CN107674029A - 多环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的多环化合物具有良好的IDO1抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤和传染性疾病等。

Description

多环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如***癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子***，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
尽管本发明公开的如式(I)所示的化合物的活性是通过抑制IDO表现出来的，但是其抑制IDO活性的机制尚未研究透彻，并且也不排除其具有抑制TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)活性的可能性。因此，本发明中所有涉及“IDO抑制剂”均可包括以下含义：IDO抑制剂、TDO抑制剂、或IDO和TDO双抑制剂。
本发明提供了一种多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A环为苯环或者5-6元杂芳环；
B1为CR5或N；
B2为CR5、N或NR4；
B3为N或C；
X1为连接键、-O-、-NR4-、或-CR6R6a-；
X2为-C(O)-、或-S(O)1-2-；
X3为连接键、-NR4-、或-CR6R6a-；
或者，X1和X3通过他们共同连接的X2基团一起形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1-2个选自N、O、S(O)0-2的杂原子；
Y为连接键、-(CR6R6a)1-2-；
U和V分别独立地选自N或CR3；
Z和W分别独立地选自CHR3、NR3、O、C(O)或S(O)2；
L为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(CR6R6a)u-；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-ORb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORb、-N(Rb)C(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)0- 2Ra、-S(O)2N(Rb)2、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基中的一种或多种；
R2或R3分别独立地选自氢、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NR7R8、-OC(O)OR8、-OP(O)(O-R7)2、-OS(O)2(OH)、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2OR8、-S(O)2NR7R8、-S(O)0-2R8、-S(O)2N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(OH)R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)N(R7)S(O)2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)1-2NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)OR8、-N(R7)C(O)NR7R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的芳基；
R4为H或C1-6烷基；
R5为H、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、C2-6炔基、C2-6烯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取的5-6元杂芳基、取代或未取的C3-8环烷基、或取代或未取3-8元杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；
R6a为氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)uS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)uC(O)OH、-(CH2)uOH、-(CH2)uN(Rb)2或-(CH2)uC(O)N(Rb)2；
或者，R6和R6a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；
R7或R8分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
m为1或2；
n为1、2或3；
t为0、1或2；
q为0、1或2
u为1、2或3。
所述A环优选为苯环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环或吡唑环；所述A环更优选为苯环、吡啶环、或吡嗪环。
所述R1优选为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种。
所述R1更优选为：H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、-OCHF2和-NH2中的一种或多种。
所述R4优选为H、甲基、或乙基。
所述R5中，当所述的C1-6烷基、C1-3烷氧基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
所述R5优选为H、甲基、羟基、氨基、甲氧基、氰基、苯基、或取代的苯基中的一种或多种。
所述X1、X3、Y或L中，所述R6优选为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基；
R6中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)uOH或-(CH2)uN(Rb)2；
所述X1、X3、Y或L中，所述R6a优选氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)uS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)uC(O)OH、-(CH2)uOH、-(CH2)uN(Rb)2或-(CH2)uC(O)N(Rb)2；或者，R6a和R6与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基。
所述R6或R6a更优选为H、-CH3、-CF3、-CH2CH3或F。
所述X1优选为连接键或-NH-。
所述X2优选为X2为-C(O)-、或-S(O)1-2-；
所述X3优选为连接键、或-NH-；
所述X1、X2和X3优选为如下任一组合：
1)X1为连接键、X2为-C(O)-、X3为-NH-；
2)X1为连接键、X2为-S(O)2-、X3为-NH-；
3)X1为-NH-、X2为-C(O)-、X3为连接键；
4)X1为-NH-、X2为-S(O)2-、X3为-NH-。
或5)X1为-NH-、X2为-C(O)-、X3为-NH-；
所述Y优选为连接键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-CH(OH)-、-CHF-、或-CF2-；所述Y更优选为-CH2-。
所述L优选为连接键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-CH(NH2)-、-CH(OH)-、-CHF-、或-CF2-；所述L更优选为连接键。
R2或R3中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基，更优选为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基；
R2或R3中，所述取代或未取代的芳基优选为取代或未取代的C6-10芳基，更优选为苯基或萘基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、喹啉基或异喹啉基；
R2或R3中，所述取代或未取代的环烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基，更优选为取代或未取代的C3-8单环环烷基；
