KR20220004125A - 진단제 및 방사성핵종 치료제로서의 전립선-특이적 막 항원 (psma) 억제제 - Google Patents

진단제 및 방사성핵종 치료제로서의 전립선-특이적 막 항원 (psma) 억제제 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 PSMA 결합 부위에 대해 매우 양호한 결합 친화도를 나타낸다. 이들은 방사성 동위원소, 또는 방사성 금속, 예컨대 [68Ga] 또는 [177Lu]로 표지될 수 있는 킬레이트화 모이어티를 포함한다. 본 개시내용은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 착물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

진단제 및 방사성핵종 치료제로서의 전립선-특이적 막 항원 (PSMA) 억제제
본 발명은 방사성핵종 영상화제 및 요법제의 분야에 관한 것이다. 특히, 우레아-기재 전립선-특이적 막 항원 (PSMA) 억제제의 유도체, 예컨대 방사성 금속을 킬레이트화할 수 있는 킬레이트화 모이어티를 갖는 유도체 및 할로겐화 표지된 페닐을 갖는 유도체가 개시된다.
전립선-특이적 막 항원 (PSMA)은 고도로 특이적인 전립선 상피 세포 막 항원이다. 그의 천연 기질은 N-아세틸-아스파르틸글루타메이트 및 폴릴-폴리-γ-글루타메이트 (전립선 관련 PSMA)이다 (반응식 1).
<반응식 1>
Figure pct00001
PSMA는 전립선암을 비롯한 다양한 종양에서 고도로 발현된다. 종종, PSMA 발현은 고등급 암 및 전이성 질환에서 증가한다. 고형 종양에서의 대다수의 신생혈관계에서, PSMA의 높은 발현이 존재하지만, 정상 혈관계에서는 그렇지 않다. 이는 PSMA를 암 검출 및 요법에 적합한 표적이 되게 한다.
다수의 소분자-기재 PSMA 영상화제가 문헌에 보고되어 있다. 2[(3-아미노-3-카르복시프로필)(히드록시)(포스피닐)-메틸]펜탄-1,5-디오산 (GPI), 2-(3-메르캅토프로필)펜탄-디오산 (2-PMPA), 포스포르아미데이트, 특히 우레아-Glu 기 (Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)) (도식 2)를 비롯한 다양한 PSMA-표적화 코어 구조가 사용되었다. 예를 들어 US2004054190; 문헌 [Kozikowski AP, et al., J. Med. Chem. 47:1729-38 (2004)]을 참조한다. 이들 결합 코어 구조에 기초하여, 많은 PSMA 억제제는 고도로 선택적이고 강력한 것으로 보고되었다. 상이한 동위원소로 표지한 후, 이들은 생체내 영상화 (SPECT 또는 PET) 뿐만 아니라 방사성핵종 요법에 유용한 것으로 개시되어 있다.
<도식 2>
Figure pct00002
SPECT 영상화제: [123I]MIP-1072, [123I]MIP-1095, [99mTc]MIP-1404 및 [99mTc]Tc-MIP-1405 (도식 3)를 비롯한, 우레아 기재 리간드 시스템 (Glu-NH-CO-NH 또는 Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx))을 사용하는 여러 잠재적 PSMA-표적화 영상화제가 임상 시험에 진입하였다. II상 임상 연구의 결과는 이들 SPECT PSMA 영상화제가 전립선 및 다른 관련 고형 종양의 진단에 적합하다는 것을 시사한다.
<도식 3>
Figure pct00003
PSMA를 표적으로 하는 18F 표지된 PET 영상화제들 (도식 4)이 또한 보고되었다.
