)を50mlのメタノール中のクロメン(335mg、0.69mmol)の溶液に添加した。反応混合物を5日間撹拌し続け(TLC制御)、次いで2NのHClでpH=2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄しそして乾燥させた。
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(I−11)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(I−12)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−13)
収率:99%、融点237〜240℃。1H NMR:1.51〜1.55(m、2H)、1.75〜1.81(m、4H)、2.96〜3.13(m、4H)、4.53(br s、1H)、7.76(d、1H)、7.98(d、1H)、8.88(s、1H)。ESI‐MSm/z:470[M+1]。
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(モルホリン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−14)
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩(I−15)
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸(0.21mmol)を乾燥CH2Cl2(20ml)に懸濁し、過剰の塩化オキサリル(0.17ml、2mmol)を滴加した。24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を乾燥CH2Cl2(20ml)に溶解した。一方、別のフラスコに第二級アミン(10当量)またはアルコール(0.61mmol)および0.5当量のDMAP(0.1mmol、13mg)を乾燥CH2Cl2(10ml)に溶解した。アルコールの場合には、過剰のEt3N(0.5mL)を混合物に添加した。このフラスコを氷浴中で冷却し、セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸クロリド溶液を滴加した。室温で24時間撹拌した後、アミドまたはエステルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル(I−16)
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート(I−17)
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート(I−18)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−19)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(モルホリン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−20)
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐N,N‐ビス(2‐メトキシエチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキサミド(I−21)
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン(I−22)
セレノフェノ[h]クロメンの抗癌活性を、細胞毒性アッセイを用いてインビトロで試験した。したがって、単層腫瘍細胞株MDA−MB−435s(ヒト黒色腫)、MCF−7(ヒト乳腺癌、エストロゲン陽性)、MES−SA(ヒト子宮肉腫)、HT−1080(ヒト線維肉腫)、A549(ヒト肺癌)、SH−SY5Y(ヒト神経芽細胞腫)、CCL−8(マウス肉腫)、MG−22A(マウス肝癌)、およびHepG2(ヒト肝細胞癌)を、10%ウシ胎仔血清(「Sigma」)を添加した標準培地DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)(「Sigma」)中で培養した。化合物をウェルに添加した直後に、約2〜9×104細胞/mL(系統の性質に応じて)を96ウェルプレートに入れた。未処理細胞を対照として使用した。それらのプレートを72時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。生存細胞数は、3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2,5‐ジフェニルテトラゾリニウムブロマイド(MTT)を用いて決定した。MTT試験:インキュベートした後、培地を除去し、10mMのHEPESを含む200μlの新鮮培地をそれらのプレートの各ウェルに添加し、次いで20μlのMTT(HBSS中2mg/mL)を加えた。インキュベーション(3時間、37℃、5%CO2)後、MTTを含む培地を除去し、200μLのDMSOを各試料に一度に加えた。試料をAnthos HT II光度計において540nmで試験した。
一般に、試験化合物は悪性腫瘍細胞に対して中程度または低い細胞毒性を示した。とりわけ、すべての誘導体は基礎細胞毒性試験(LD50>1252mg/kg)に従った正常なNIH 3T3細胞に対して低毒性であり、このことはSe含有化合物にとって非常に驚くべきことである。誘導体I−1はSHSY5Y細胞増殖を抑制することができる(IC50=32μM)。また、ヒドロキシシクロヘキシル‐セレノフェノ[h]クロメンI−3は中等度の抗増殖活性(A549およびSHSY5Y癌細胞株で19μMまでのIC50)を示し、同時に正常マウス胚線維芽細胞NIH 3T3に対して低毒性である(推定基礎毒性LD50は2712mg/kgに等しい)。エステル基の加水分解(化合物I−11)により、細胞毒性の完全な喪失がもたらされた。モルホリノメチルセレノフェノ[h]クロメンI−9は中程度の細胞毒性を有するが、この化合物は正常なNIH 3T3細胞に対して研究されたクロメンの中で最も毒性が高い。対応するカルボン酸I−14は癌細胞株に対する細胞毒性および実質的な基礎毒性(LD50=1320mg/kg)のままであった。N‐メチルピペラジノメチル置換セレノフェノ[h]クロメンI−10およびI−15は癌細胞株に対して毒性が低く、これにより、分子内のセレンまたはクマリン骨格の存在よりも、試験化合物の細胞毒性活性に関する構造的特徴のより高い導入が示された。
マウス非転移性癌モデル
マウス。6週齢の雌性ICRおよびBALB/cマウスはTartu Laboratory Animal Centre(タルトゥ大学実験動物センター)(エストニア)から購入した。マウスをケージに5匹収容し、標準条件下(21〜23℃、12時間明:暗サイクル)、自由に給餌し(R3食、Lactamin AB、キムスタド(Kimstad)、スェーデン)、毎日観察した。実験動物を含む実験手順は、欧州共同体の指針、現地の法律および方針に従って行われ、ラトビアのリガ(Riga)のラトビア動物保護倫理委員会、食品獣医局によって承認された。
血行性の転移性播種のインビボモデル。移植後の異なる腫瘍の増殖および転移の研究のための様々なインビボ実験モデルがある。注射部位および特定の腫瘍向性選択細胞株は、主に、一次転移および二次転移ならびにそれらの位置の増殖によって決定される。肺転移モデルは、B16黒色腫および乳癌4T1を含む多くの腫瘍モデルの治療を評価するために広く使用されている。皮膚の黒色腫は初期段階の外科的切除によって治癒することができるが、高い転移能および化学療法に対する抵抗性により、高レベルの再発がもたらされる。2013年の転移診断における5年生存率はわずか15%であり、過去10年間で12%からわずかに改善しただけであった。(Cancer Facts and Figures 2013(癌の事実と図2013).American Cancer Society,米国ジョージア州アトランタ, 2013)。皮膚癌黒色腫B16−F10の最も攻撃的な形態の1つを、尾静脈形成肺転移における静脈内投与のために選択した(Posteら, Cancer Res., 1980, 40, 1636−1644)。