R2或R3中，所述取代或未取代的杂环烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基，更优选为取代或未取代的5-8元单杂环烷基；
当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基时可被如下1-3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基。
R2或R3中，所述RA优选为氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基；
R2或R3中，所述RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
R2或R3中，R7或R8分别独立地优选为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-3烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基C1-3烷基、取代或未取代的苯基C1-3烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-3烷基；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基。
R7或R8中，当所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R3更优选为氢、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、或C1-3烷氧基。
所述Ra和Rb各自独立地优选自氢、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基C1-3烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基烷基、或5-6元杂芳基C1-3烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，A环、R1、R2、L、X1、X2、X3、B1、B2、B3、Y、U、V、m、n和q的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(IA)的定义中：
在一些优选实施方案中，Y为-CH2-。
在一些优选实施方案中，m为1。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，B1为N或CR5，B2为NH或N(CH3)；M为N或CH；N为N或CH；
R1、R2、R5、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如前所述。
以下各优选实施方案均包括在式(IA)的定义中：
在一些优选实施方案中，R5为H。
在一些优选实施方案中，R5为取代或未取代的苯基，当所述苯基被取代时，可选择性被1个选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、或氨基的取代基取代在任意位置。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，D为N或CH；B2为N或CH；
R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，D为N或CH；E为NH或N(CH3)；
R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，R1、R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，A环、R1、R2、L、X1、X2、X3、B1、B2、B3、Y、m和n的定义如前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：
式I-a所示化合物可通过方法1所示的反应式1得到，其中，A环、R1、R2、L、X1、B1、B2、B3、U、V、n和m定义如上所述。
方法1包括如下步骤：将1a和1b所示化合物在碱性条件下通过缩合反应得到I-a所示化合物，缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：溶剂优选二氯甲烷，所述的缩合剂优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)，反应温度优选0℃～室温，为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。
方法2：
式Ib所示化合物可通过方法2所示的反应式2得到，其中，A环、R1、R2、L、X1、B1、B2、B3、U、V、n和m定义如上所述。
方法2包括如下步骤：将2a和1b所示化合物在碱性条件下通过亲核取代反应得到I-b所示化合物，反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：溶剂优选二氯甲烷(DCM)；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)，一般情况下为了催化反应进程，可在反应体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，反应温度优选0℃～室温。
在上述方法1～2中，在如式1a、1b、或2a所示化合物中存在其它氨基基团或羟基基团时，该氨基基团或羟基基团均应通过保护基保护，才能避免有副反应。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要在后续的脱保护步骤后，得到如式Ia、或Ib所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢***溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行；任何合适的羟基保护基团，例如：苄基，均可以用于保护氨基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，钯碳/氢气。
所述多环化合物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如***树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO抑制剂)是指可以抑制IDO活性或表达(包括IDO的异常活动或过表达)，并逆转IDO-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO抑制剂可以抑制IDO。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述N-羟基脒类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖***感染、***性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的多环化合物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；1)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述的癌症可包括但不限于：骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子***、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性***病(MCTD)、***硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
本发明中，除非另有说明，术语“被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代均为本领域常见的合理取代。例如：被1～3个基团取代在任意位置，是指可以被1个、2个或3个相同或者不同的取代基合理取代在任意位置。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选5-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“稠合环烷基”包含稠合到芳基、环烷基、或杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：螺[2.4]庚基、螺[4.5]癸烷等。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”和“螺杂环基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、杂环烷基、环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指,环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。术语“氨烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指可以作为连接键连接其他两个基团的烷基、烯基或者炔基，所述亚烷基可以是直链也可以是支链结构，例如-(CH2)q-；所述亚烯基或亚炔基可以是支链、直链或者环状结构。
