CN112321452A - 厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用 - Google Patents
厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用。厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I)所示结构，
式(I)，应用本发明的技术方案，利用化学合成的方法模块化制备厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐C14原子标记物和D原子标记物，两者可用于厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的药物代谢研究。其中利用C14标记技术物可以很好的解决传统药物代谢实验中药物回收率低所带来的问题，方便阐明该类药物体内吸收、分布、代谢和***相关的过程。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及 其盐酸盐、制备方法及应用。
背景技术
厚朴酚
以及和厚朴酚
是中国传统中药厚朴的主要活性成分。1930 年日本杉井首先从中国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚(中草药；2005，36,10,1591-1594)。1989 年中国的孟丽珍等也从厚朴分离到和厚朴酚(中成药：1989,11(8)：223.)。
厚朴酚以及和厚朴酚具有抗菌，抗炎，抗肿瘤，肌肉松弛，降胆固醇和抗衰老等广泛的 药理作用(中草药；2005，36,10,1591-1594)，但是厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性很差，严重 限制了其在医药上的广泛应用，有待改进。后来厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性通过化学衍生 化得以改进(CN103113264B)，该专利给出了水溶性厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的实 验室制备方法。但是该类药物的传统药物代谢动力学研究发现其代谢速度较快且回收率低， 不利于科研工作者充分了解该类药物在体内吸收、分布、代谢和***的全过程。
发明内容
本发明旨在提供一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐、制备方法及应用，以 解决现有技术中难以监控厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在体内吸收、分布、代 谢和***的全过程的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生 物及其盐酸盐，具有如下式(I)所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、 所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形 式；
当*所标记的苯环含有一个C14原子，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
或当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
式(II)，D为氘原子，R2和R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基；
当*所标记的苯环不含标记原子时，R1和R4不同时为烯丙基，R2和R3分别独立地为氢 或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基。
进一步地，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
进一步地，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；肽 由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
进一步地，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐优选为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6- 二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘 -3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基 -4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'- 三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐和3'，5-二丙基 -3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒盐酸盐。
根据本发明的另一个方面，提供一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在药物 代谢研究中的应用，其中，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I)所示 结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；；
R5为氨基酸、肽或含1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，氨基酸、肽或含 1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形式；
当*所标记的苯环含有一个C14原子，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
或当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
式(II)，D为氘原子，R2和R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基。
进一步地，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
进一步地，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；肽 由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
进一步地，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨 基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘 -3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基 -4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐和3'，5-二烯丙基-2',5',6'- 三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐。
根据本发明的又一个方面，提供厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在缺血性损 伤中的脑保护应用。其中，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I) 所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、 所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形 式；