<도식 4>
Figure pct00004
지난 20년간, 다양한 종양을 영상화하기 위해 68Ga 표지된 소분자 및 펩티드를 사용하는 것에 대한 많은 보고가 있다. 이들 중에서, [68Ga]DOTA-TOC, [68Ga]DOTA-TATE 및 [68Ga]DOTA-NOC가 소마토스타틴 수용체를 발현하는 신경내분비 종양 (NET)의 검출을 위한 작용제로서 사용된다. 68Ga 표지된 화합물 [68Ga]PSMA-11은 널리 연구되었다 (도식 4). 전립선암을 검출 및 모니터링하는 능력을 보여주는 임상 데이터가 생성되었다 [4]. 68Ga PSMA-093 (도식 4)을 비롯하여 PSMA 결합을 표적으로 하는 추가의 68Ga 표지된 화합물이 보고되었으며, 이들은 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학을 갖는 것으로 보고되었다 [5]. 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0228587을 참조한다.
대다수의 전립선암 환자에서 과다발현되는 표적화 PSMA 결합 부위에 기초하여, 177Lu 표지된 PSMA-617 및 DOTAGA-(일)-fk(서브-KuE) (PSMA-I&T)가 PSMA 표적화된 방사성핵종 요법으로서 보고되었다 (도식 5) (보고서 [10-13] [14] [15] 참조). [177Lu]PSMA 617 [16] 및 [177Lu]PSMA I&T [17] (도식 5)에 대한 임상 시험의 결과는 유망하였다.
<도식 5>
Figure pct00005
요법을 위한 하나의 다른 방사성핵종은 131I이며, 이는 8.02일의 물리적 반감기로 전자 (베타 방사선)를 방출하고, 606 keV (89% 존재비) 및 364 keV 감마선 (81% 존재비)의 최대 베타 에너지를 방출한다. 갑상선암의 치료를 위해 131I 아이오다이드를 사용한 오랜 기록이 있다. 이는 갑상선 환자의 표준 관리이다. 131I 표지된 MIP-1095 (도식 3)는 높은 PSMA 결합 친화도 (Ki = 4.6 nM)를 나타냈고, 이는 매력적인 대안적 PSMA 표적화 방사성핵종 치료제인 것으로 보고되었다 [1]. 이전에, 링커 영역에서 구조 변형을 갖는 몇몇 방사성 아이오딘화 영상화 및 치료제가 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학을 갖는 것으로 보고되었다. 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0228587을 참조한다.
생체내 영상화 및 방사성핵종 요법을 위한 PSMA 억제제로서 Glu-NH-CO-NH-Lys 유도체를 추가로 개선시키기 위한 필요성이 계속 존재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00006
여기서,
Z는 킬레이트화 모이어티, 또는
하기 Z1의 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00007
여기서, Y10은 CH 또는 N이고;
L 및 La는 각각 독립적으로 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
R*은 방사성 동위원소이고;
R22는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 p가 1 초과인 경우, 각각의 R22는 동일하거나 상이하고;
W는 PSMA-표적화 리간드이고;
각각의 T1은 독립적으로 하기 T11 또는 T12의 구조를 갖고:
Figure pct00008
여기서, R23은 -(CH2)aCO2H이고, a는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 T2는 독립적으로 하기 T21 또는 T22의 구조를 갖고:
Figure pct00009
여기서, b는 1 내지 6의 정수이고, G1은 O, S 또는 NR3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
A2는 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
B2는 H,
Figure pct00010
이고,
여기서, c는 1 내지 4의 정수이고,
G는 O, S 또는 NR3이고;
X2는 O, S, 또는 -NR41-이고;
R3, R40, 및 R41은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실 또는 할라이드이고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
각각의 R39는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 또는 1이고;
v는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 v가 1 초과인 경우, 각각의 R39는 동일하거나 상이하고;
단, s가 1이고, -X2-A2-B2가 -OH이고, r이 0이고, q가 1이고, T1이 T11인 경우,
Z는 Z1 또는
Figure pct00011
이 아니다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방사성표지된 화합물을 대상체에게 투여하고; 대상체 또는 대상체의 부분의 영상을 수득하는 것을 포함하는, 대상체에서 영상화하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 영상화 방법은 양전자 방출을 검출할 수 있는 장치로 영상을 수득하는 것을 포함한다.
추가로, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 착물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 종양은 PSMA-과다발현 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전립선 종양, 신경내분비 종양 또는 내분비 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전립선 종양이다.