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或***等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板或快速分离机分离。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
高效液相色谱仪(pre-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，色谱柱为：watersxbridge Pre C18，10um，19mm×250mm。等度洗脱条件：70％溶剂A和30％溶剂B；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：化合物1.6的合成
步骤1：化合物1.1的合成
将膦酰基乙酸三乙酯(6.2g，27.6mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至-40℃，分批加入叔丁醇钾(3.4g，29.9mmol)，反应体系搅拌10分钟，然后撤掉干冰丙酮浴，缓慢升温至0℃，继续搅拌10分钟。之后将体系冷却至-40℃，加入4-苯基环己酮(4.0g，23.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应体系自然升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得化合物1.1(5.0g，产率：89％)为无色油状物。
步骤2：化合物1.2的合成
将化合物1.1(5.0g，20.5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入Pd/C(5％湿钯碳，200mg)。然后将反应用氢气置换三次并在氢气体系(氢气球)下搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到化合物1.2(5.0g，产率：99％)为白色固体。
步骤3：化合物1.3的合成
将化合物1.2(2.0g，8.12mmol)溶解在四氢呋喃和水的混合溶剂(15mL/5mL)中，加入一水合氢氧化锂(1.4g，32.5mmol)。然后将反应体系在50℃下搅拌3小时。用盐酸溶液(2.0M)调节pH为1～2，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得化合物1.3(1.4g，产率：79％)为白色固体。
步骤4：化合物1.4的合成
将化合物1.3(1.0g，4.59mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(2.9g，22.9mmol)和两滴N,N-二甲基甲酰胺。常温搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解在丙酮中，并加入饱和的叠氮化钠水溶液。然后将反应在常温下搅拌1小时。加水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得化合物1.4(0.9g，产率：81％)为白色固体。
步骤5：化合物1.5的合成
将化合物1.4(800mg,3.29mmol)加入甲苯(20mL)中，然后加入叔丁醇(1.2g，16.5mmol)。将反应体系回流搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物1.5(800mg，产率：84％)为白色固体。
步骤6：化合物1.6的合成
将化合物1.5(800mg，2.77mmol)加入盐酸甲醇溶液(4.0M，20mL)中，加热至40℃，搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物石油醚洗涤，得到化合物1.6(盐酸盐，600mg，产率：96％)为白色固体。
m/z:[M+H]+190
实施例2：化合物1.7的合成
按照化合物1.6和合成方法，将步骤1中的膦酰基乙酸三乙酯替换为2-膦酰丙酸三乙脂得到化合物1.7：
m/z:[M+H]+204
实施例3：化合物2.2的合成
步骤1：化合物2.1的合成
冰浴条件下，将1-苯基-4-哌啶酮(1.0g，5.7mmol)，TosMIC(1.45g,7.4mmol)和乙醇(2mL)分别加入到乙二醇二甲醚(20mL)中，分批加入叔丁醇钾(1.6g，14.3mmol)，反应体系室温下搅拌过夜。该体系倒入冰水(70mL)中。分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得到化合物2.1(675mg，产率：62.5％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+187
步骤2：化合物2.2的合成
将化合物2.1(200mg，1.1mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，室温下滴入四氢铝锂(1.3mL，3.2mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，反应液室温下搅拌过夜。该体系冷却至0℃以下，然后用15％的氢氧化钠水溶液淬灭。过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得化合物2.2(167mg，产率：82％)为淡黄色油状物。
m/z:[M+H]+191
实施例4：化合物3.1的合成
向4-苯基环己酮(40g，23mmol)和醋酸铵(177g，230mmol)的甲醇(200mL)溶液中分批加入氰基硼氢化钠(4.3g，69mmol)后，将反应体系在50℃下搅拌反应16小时。减压旋蒸除去大部分溶剂(约剩20mL)后用水(200mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤，滤饼干燥后得到化合物3.1(2.4g，产率：60％)为白色固体。
m/z:[M+H]+176
实施例5：化合物4.7的合成
步骤1：化合物4.1的合成
-78℃，氮气保护下，向1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(3.0g，19.2mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(8.2g，23.1mmol)的甲基叔丁基醚(75mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.0M，11.5mL，23.1mmol)，滴加完毕，将反应体系搅拌1小时。然后将反应液升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4.1(6.0g)为浅黄色油状物。
步骤2：化合物4.2的合成
将化合物4.1(6.0g)、双频哪醇硼酸酯(6.87g，27.1mmol)、醋酸钾(6.13g，62.4mmol)、溴化钠(8.6g，8.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.76g，1.0mmol)的1,4-二氧六环(65mL)混合物回流搅拌过夜。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10/1)得到化合物4.2(3.6g，两步产率：70％)为黄色固体。
步骤3：化合物4.3的合成
氮气保护下，将化合物4.2(3.6g，13.8mmol)、2-甲基-4-溴吡啶(2.4g，13.8mol)、碳酸钾(5.7g，41.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.32g，0.28mmol)的水/二氧六环(50mL，4:1)混合物回流搅拌过夜，然后将反应液浓缩，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4.3(1.9g，产率：60％)为浅黄色固体。
步骤4：化合物4.4的合成