*所标记的苯环不含标记原子，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或 羟基；
进一步地，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
进一步地，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；肽 由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
进一步地，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基 -1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯﹒盐酸盐。
根据本发明的再一个方面，提供一种上述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的 制备方法。该制备方法包括以下步骤：
制备具有式(III)的化合物
其中，R1选自含有1～8 个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基，优选为烷基或烯基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯 基，R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，氨基酸、肽或 具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的氨基全部用叔丁氧羰基保护；
制备具有式(IV)的化合物
其中，R4选自含有1～8个碳的给电子取代基烃基或N、O、S杂原子取代烃基；当*所标记的苯环含有一个C14原子时，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；当*所标记的苯环为氘代 标记物时，具有式(V)所示的结构
D为氘原子，R2、R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基；当*所标记的苯环不含标记原子时， R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物通过Suzuki反应形成得到式1化合物， 其中，所用到的氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基用叔丁氧羰基保护。
进一步地，制备方法的具体合成线路如下：
根据本发明的另一个方面，提供一种抗脑缺血损伤的药物组合物。该药物组合物由有效 量的上述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐和在药学上可接受的载体和/或赋型剂组 成。
应用本发明的技术方案，利用化学合成的方法模块化制备厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生 物及其盐酸盐碳14标记物和氘标记物，两者可用于厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸 盐的药物代谢研究。其中利用C14标记技术物可以很好的解决传统药物代谢实验中药物回收 率低所带来的问题，方便阐明该类药物体内吸收、分布、代谢和***相关的过程，没有放射 性标记的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐对脑缺血性损伤具有优异的保护作用。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实 施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了实施例12中随时间的延长药物在血浆中含量曲线图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。 下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
本发明中所涉及到的缩略术语：
EA：乙酸乙酯
Hexane：正己烷
MeOH：甲醇
DCM：二氯甲烷
TLC:薄层色谱
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐， 具有如下式(I)所示结构，
其中，R1和R4选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基(N、O、S杂原子 取代烃基示例：-CH2CH2OCH3，-CH2CH2SMe，-CH2CH2NMe2)；。
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、 所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形 式；含有1～8碳且同时含有酰基和氨基的的除了氨基酸外还有其他化合物，这些化合物在本 发明中称为“含1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基”，例如：NH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2COOH。
当*所标记的苯环含有一个C14原子时，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
式(II)，D为氘原子，R2、R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基；当*所 标记的苯环不含标记原子时，R1和R4不同时为烯丙基，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且 R2、R3不同时为氢或羟基。
应用本发明的技术方案，利用化学合成的方法模块化制备厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生 物及其盐酸盐碳14标记物和氘标记物，两者可用于厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸 盐的药物代谢研究。其中利用C14标记技术物可以很好的解决传统药物代谢实验中药物回收 率低所带来的问题，方便阐明该类药物体内吸收、分布、代谢和***相关的过程。