도 1은 방사성-표지된 [68Ga]4의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 고정상: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 칼럼 5 μ, 4.6 x 150 mm; 이동상: A: 0.1% TFA/물; B: 0.1% TFA/ACN; 구배: 0-8분 A/B 100/0-0/100; 2 mL/분.
도 2는 방사성-표지된 [177Lu]4의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 고정상: 이클립스 XDB-C18 칼럼 5 μ, 4.6 x 150 mm; 이동상: A: 0.1% TFA/물; B: 0.1% TFA/ACN; 구배: 0-4분 A/B 85/15-0/100, 4-11분 A/B 85/15에서 30/70, 11-14분 A/B 30/70에서 85/15; 1 mL/분.
도 3은 방사성표지된 보호된 중간체 [125I]24, 콜드 표준물 26, 및 최종 화합물 [125I]26의 방사성추적자의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 고정상: 애질런트 포로셀(Agilent Porocell) 120 EC-C18 칼럼 2.7 μ, 4.6 x 50 mm; 이동상: A: 0.1% TFA/물; B: 0.1% TFA/ACN; 구배: 0-1분 A/B 80/20, 1-16분 A/B 80/20에서 0/100, 16-16.5분 A/B 0/100에서 80/20, 16.5-20분 A/B 80/20; 2 mL/분.
많은 다양한 방사성핵종 및 많은 다양한 정밀 표적이 보고되었다 [8]. 치료진단 접근법은 정밀 의약을 위한 개인맞춤형 접근법을 제공한다. 적합한 동위원소 중 하나는 Lu-177이다 [8, 18, 19]. 6.65일의 물리적 반감기를 갖는 루테튬-177 (Lu-177)은 베타선 (490 keV), 감마선 및 X선 (113 keV (3%), 210 keV (11%))을 방출하는 적합한 치료 방사성핵종이다.
대다수의 전립선암 환자에서 과다발현되는 PSMA를 표적화하는 작용제에 기초하여, 방사성표지된 작용제는 진단 영상화 및 방사성핵종 요법을 위해 제조되었다. 177Lu 표지된 PSMA-617 및 DOTAGA-(일)-fk(서브-KuE) (PSMA-I&T)는 PSMA 표적화된 방사성핵종 요법으로서 보고되었다 (보고서 [10-13] [14] [15] 참조). 방사성핵종 치료제로서의 PSMA-617 [16] 및 PSMA-I&T [17]에 대한 임상 시험의 결과는 매우 유망하였다.
지난 20년간, 다양한 종양을 영상화하기 위해 방사성금속 표지된 소분자 및 펩티드를 사용하는 것에 대한 많은 보고가 있다. 이들 중에서, [68Ga]DOTA-TOC, [68Ga]DOTA-TATE, 및 [68Ga]DOTA-NOC는 소마토스타틴 수용체를 발현하는 신경내분비 종양 (NET)의 검출을 위해 통상적으로 사용되는 작용제이다. 최근, [68Ga]PSMA-11이 전립선암 환자에서 PSMA의 과다발현을 표적화하는 효과적인 PET 영상화제로서 보고되었다.
루테튬 (Lu-177)으로 표지된 방사성핵종 치료제를 제조하기 위한 추가의 킬레이트가 보고되었다. 킬레이트화 기는 각각 15 내지 30의 안정성 상수 (로그Kd)를 갖는 많은 시클릭 및 비-시클릭 폴리아자 카르복실산 (도식 6)을 포함한다. 이들 개선된 킬레이트, 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산 (DOTAGA) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1,7-(디글루타르산)-4,10-디아세트산 (DOTA(GA)2)은 실온에서 안정한 177Lu 표지된 착물을 형성하는 (즉, 시험관내 및 생체내에서 안정한) 이점을 가지며, 이는 제조를 단순화하고 임상 세팅에 보다 적합하게 한다.