向化合物4.3(1.9g，8.23mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(150mg，10％)，将该反应体系在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。然后将反应体系过滤除去Pd/C，滤液浓缩得到化合物4.4(1.6g，产率：84％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+220
步骤5：化合物4.5的合成
将化合物4.4(1.6g，6.87mmol)的盐酸溶液(4.0M，30mL)和丙酮(20mL)混合物在65℃下搅拌过夜。然后将反应体系减压浓缩，残留物用6N氢氧化钠水溶液调pH值＝9，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/7)纯化得到化合物4.5(780mg，产率：60％)为浅黄色固体。
步骤6：化合物4.6的合成
冰浴条件下，向化合物4.5(780mg，4.13mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(784mg，4.02mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)和乙醇(2mL)混合物溶液中加入叔丁醇钾(943mg，7.73mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化得到化合物4.6(560mg，产率：68％)为无色油状物。
步骤7：化合物4.7的合成
向化合物4.6(560mg，2.80mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(50mg，10％)，在氢气氛(氢气球)下室温搅拌过夜。反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩得到化合物4.7(418mg，产率：73％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+205
实施例6：化合物5.4的合成
步骤1：化合物5.1的合成
冰水浴下，将2-甲氧基苯腈(3.0g，22.5mmol)和2-甲基吡嗪(2.2g，23.0mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(50mL)中，并在氮气保护下搅拌1.5小时。在此条件下缓慢加入二异丙基胺基锂(23mL，45.06mmol，四氢呋喃溶液)，滴加完毕，升温至40℃继续搅拌3小时。反应液冷却至环境温度，用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物5.1为黄色固体(2.2g，产率：39％)。
m/z:[M+H]+376
步骤2：化合物5.2的合成
化合物5.1(2.2g，9.77mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(15mL)，冰水浴下，缓慢加入60％纳氢(334mg，8.34mmol)，在此温度下搅拌0.5小时。然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl，1.20g，7.22mmol)，滴加完毕，室温下搅拌过夜。用水淬灭反应体系，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物5.2(1.37g，产率：70％)为棕红色固体。
m/z:[M+H]+356
步骤3：化合物5.3的合成
化合物5.2(1.35g，1.33mmoL)加入到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，接着滴加三氯氧磷(1.5mL)，滴加完毕，室温下搅拌过夜。用水淬灭反应体系，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物5.3(1.05g，产率：72％)为棕红色油状物。
m/z:[M+H]+384
步骤4：化合物5.4的合成
化合物5.3(500mg，1.31mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，冰水浴下，加入氨基磺酸(763.1mg，7.86mmol)。亚氯酸钠(153.7mg，1.70mmol)和磷酸二氢钾(2.14g，15.72mmol)溶解在水(20mL)中，接着在5分钟内加入到上述反应体系中，室温下继续搅拌2小时。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物5.4(400mg，77％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+400
实施例7：化合物1-1的合成
将化合物1.6(100mg，0.44mmol)和吲哚-3-羧酸(72mg，0.44mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，然后加入EDCI(168mg，0.88mmol)和三乙胺(222mg，2.2mmol)，将该反应体系在室温下搅拌1小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物5-1(顺反异构混合物，85mg，产率：58％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(br.s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.47-7.49(m,4H),7.19-7.24(m,3H),6.12(t,J＝5.6Hz,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,0.33H),3.46(t,J＝6.4Hz,1.67H),2.50-2.56(m,1H),1.97-2.04(m,3H),1.74-1.80(m,2H),1.51-1.55(m,2H),1.24-1.28(m,2H)。
m/z:[M+H]+333
实施例8：化合物1-2～1-8的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6或2.2及5-氯吲哚-3-羧酸、4-氟吲哚-3-羧酸、1-甲基吲哚-3-羧酸、5-氟吲哚-3-羧酸、3-氟吲哚-3-羧酸、4-氯吲哚-3-羧酸、或吲哚-3-羧酸为起始原料反应得到化合物1-2～1-8。
m/z:[M+H]+367
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.67(m,1H),7.99-8.04(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.38(d,J＝12.8Hz,1H),7.29-7.35(m,3H),7.19-7.27(m,3H),5.87-6.02(m,1H),3.42-3.66(m,2H),2.49-2.69(m,1H),1.97-2.10(m,3H),1.71-1.86(m,3H),1.50-1.58(m,2H),1.26-1.30(m,1H)。
化合物1-3(顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～1:4)分离得到极性较小的1-3a(单一立体构型)和极性较大的1-3b(单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+351
1-3a,1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD):δ7.93-7.97(m,1H),7.76(s,1H),7.08-7.30(m,6H),6.91-6.97(m,1H),3.52(d,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.63(m,1H),1.65-2.08(m,9H)。
1-3b,1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD):δ7.76-7.80(m,1H),7.57(s,1H),6.88-7.05(m,6H),6.70-6.75(m,1H),3.08(d,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.30(m,1H),0.93-1.81(m,9H)。
化合物1-4(顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～1:4)分离得到极性较小的1-4a(单一立体构型)和极性较大的1-4b(单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+347