优选的，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，；优选自甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在本发明一种典型的实施方式中，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、 天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸。所述肽由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。这些都是人 体中所含有氨基酸，对生命活动起着重要的调节作用。优选的，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍 生物及其盐酸盐为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14] 联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'- 联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基 -C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟 基-1，1'-联苯·盐酸盐和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒ 盐酸盐。这些厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐可以增强药物代谢中的可追踪性， 如C14有放射性，可以用放射性追踪技术检测药物在体内的处置过程，是传统质谱检测无法 实现的。本发明中的标记化合物(例如，C14或氘标记的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其 盐酸盐)对于明确厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的药物代谢过程至关重要，但 一般来说标记化合物合成原料价格昂贵，不易得，故将标记化合物开发为治疗药物显然成本 过高；相比而言，非标记化合物合成原料简单易得，容易开发为治疗药物；本申请中的非标 记厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在缺血性损伤中具有明显的脑保护作用，相应 标记化合物可以用于解释非标记厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的代谢过程，两 者相辅相成，有利于缺血性脑保护药物的发现。
根据本发明的一种典型的实施方式，提供一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸 盐在药物代谢研究中的应用，其中，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式 (I)所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基酸，所述氨基酸、 所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形 式；
当*所标记的苯环含有一个C14原子，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
或当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
式(II)，D为氘原子，R2和R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基。
进一步地，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。进一步地，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨 酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或 半胱氨酸；肽由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
进一步地，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐优选为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6- 二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘 -3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基 -4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐和3'，5-二烯丙基-2',5',6'- 三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐。
根据本发明的又一个方面，提供厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在缺血性损 伤中的脑保护应用。其中，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I) 所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、 所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形 式；
*所标记的苯环不含标记原子，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或 羟基；
优选的，含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
优选的，氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；肽由 上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
更有选的，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基 -1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯﹒盐酸盐。
根据本发明的一种典型的实施方式，提供一种上述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其 盐酸盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：
制备具有式(III)的化合物
其中，R1为含有1～8个 碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基，优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基等含有1～8个碳的烷 基或含有1～8个碳的烯基，R5为氨基酸、肽或含1-8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、肽或含1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的氨基全部用叔丁氧羰基保 护；
制备具有式(IV)的化合物
其中，R4为含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基，优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基等含有1～8个碳的烷 基或含有1～8个碳的烯基；当*所标记的苯环含有一个C14原子时，R2、R3分别独立地为氢或 羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(V)所示的 结构
D为氘原子，R2、R3分别独立地为氘或羟基，且R2、 R3不同时为氘或羟基；当*所标记的苯环不含标记原子时，R2和R3分别独立地为氢或羟基， 且R2、R3不同时为氢或羟基；
具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物通过Suzuki反应形成得到式1化合物， 其中，所用到的氨基酸或肽用叔丁氧羰基保护。
优选的，制备方法的具体合成线路如下：
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
2-烯丙基-4-溴苯酚(化合物1)的制备