본 개시내용의 많은 화합물은 DOTAGA 및 DOTA(GA)2를 포함하며, 이들은 둘 다 68Ga (진단용) [6] 뿐만 아니라 177Lu (방사성핵종 요법용) [7]를 포함한 다양한 방사성 금속 (M)과 안정한 킬레이트화 착물을 형성할 수 있다 (도식 6).
<도식 6>
Figure pct00012
본원에 개시된 화합물 또는 착물에서, 생체내 생체분포 특성은 이들 화합물의 화학 구조의 특이적 변형 (예를 들어, 링커의 변화), 예를 들어 아이오딘화 및 루테튬 표지된 PSMA 억제제에 의해 개선된다. 구조적 조정은 PSMA 종양 보유 마우스에서 보다 높은 종양 흡수 및 보다 빠른 신장 배설 (비-표적 방사선량을 감소시킴)로 이어졌다.
이들 신규 작용제는 베타 또는 알파-방출 동위원소로 표지되는 경우에 방사성핵종 요법에 유용하지만; 이들 작용제는 또한 감마-방출 동위원소로 표지되는 경우에 진단제로서 유용할 것이다.
신규 페녹시 링커를 갖는 화합물이 보고되었다. 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0189568 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 우레아 기재 PSMA 표적화 모이어티 및 다양한 킬레이트화 기에 대한 신규 링커의 하위-구조를 포함하는 이러한 일련의 PSMA 억제제는 안정한 금속 착물 (Lu-177 포함)을 생성하였다. 이들을 시험관내 결합, 종양 세포 흡수 뿐만 아니라 생체내 생체분포 연구에 의해 시험하였다. 이들 PSMA 억제제는 전립선 종양 보유 누드 마우스에 대해 양호한 결합 친화도 및 생체내 표적화 능력을 나타냈다. 예를 들어, 신규 PSMA 억제제는 킬레이트화 모이어티, 예컨대 착물 또는 화합물 A를 가질 수 있거나; 또는 이들은 a: 방사성 금속 DOTAGA 착물, b: 방사성 금속 DOTA(GA)2 착물 또는 c: 방사성 할로겐을 가질 수 있다 (도식 7).
<도식 7>
Figure pct00013
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00014
여기서,
Z는 킬레이트화 모이어티, 또는
하기 Z1의 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00015
여기서, Y10은 CH 또는 N이고;
L 및 La는 각각 독립적으로 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
R*은 방사성 동위원소이고;
R22는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 p가 1 초과인 경우, 각각의 R22는 동일하거나 상이하고;
W는 PSMA-표적화 리간드이고;
각각의 T1은 독립적으로 하기 T11 또는 T12의 구조를 갖고:
Figure pct00016
여기서, R23은 -(CH2)aCO2H이고, a는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 T2는 독립적으로 하기 T21 또는 T22의 구조를 갖고:
Figure pct00017
여기서, b는 1 내지 6의 정수이고, G1은 O, S 또는 NR3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
A2는 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
B2는 H,
Figure pct00018
이고,
여기서, c는 1 내지 4의 정수이고,
G는 O, S 또는 NR3이고;
X2는 O, S, 또는 -NR41-이고;
R3, R40, 및 R41은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실 또는 할라이드이고;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
각각의 R39는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 또는 1이고;
v는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 v가 1 초과인 경우, 각각의 R39는 동일하거나 상이하고;
단, s가 1이고, -X2-A2-B2가 -OH이고, r이 0이고, q가 1이고, T1이 T11인 경우,
Z는 Z1 또는
Figure pct00019
이 아니다.