1-4a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.93(m,1H),7.71(s,1H),7.21-7.41(m,8H),5.96-6.09(m,1H),3.85(s,3H),3.63-3.66(m,2H),2.62-2.69(m,1H),1.73-2.10(m,9H)。
1-4b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-7.95(m,1H),7.71(s,1H),7.18-7.42(m,8H),6.05-6.08(m,1H),3.86(s,3H),3.44(d,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.57(m,1H),1.18-2.04(m,9H)。
化合物1-5(顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得到极性较小的1-5a(单一立体构型)和极性较大的1-5b(单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+351
1-5a,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H),7.42(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.26-7.32(m,4H),7.16-7.20(m,1H),6.96-7.01(m,1H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.56(m,1H),1.97(s,1H),1.68-1.77(m,4H),1.58-1.62(m,4H)。
1-5b,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),8.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(t,J＝6.0Hz,1H),7.82(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.42(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.21-7.29(m,4H),7.14-7.17(m,1H),6.96-7.02(m,1H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.47-2.50(m,1H),1.81-1.90(m,4H),1.61(s,1H),1.41-1.45(m,2H),1.09-1.13(m,2H)。
化合物1-6(顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)分离得到极性较小的1-6a(单一立体构型)和极性较大的1-6b(顺反异构体混合物)均为白色固体。
m/z:[M+H]+351
1-6a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.36(m,4H),7.16-7.24(m,2H),7.01(dd,J＝10.8,8.0Hz,1H),5.99(s,1H),3.65(dd,J＝7.6,6.4Hz,2H),2.62-2.71(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.70-1.90(m,8H)。
1-6b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.84(two d,J＝2.8Hz,1H),7.74(twod,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.35(m,3H),7.18-7.25(m,3H),6.97-7.05(m,1H),6.09,5.99(twobr.s,1H),3.65,3.45(two dd,J＝7.6,6.4Hz,2H),2.48-2.59(m,1H),1.94-2.06(m,3H),1.70-1.89(m,2H),1.47-1.56(m,2H),1.25-1.32(m,2H)。
m/z:[M+H]+367
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),8.15(dd,J＝8.4Hz,J＝3.2Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.97-8.01(m,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.10-7.31(m,6H),4.10-4.13(m,1H),3.37-3.40(m,1H),3.13-3.18(m,2H),1.10-2.03(m,8H)。
m/z:[M+H]+334
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.5(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(t,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.21(m,2H),7.07-7.16(m,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(t,J＝7.2Hz,1H),3.72(d,J＝12.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.60-2.66(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.78-1.81(m,2H),1.44-1.75(m,2H)。
实施例9：化合物2-1的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6及吲唑-3-羧酸为起始原料反应得到化合物2-1。
m/z:[M+H]+334
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.51(br.s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz，1H),7.53-7.55(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.29-7.34(m,3H),7.20-7.23(m,3H),3.63-3.67(m,0.65H),3.45(t,J＝6.4Hz,1.35H),2.52-2.57(m,1H),1.95-2.04(m,3H),1.70-1.82(m,2H),1.49-1.53(m,2H),1.22-1.47(m,2H)。
实施例10：化合物3-1的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6及吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸为起始原料反应得到化合物3-1。
m/z:[M+H]+334
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.49-8.54(m,1H),8.32-8.38(m,1H),8.18,8.17(twos,1H),7.9-7.41(m,4H),7.18-7.25(m,2H),6.92-6.98(m,1H),6.01,5.92(two br.s,1H),3.61,3.41(two dd,J＝6.0Hz(6.4Hz),7.6Hz(6.4Hz),2H),2.48-2.70(two m,1H),1.94-2.05(m,3H),1.72-1.84(m,3H),1.46-1.58,1.16-1.26(two m,3H)。
实施例11：化合物4-1～4-2的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6及吲哚-4-羧酸、或吲唑-4-羧酸为起始原料反应得到化合物4-1～4-2。
m/z:[M+H]+333
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(br.s,1H),7.51-7.54(m,2H),7.28-7.35(m,4H),7.17-7.24(m,3H),6.95-6.96(m,0.67H),6.92-6.93(m,0.34H),6.33-6.36(m,0.67H),6.24-6.27(m,0.33H),3.64-3.67(m,0.67H),3.46(t,J＝6.4Hz,1.33H),2.63-2.66(m,0.33H),2.43-2.54(m,0.67H),1.94-2.02(m,2H),1.71-1.85(m,3H),1.46-1.53(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