将对溴苯酚(17.2g，100mmol)加入500ml单口瓶中，加入丙酮180ml，搅拌，加入无水 碳酸钾(89.7g，650mmol)和3-溴丙烯(24.2g，200mmol)，加热回流反应过夜。将反应液蒸干，加入250ml水，水相用正己烷250ml提取两次，合并正己烷相，用10％的氢氧化钠水溶 液100ml洗涤，饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。有机相蒸干残留 置于200℃的油浴中，加热4h，降至室温。反应液中加入10％氢氧化钠水溶液180ml，水溶液 用正己烷洗涤，收集水相。水相用4N盐酸调节PH为6-7，用二氯甲烷180ml萃取。有机相 用饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，残留经柱层析得到淡黄色油状物(11g， 收率51％)。
化合物1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.21(2H，q)，6.70(1H，d)，6.02-5.92(1H，m)，5.20-5.14(2H，m)，4.91(1H，s)3.36(2H，d)
实施例2
2-烯丙基-4-溴苯酚-D4(化合物2)的制备
将对溴苯酚-D4(2.05g，12mmol)加入50ml单口瓶中，加入丙酮25ml，搅拌，加入无水碳酸钾(10.4g，75mmol)和3-溴丙烯(2.8g，24mmol)，加热回流反应3h。将反应液蒸干， 加入50ml水，正己烷10mlx2提取两次，合并有机相，用10％的氢氧化钠水溶液25mlx2洗涤， 饱和氯化钠水溶液50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相蒸干残留置于200℃的油浴中，加热4h，降至室温。反应液中加入10％氢氧化钠水溶液180ml，水溶液用正己烷洗涤，收集水相。水相用4N盐酸调节PH为6-7，用二氯甲烷180ml萃取。有机相用饱和氯化钠100ml 洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，残留经柱层析(Hexane:EA＝40:1)得到淡黄色油状物(0.63g，收率25％)。
化合物1：C9H6D3BrO＝216.0MS:214和216[M-H]-
实施例3
4-烯丙基苯酚(化合物3)的制备
将4-烯丙基苯甲醚(22g，0.148mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，N2保护，干冰浴降温。三溴化硼(47.5g，0.19mmol)缓慢加入反应液中，保持温度低于-10℃，加完后继续反应，温度低于0度反应1h，TLC监测反应完毕，将反应液倒入200ml冰水中，加入乙酸乙酯300ml，分液，水相用EA100mlx2萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残 留物柱层析得到黄色油状物化合物1(16.1g，80.8％)。
化合物1：C9H10O＝134.18,GC-MS:134[M]+。
实施例4
4-烯丙基-2-硝基-6-溴苯酚(化合物4)的制备
化合物3(16.1g，0.12mmol)溶于二氯甲烷(160ml)，搅拌降温至0℃，分批加入 NBS(39g,0.22mmol)，两小时加完，TLC监测反应完毕，加入2mol/L盐酸水溶液(100ml),分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物28.5g。将上述粗品溶于醋酸(150ml)中，搅拌，亚硝酸钠(13.4g,0.19mol)溶于水(20ml)中加入到上述 醋酸溶液中，加完后室温反应1h，将反应液倒冰水中，二氯甲烷(150mlx3)萃取水相，合并 有机相，先后用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓 缩后得到黄色油状物，后经柱层析(洗脱剂PE)得到黄色蜡状固体化合物4(10.2g，33％)。
化合物4：C9H8BrNO3＝258.07，GC-MS 257和259。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.02(1H，s)，7.91(1H，s)，7.71(1H，s)，5.93-5.83(1H，m)，5.19-5.06(1H，m)，3.36(2H， d)。
实施例5
4-烯丙基-2-氨基-6-溴苯酚(化合物5)的制备
将化合物4(18g，23mmol)溶于无水乙醇(150ml)中，加入氯化亚锡(18g，79mmol)，加入浓盐酸(0.5ml)，搅拌回流反应1h，浓缩，加入乙酸乙酯(200ml)，先后用饱和氯化钠(100mlx3)洗涤和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，加硅藻土过滤，滤液浓缩后得到棕色固体化合物5(4.7g，收率30％)
化合物5：C9H10BrNO＝228.09，MS 228[M+H]+和230[M+H]+。
实施例6
4-烯丙基-2-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-6-溴苯酚(化合物6)(英文名 di-tert-butyl(6-((5-allyl-3-bromo-2-hydoxyphenyl)amino)-6-oxohexane-1,5-diyl)(R)-dicarbamate) 的制备
化合物5(4.7g，20.7mmol)和Boc-L-lys(Boc)-OH(7.54g，22.7mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，0℃搅拌，DCC(4.7g，22.7mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中加入到上述反应液中反应2h。过滤，滤液用1N盐酸洗涤至酸性，分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩后残留进行柱层析(hexane:EA＝10:1-3:1)，得到泡沫状黄色固体化合物6(6.1g，53％)。
化合物6：C25H38BrN3O6＝556.50，MS 556[M+H]+和558[M+H]+。
实施例7
5-烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2-羟基苯硼酸(化合物7)的制备
在氮气保护下，将化合物6(C2.9g，5.2mmol)和联硼频那醇酯(22.7g，10.4mmol)溶于二 氧六环(50ml中)，加醋酸钾(1.6g，15.8mmol)和催化剂Pd(pddf)Cl2(200mg，0.28mmol)， 搅拌，加热至80℃反应2h。降至室温，浓缩，加入EA(100ml)，有机相用饱和氯化钠洗涤 (100mlx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留经柱层(MeOH:DCM＝1:5)析得白色 固体化合物7(1.2g，38％)，纯度96％
化合物7：C31H50BN3O8＝603.56，MS 604[M+H]+,1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(1H，s)，8.03(1H，s)，7.14(1H，s)，5.93-5.83(1H，m)，5.20(1H，s),5.09-5.01(2H，m)， 4.21(1H，t),3.31(2H，d),3.12(2H，t)。
实施例8
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-N-叔丁氧羰基-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基 -C14]联苯(化合物8)的制备