C57BL/6マウスの尾静脈を介して100,000個のB16−F10黒色腫細胞をマウスに注射し、24時間後に以下のスキームに従って投与した化合物の皮下注射(s.c.)で処置を開始した:1、7、8、9、10、11および14日目に用量20mg/kg。対照群のマウスには、同様にDMSOを含む0.1mLの水を投与した(DMSO最終濃度<1%)。21日後、すべてのマウスをケタミン/キシラジンで麻酔しそして安楽死させ、マウスを殺処分して肺の黒い黒色腫結節を測定した。各実験において、マウスの体重を週に2回測定した。
乳癌4T1の同系マウスモデル(アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)カタログ番号CRL−2539, 2004)は、ヒト乳癌の臨床的パラメータを模倣する優れたモデルである。これらの細胞をマウスに投与する異なる方法を使用して、腫瘍転移を様々な器官で形成し、そして拡散のために異なる経路を使用する。
同系のBALB/cマウスの***脂肪体に4T1細胞を注射することによってマウス乳癌の同所性モデルを作製した。この場合、4T1細胞は固形腫瘍を生じ、その後肺、肝臓、リンパ節、および脳に転移する(Aslaksonら, Cancer Res, 1992, 52, 1399−1405)。
Balb/cマウスの尾静脈に100,000個の4T1乳癌細胞を注射し、24時間後に以下のスキームに従って化合物の皮下(s.c.)注射、腹腔内(i.p.)注射または経口投与(p.o.)で処置を開始した:1、4、7、9、11および14日目の用量20または40mg/kg。化合物をDMSOに溶解し、得られた溶液を水で希釈した(DMSO最終濃度<1%)。対照群のマウスには、同様にDMSOを含む0.1mLの水を投与した。21日後、すべてのマウスをケタミン/キシラジンで麻酔して安楽死させ、前記マウスを殺処分して脾臓をマウスから摘出して秤量した。各実験において、マウスの体重を週に2回測定した。
*はP<0.005、**はP<0.05、スチューデントの両側t検定により対照との比較。
Claims (11)
- 式(1)の化合物
R2はハロゲン(例えばBr)を表し;
各R3はヒドロキシ‐C1〜4アルキル、1‐ヒドロキシ‐シクロ‐C3〜6アルキル、シクロ‐C5〜7アルケニル、ヒドロキシ‐C1〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル‐N‐ヘテロシクリルから独立して選択される;
その光学異性体、多形体および薬学的に許容され得る酸付加塩ならびに水和物および溶媒和物。 - 前記化合物は以下を含む群:
7‐ブロモ‐8‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(シクロペンテ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸ブチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸デシル、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(モルホリノメチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐((4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸メチル、
7‐ブロモ‐8‐(1‐ヒドロキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(ピペリジン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐2‐オキソ‐8‐(モルホリン‐1‐イルメチル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐/(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)メチル/‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸塩酸塩、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1)‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボン酸オクチル、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)‐10,13‐ジメチル‐17‐((R)‐6‐メチルヘプタン‐2‐イル)‐2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐テトラデカヒドロ‐1H‐シクロペンタ[α]フェナントレン‐3‐イル‐7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキシレート、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐3‐(モルホリン‐1‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン、
7‐ブロモ‐8‐(シクロヘキセ‐1‐エン‐1‐イル)‐N,N‐ビス(2‐メトキシエチル)‐2‐オキソ‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐3‐カルボキサミド、
7‐ブロモ‐8‐(1‐メトキシシクロヘキシル)‐3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン‐2‐オン
およびそれらの薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、および塩
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は以下の構造:
- 前記化合物は以下の構造:
- 前記化合物は以下の構造:
- 調整された治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする個体に投与することにより、個体における癌および癌の転移を予防、治療、改善するための活性成分として請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記組成物は治療上有効量の式Iの化合物、および薬学的に許容され得る担体から本質的になる、非経口または経口投与に適した単相医薬組成物である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は1つ以上の化学療法剤、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせと併せて投与される、医薬品として使用するための請求項1または2に記載の化合物。
- 黒色腫、乳腺癌、肉腫、線維肉腫、肺癌、肝細胞癌および神経芽細胞腫の治療または予防に使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
- 癌の転移の治療または予防に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物:
R1はOH、ステロイド部分(例えばコレステロール)を含む、OC1〜C16炭化水素基、N(アルキル)2、N‐ヘテロシクリルを表し;
R2はハロゲン(例えばBr)を表し;
R3はヒドロキシ‐C1〜4アルキル、1‐ヒドロキシ‐シクロ‐C3〜6アルキル、シクロ‐C5〜7アルケニル、ヒドロキシ‐C1〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル‐N‐ヘテロシクリルを表す;
から選択される化合物を、
式IIの化合物
RはC1〜C10炭化水素基を表し、
R’は請求項1のR3として定義され、ヒドロキシ‐C1〜4アルキル、1‐ヒドロキシ‐シクロ‐C3〜6アルキル、シクロ‐C5〜7アルケニル、ヒドロキシ‐C1〜6シクロアルキル、C1〜4アルキル‐N‐ヘテロシクリルを表す、
の中から選択される化合物から
ハロゲン化セレンで処理することにより
合成する方法。
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