m/z:[M+H]+334
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(br.s,1H),8.52-8.58(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.30-7.33(m,3H),7.19–7.24(m,2H),6.36(br.s,0.5H),6.26(br.s,0.5H),3.68(t,J＝6.4Hz,1H),3.48(t,J＝6.4Hz,1H),2.66-2.69(m,0.5H),2.58-2.61(m,0.5H),1.98-2.11(m,2H),1.75-1.85(m,3H),1.49-1.56(m,2H),1.22-1.32(m,2H)。
实施例12：化合物5-1～5-4的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6及异喹啉-5-羧酸、喹啉-4-羧酸、异喹啉-3-羧酸、或喹啉-3-羧酸为起始原料反应得到化合物5-1～5-4。
m/z:[M+H]+345
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.70,8.69(two s,1H),8.41(t,J＝8.0Hz,1H),8.06,8.04(two s,1H),7.79-7.85(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.27-7.37(m,3H),7.18-7.26(m,2H),6.22,6.15(two br.s,1H),3.70,3.51(two br.t,J＝6.4Hz,2H),2.63-2.72,2.50-2.60(two m,1H),1.96-2.14(m,2H),1.71-1.90(m,3H),1.50-1.60(m,2H),1.21-1.38(m,2H)。
m/z:[M+H]+345
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95-8.97(m,1H),8.23-8.27(m,1H),8.16-8.18(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.29-7.34(m,3H),7.20-7.23(m,2H),6.21(t,J＝5.6Hz,0.6H),6.14(t,J＝5.6Hz,0.4H),3.67-3.72(m,0.8H),3.50(t,J＝6.4Hz,1.2H),2.66-2.70(m,0.4H),2.51-2.58(m,0.6H),2.00-2.03(m,2H),1.76-1.84(m,4H),1.49-1.59(m,1H),1.23-1.32(m,2H)。
m/z:[M+H]+345
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.19-9.20(m,1H),8.66(s,1H),8.32-8.43(m,1H),8.01-8.08(m,2H),7.71-7.82(m,2H),7.29-7.35(m,3H),7.19-7.24(m,2H),3.67-3.70(m,0.7H),3.49(t,J＝6.4Hz,1.3H),2.63-2.68(m,0.35H),2.51-2.57(m,0.65H),1.97-2.14(m,2H),1.73-1.88(m,4H),1.49-1.58(m,1H),1.23-1.33(m,2H)。
m/z:[M+H]+345
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.81-8.83(m,1H),8.07-8.13(m,2H),7.88-7.93(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.13-7.30(m,5H),3.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),2.49-2.67(m,1H),1.49-2.16(m,8H),1.20-1.31(m,1H)。
实施例13：化合物6-1的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.7及5-氟吲哚-3-羧酸为起始原料反应得到化合物6-1。
m/z:[M+H]+365
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(br.s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.18-7.21(m,3H),6.99-7.05(m,1H),5.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),2.46-2.52(m,1H),1.93-2.00(m,4H),1.47-1.55(m,2H),1.26-1.34(m,6H)。
实施例14：化合物7-1～7-2的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物1.6或2.2及吲哚-3-乙酸或吲哚-3-羧酸为起始原料反应得到化合物7-1～7-2。
化合物7-1(顺反异构体混合物)用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～1:4)分离得到极性较小的7-1a(单一立体构型)和极性较大的7-1b(单一立体构型)均为白色固体。
m/z:[M+H]+347
7-1a,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(br.s,1H),7.43-7.62(m,2H),7.16-7.31(m,7H),5.76-5.80(m,1H),3.79(s,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.34-2.42(m,1H),0.92-1.87(m,9H)。
7-1b,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20-8.24(m,1H),7.42-7.62(m,2H),7.17-7.31(m,7H),5.66-5.78(m,1H),3.78(d,J＝2.4Hz,2H),3.08-3.32(m,2H),2.34-2.58(m,1H),0.92-1.87(m,9H)。
m/z:[M+H]+348
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),7.94(t,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),7.04-7.09(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.54-2.60(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.58(m,2H)。
实施例15：化合物8-1的合成
用实施例7即化合物1-1的合成方法，用化合物3.1及5-氟吲哚-3-羧酸为起始原料反应得到化合物8-1。
m/z:[M+H]+337
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(br.s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.31-7.40(m,3H),7.20-7.29(m,3H),7.04(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.08-4.20(m,1H),2.52-2.62(m,1H),2.27-2.35(m,2H),1.98-2.07(m,2H),1.66-1.78(m,2H),1.40-1.52(m,2H)。
实施例16：化合物9-1的合成
步骤1：化合物4.1的合成
将5-氟吲哚(1g，7.48mmol)和三氧化硫吡啶(1.3g，8.1mmol)加入到吡啶(20mL)中，将反应体系加热至105℃搅拌4小时。向反应体系中加入水(200mL)后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。分离水相，将水相冻干后得到化合物4.1(1.5g，产率：99％)为黄色油状物。
步骤2：化合物4.2的合成