将C14标记化合物1(487mg，2.3mmol))、化合物7(1.0g，1.92mmol)和碳酸钠(610mg， 5.76mmol)溶于1,4-二氧六环(50ml)和水(5ml)，搅拌，置换氮气，加入PdCl2(dppf)2 (140mg,0.19mmol)，80℃反应3h。浓缩，加入50ml水和乙酸乙酯(50ml)分层，分液，水相 乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩，柱层析(Hexane:EA＝2:1)得C14标记化合物8(350mg，收率30％)。
化合物8：C34H47N3O7＝611.75，MS：612[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，s)，7.31(1H，s)，7.20(2H，d)6.87(2H，d)，6.09(1H，s)，6.02-5.86(2H，m)，5.36 (1H，s)，5.18-5.00(4H，m)，4.67(1H，s)，4.28(1H，t)，3.42(2H，d)，3.29(2H，d)， 3.11(2H，t),1.92(2H,m),1.460(22H,m)。
实施例9
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯﹒盐 酸盐(化合物9)的制备
0℃，化合物8(125mg，0.21mmol)溶于4M HCl(gas)乙酸乙酯溶液(10ml)，搅拌5h，加正己烷20ml,过滤，滤饼溶于5ml水柱层析(C18柱，水：乙醇＝100:15)得固体(41mg，41％)。
化合物9：C24H33Cl2N3O3＝482.44，MS：410[M+H]+(游离态)。1H-NMR(400MHz，DMSO) δ10.43(1H,s),δ9.46(1H,s),δ8.61(1H,s)，δ8.43(3H,s)，7.99(3H,s)，7.33(1H,s)，7.16(2H,t)，6.86(2H,d),5.99(2H,m)，5.09(4H,m)，4.15(1H,d)，3.29(4H,m)，2.77(2H,t),1.89(2H,q),1.63(2H,m),1.47(2H,m)
实施例10
3'，5-二丙烯基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2,6-N-叔丁氧羰基-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1， 1'-联苯(化合物10)的制备
将氘标记化合物2(300mg，1.39mmol))、化合物7(1.24g，2.08mmol)和碳酸钠(438mg， 4.16mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(5ml)，搅拌，置换氮气，加入PdCl2(dppf)2 (48mg,0.07mmol)，80℃反应6h。浓缩，加入30ml水和乙酸乙酯(50ml)分层，分液，水相乙 酸乙酯(50ml)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，柱层析(Hexane:EA＝2:1)得氘标记化合物8(210mg，收率20％)。
化合物10：C34H44D3N3O77＝612.78，MS：613[M+H]+
实施例11
3'，5-二丙烯基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒盐 酸盐(化合物11)的制备
0℃，化合物8(210mg，0.34mmol)溶于4M HCl(gas)乙酸乙酯溶液(5ml)，搅拌5h，加正己烷20ml,过滤，滤饼溶于5ml水HPLC(C18柱，水：甲醇＝100:15)得固体(24mg， 14％)。
化合物11：C24H33Cl2N3O3＝C24H30D3Cl2N3O3，MS：413[M+H]+(游离态)。1H-NMR(400MHz，D2O)δ7.22(1H,s)，6.99(1H,s),6.05-5.90(2H,m)，5.05-4.96(4H,m)，4.20(1H,t)，3.33-3.26 (4H,dd)，2.92(2H,t),1.96(2H,m),1.72(2H,m),1.53(2H,m)。
实施例12
本发明化合物的药物代谢回收率测定实验及药时曲线测定实验。
一、供试化合物：
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯﹒盐 酸盐(化合物9)
二、实验方法：
2.1药物代谢回收率测定实验
向新鲜大鼠和小鼠全血中加入少量化合物9，混合均匀，取300uL进行沉淀蛋白预处理， 上层上清液和下层沉淀的蛋白分别测定含有的放射量。
2.2药时曲线测定实验
4只SD雄性大鼠尾静脉注射化合物的生理盐水1mg/ml溶液，给用剂量2mg/kg，分别于 给药后0.05h、0.25h、0.5h、1h、2h、5h、24h取血，利用液体闪烁计数法测定血浆中总放射性活度，并计算药物浓度。
三、实验结果：
3.1实验结果如下表1和表2所示，大鼠全血实验中32％的药物随蛋白沉降，上清液中仅 含有68％。的药物；小鼠全血实验中42％的药物随蛋白沉降，上清液中仅含有58％的药物； 实验结果揭示了化合物9及其非放射性标记物3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2， 4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐在药物代谢实验中可能与全血中某些蛋白作用并随之沉降的特点。
表1
表2
3.2实验结果如图1所示，随时间的延长药物在血浆中含量逐渐降低，24h血浆中药物完 全消失。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
成功制备了放射性标记化合物，进而将其应用于大、小鼠的药物代谢研究，回收率结果 显示部分药物随蛋白沉降，推测药物与蛋白有结合作用，这成功解释了式Ⅰ药物在传统非放 射性药代实验中药物回收率较低的问题，药时曲线测定结果完美体现了化合物9体内的代谢 趋势，可见，厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐可用于式Ⅰ所示药物的吸收、组织 分布、代谢、***等临床前动物药代研究以及临床人体药代研究。
实施例13
非标记化合物的脑神经保护实验
一.供试化合物
3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒盐酸盐(化合物12)
二、实验方法：
选用雄性KM小鼠(体重26-30g),随机分别为：假手术组(Sham)、生理盐水组(Vehicle)、 化合物12，所有药物的给药剂量均为100μg/kg。
用5％水合氯醛(500mg/kg，i.p.)麻醉，制备tMCAO模型：将小鼠仰卧位固定于37℃恒温手术台上。颈部正中偏右剪开约1cm的切口，钝性分离胸锁乳突肌和胸骨舌骨肌间的肌间隙，暴露分离出颈总动脉(CCA)，颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA)。在CCA上系一 活结，将ECA的远心端结扎，并在其近心端系一活结，ICA用动脉夹夹闭。将ECA上的分 支血管凝断，在ECA远心端(两结之间)剪一小口，将一根尼龙栓线经切口处缓慢插向ECA 近心端，略微系紧ECA近心端的活结以防止出血，松开ICA的动脉夹，凝断ECA远心端(远 心端结外)，将ECA拉向与ICA呈直线，将栓线经CCA分叉处***ICA。以CCA分叉处为 标记，平均进线10±2mm，感到轻微阻力时，即达到大脑中动脉(MCA)的起始点处，停止 进线，收紧ECA根部的活结，固定栓线。阻断MCA血液供应90min后，撤出栓线，结扎动 脉残端，松开CCA上的活结，缝合皮肤，完成缺血再灌注损伤手术。假手术组只分离血管， 不***栓线。