将化合物4.1(1.5g，5.1mmol)溶于环丁砜(10mL)和乙腈(20mL)的混合溶剂中，向混合物中加入三氯氧磷(1.56g，10.2mmol)后加热至80℃搅拌16小时。减压蒸去乙腈后，残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，分别用水和饱和食盐水洗，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～3:1)纯化得到化合物4.2(400mg，产率：34％)为无色油状物。
步骤3：化合物9-1的合成
将化合物4.2(100mg，0.43mmol)，化合物3.1(75mg，0.43mmol)，三乙胺(130mg，1.29mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.0mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系在室温下搅拌3小时。减压蒸去溶剂，粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)分离得到化合物9-1(12.5mg，产率：8％)为白色固体。
m/z:[M+H]+373
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.30(br.s,1H),7.26(br.s,1H),7.08-7.22(m,4H),4.48(d,J＝7.2Hz,1H),3.18-3.29(m,1H),2.38-2.48(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.31-1.39(m,2H)。
实施例17：化合物9-2的合成
用实施例16即化合物9-1的合成方法，用化合物1.6及4.2为起始原料反应得到化合物9-2。
m/z:[M+H]+387
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),7.87,7.85(two d,J＝2.8Hz,1H),7.58-7.64(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.16-7.24(m,2H),7.07-7.15(m,2H),4.53,4.46(two d,J＝6.4Hz,1H),3.06,2.87(two dd,J＝6.4,7.6Hz(6.4Hz),2H),2.38-2.59(m,1H),1.80-1.95(m,3H),1.39-1.58(m,4H),0.97-1.11(m,2H)。
实施例18：化合物10-2的合成
步骤5：化合物10-1的合成
化合物5.4(400mg，1.00mmol)，化合物4.7(224.4mg，1.10mmol)，EDCI(287.6mg，1.50mmol)，N,N-二异丙基乙胺(387.3mg，3.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.1mg，0.05mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，反应混合物室温搅拌过夜后减压浓缩，残渣用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到化合物10-1(450mg，产率：77％)为黄色固体。
步骤6：化合物10-2的合成
化合物10-1(320.0mg，0.55mmol)和三氟醋酸(1mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，反应混合物加热到50℃搅拌过夜后减压浓缩。残留物用高效液相色谱(X BridgeTM prep C18,10um,19*250mm column S/N,流动相A:0.1％三氟醋酸水溶液，流动相B：乙腈,检测波长：214,254nm)分离纯化得到化合物10-1a(63mg，产率：20％)和化合物10-1b(22.2mg，产率：7％)，均为黄色固体。
m/z:[M+H]+456
10-1a，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.70(s,1H),8.65(t,J＝6.0Hz,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.75-2.73(m,1H),2.64(s,3H),1.91(t,J＝12.8Hz,4H),1.52-1.50(m,1H),1.50-1.48(m,2H),1.23-1.15(m,2H)。
10-1b，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.70(s,1H),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),2.66-2.64(m,2H),1.80-1.65(m,11H)。
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。本发明所述多环化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示10-1μM，++表示1-0.5μM，+++表示0.5-0.05μM，++++表示<0.05μM。
化合物编号 Hela细胞IC50 化合物编号 Hela细胞IC50
1-1 ++++ 1-2 ++++
1-3a ++++ 1-3b ++++
1-4a ++++ 1-4b ++++
1-5 ++++ 1-5a ++++
1-5b ++++ 1-6a ++++
1-6b ++++ 1-7 ++++
2-1 ++ 3-1 +++
4-1 ++++ 4-2 +++
5-1 ++++ 5-2 +++
5-4 +++ 6-1 ++++
7-1a + 7-1b ++
8-1 + 9-1 +
9-2 ++ 10-1b +++

Claims (19)

1.一种多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A环为苯环或者5-6元杂芳环；
B1为CR5或N；
B2为CR5、N或NR4；
B3为N或C；
X1为连接键、-O-、-NR4-、或-CR6R6a-；
X2为-C(O)-、或-S(O)1-2-；
X3为连接键、-NR4-、或-CR6R6a-；
Y为连接键、或-(CR6R6a)1-2-；
U和V分别独立地选自N或CR3；
Z和W分别独立地选自CHR3、NR3、O、C(O)或S(O)2；
L为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(CR6R6a)u-；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-ORb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORb、-N(Rb)C(O)N(Rb)2、-(CH2)tN(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基中的一种或多种；
R2或R3分别独立地选自氢、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NR7R8、-OC(O)OR8、-OP(O)(O-R7)2、-OS(O)2(OH)、-OS(O)1-2R8、-S(O)1-2OR8、-S(O)2NR7R8、-S(O)0-2R8、-S(O)2N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)N(OH)R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)C(O)N(R7)S(O)2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)S(O)1-2R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)1-2NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)OR8、-N(R7)C(O)NR7R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的芳基；当所述的R2或R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置：-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的杂芳基；RA中，所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R4为氢、或C1-6烷基；