再灌注24h后，用5％水合氯醛麻醉，用冷的生理盐水(NS)经左心房进行灌注，然后快 速开颅取出全脑置于载玻片上，于-20℃冷冻20-25分钟。沿冠状面切片，切成均匀厚度的5 片，置于盛有2ml 1％TTC溶液的培养皿中37℃避光孵育30分钟(15分钟翻面一次使其染 色均匀)。染色结束后，将脑片置于4％多聚甲醛中4℃固定过夜。正常脑组织呈鲜红色，梗 死脑组织呈白色。用数码相机(PowerShot G12,Canon)照相后，利用photoshop软件测量各 脑片梗死面积。根据以下公式算得梗死区域所占比例：{[梗死体积-(全脑体积–对侧半脑体 积×2)]/对侧半脑体积}×100％。
三、实验结果
结果如下表3所示，化合物12在小鼠缺血性脑卒中tMCAO模型中能明显减少脑梗死体 积，从而起到脑保护用，是潜在的临床缺血性脑卒中的治疗药物。
表3
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员 来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等 同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，具有如下式(I)所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形式；
当*所标记的苯环含有一个C14原子，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
当*所标记的苯环不含标记原子时，R1和R4不同时为烯丙基，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基。
2.根据权利要求1所述的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于，所述含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
3.根据权利要求1所述的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于，所述氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；所述肽由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da。
4.根据权利要求2所述的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐，其特征在于，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐或3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒盐酸盐。
5.厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在药物代谢研究中的应用，其中，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I)所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形式；
当*所标记的苯环含有一个C14原子，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(II)所示的结构，
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；所述肽由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da；
优选的，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-[1'-苯基-C14]联苯·盐酸盐和3'，5-二烯丙基-2',5',6'-三氘-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯·盐酸盐。
8.厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐在缺血性损伤中的脑保护应用，其中，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐具有如下式(I)所示结构，
其中，R1和R4分别独立的选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；
R5为氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、所述肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的可成盐氨基可以部分或全部为盐酸盐形式；
*所标记的苯环不含标记原子，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
优选的，所述含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基为烷基或烯基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基；
优选的，所述氨基酸为赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸或半胱氨酸；所述肽由上述氨基酸组成，且分子量≤2500Da；
更优选的，所述厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐为3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒盐酸盐。
9.一种权利要求1至4中任一项所述的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备具有式(III)的化合物
其中，R1选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基，优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基或己烯基，R5为氨基酸、肽或具1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基所修饰的氨基，所述氨基酸、所述肽或具1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基中的氨基全部用叔丁氧羰基保护；
制备具有式(IV)的化合物
其中，R4选自含有1～8个碳的烃基或N、O、S杂原子取代烃基；当*所标记的苯环含有一个C14原子时，R2、R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；当*所标记的苯环为氘代标记物时，具有式(V)所示的结构
D为氘原子，R2、R3分别独立地为氘或羟基，且R2、R3不同时为氘或羟基；当*所标记的苯环不含标记原子时，R2和R3分别独立地为氢或羟基，且R2、R3不同时为氢或羟基；
具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物通过Suzuki反应形成得到式1化合物，其中，所用到的氨基酸、肽或具有1～8个碳的非氨基酸样的含氮酰基用叔丁氧羰基保护。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体合成线路如下：
11.一种抗脑缺血损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由有效量的如权利要求1至4中任一项所述的厚朴酚衍生物、和厚朴酚衍生物及其盐酸盐和在药学上可接受的载体和/或赋型剂组成。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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