R5为氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、烷硫基、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORb、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORb、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-NRbS(O)2N(Rb)2、-S(O)0-2Ra、-S(O)2N(Rb)2、C2-6炔基、C2-6烯基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取的5-6元杂芳基、取代或未取的C3-8环烷基、或取代或未取3-8元杂环烷基；当所述的C1-6烷基、C1-3烷氧基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；
R6为氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SRa、-N(Rb)2、-S(O)2N(Rb)2、-NRbC(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Ra、-C(O)Ra、-S(O)0-2Ra、-C(O)ORb、-(CH2)uOH或-(CH2)uN(Rb)2；
R6a为氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、-SRa、-ORb、-N(Rb)2、-NRbS(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、-(CH2)uS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-(CH2)uC(O)OH、-(CH2)uOH、-(CH2)uN(Rb)2或-(CH2)uC(O)N(Rb)2；
或者，R6和R6a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；
R7或R8分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；当所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可进一步被1～3个选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、或卤代C1-3烷氧基的取代基取代在任意位置；或者，R7和R8与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，两个Rb与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
m为1或2；n为1、2或3；t为0、1或2；q为0、1或2；u为1、2或3。
2.如权利要求1所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：A环为苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、吡咯环、或吡唑环。
3.如权利要求1所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：R1为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基；n为1或2。
4.如权利要求1所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-CHF-、或-CF2-。
5.如权利要求1所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：L为连接键；R2为取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的6-10元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基或取代或未取代的3-8元杂环烷基；当所述C1-3烷基、C6-10芳基、6-10元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基被取代时可被如下1～3个RA基团取代在任意位置；RA基团的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
其中，A环、R1、R2、L、X1、X2、X3、B1、B2、B3、Y、U、V、m、n和q的定义如权利要求1～5任一项所述。
7.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
其中，B1为N或CR5，B2为NH或N(CH3)；
R1、R2、R5、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如权利要求1～5任一项所述。
8.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
其中，D为N或CH；B2为N或CH；
R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如权利要求1～5任一项所述。
9.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
其中，D为N或CH；E为NH或N(CH3)；
R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如权利要求1～5任一项所述。
10.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为：
其中，R1、R2、L、X1、X2、X3、Y、U和V的定义如权利要求1～5任一项所述。
11.如权利要求1～5任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：其结构通式为如下任一一种：
其中，A环、R1、R2、L、X1、X2、X3、B1、B2、B3、Y、m和n的定义如权利要求1～5任一项所述。
12.如权利要求1所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：如式(I)所示的化合物为如下任一结构：
13.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～12任一项所述的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
15.如权利要求1～12任一项所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
16.如权利要求1～12任一项所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
17.如权利要求1～12任一项所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求13或14所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用；所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病包括：病毒或其它感染、癌症、或自身免疫性疾病。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于：所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
19.如权利要求17所述的应用，其特征在于：所述的病毒或其它感染为皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖***感染和/或***性感染；所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子***、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性***病、***硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、丙型肝炎病毒、人类***状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
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