일부 실시양태에서, Z는 킬레이트화 모이어티이다. 킬레이트화 모이어티는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들은 금속-결합 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Z는 DOTA, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTA(GA)2, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA 및 옥소-DO3A로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이트화 모이어티이다. 이들 킬레이트화 모이어티는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA), 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산 (NOTA), 2-(4,7-비스(카르복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)펜탄디오산 (NODAGA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산 (DOTAGA) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸, 1,7-(디글루타르산)-4,10-디아세트산 (DOTA(GA)2), 1,4,7-트리아자시클로노난 포스핀산 (TRAP), 1,4,7-트리아자시클로노난-1-[메틸(2-카르복시에틸)포스핀산]-4,7-비스[메틸(2-히드록시메틸)포스핀산] (NOPO), 3,6,9,15-테트라아자비시클로 [9.3.1.]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산 (PCTA), N'-{5-[아세틸(히드록시)아미노]펜틸}-N-[5-({4-[(5-아미노펜틸)(히드록시)아미노]-4-옥소부타노일}아미노)펜틸]-N-히드록시숙신아미드 (DFO), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 트랜스-시클로헥실-디에틸렌트리아민펜타아세트산 (CHX-DTPA), 1-옥사-4,7,10-트리아자시클로도데칸-4,7,10-트리아세트산 (옥소-Do3A), p-이소티오시아네이토벤질-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-이소티오시아네이토벤질)-3-메틸-DTPA (1B3M), 2-(p-이소티오시아네이토벤질)-4-메틸-DTPA (1M3B), 1-(2)-메틸-4-이소시아네이토벤질-DTPA (MX-DTPA)로부터 유도된다. 유용한 킬레이트화 모이어티는 US 2016/0228587에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, Z는
Figure pct00020
이고,
A1은 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
B1은 H,
Figure pct00021
이고,
여기서, c는 1 내지 4의 정수이고;
X1은 O, S, 또는 -NR41이고;
D는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산으로부터 유도된 2가 킬레이트기이다.
일부 실시양태에서, D는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00022
이들 2가 킬레이트화 기에서, 우측 상부 부착 부위는 T1기에 연결되고, 하부 부착 부위는 X1기에 연결된다.
일부 실시양태에서, D는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00023
일부 실시양태에서, D는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00024
일부 실시양태에서, A1은 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, A1은 결합, 또는 -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)NH-, -(CH2CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)n(CH2CH2NH)n-이고; 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, A1은 결합, -(CH2)nC(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)n(CH2CH2NH)n-이고; n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, A1은 결합, -(CH2)C(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)2(CH2CH2NH)-이다.
일부 실시양태에서, B2는 H,
Figure pct00025
이고, 여기서, c는 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, c는 3이다.
일부 실시양태에서, X1은 O 또는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이고, A1은 결합이고, B1은 H이다. 일부 실시양태에서, X1은 -NH-이고, A1은 -(CH2)C(O)NH- 또는 -(CH2CH2O)2(CH2CH2NH)-이고, B1은
Figure pct00026
이다.
일부 실시양태에서, Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00027
일부 실시양태에서, Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00028
일부 실시양태에서, Z는 하기 Z1의 구조를 갖는 기이다.
Figure pct00029
여기서, Y10은 CH 또는 N이고;
L 및 La는 각각 독립적으로 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
R*은 방사성 동위원소이고;
R22는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 p가 1 초과인 경우, 각각의 R22는 동일하거나 상이하다.
유용한 방사성 동위원소 (즉, 방사성동위원소)는 양전자 방출 및 광자 방출 동위원소를 포함한다. 방사성 동위원소는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이는 예를 들어 11C, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 및 211As일 수 있다. 124I가 PET 영상화에 사용될 수 있다. 211As가 방사성핵종 요법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사성 동위원소는 방사성 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 방사성 동위원소는 광자 방출성이고, SPECT에서 사용될 수 있으며, 예컨대 123I 및 131I이다.
일부 실시양태에서, L은 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 결합이다. 또 다른 실시양태에서, L은 C1-C6 알킬렌 기를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체된다. 일부 실시양태에서, L은 (CH2)n, -(OCH2CH2)n-, -(NHCH2CH2)n-, 또는 -C(O)(CH2)n-이고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, L은 -OCH2CH2 -이다. 2가 연결 모이어티의 다른 유용한 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -COCH2-, -COCH2CH2-, 및 -COCH2CH2CH2-를 포함한다.
일부 실시양태에서, La는 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3- 또는 -C(O)-로 임의로 대체된다. 또 다른 실시양태에서, La는 C1-C6 알킬렌 기를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체된다. 일부 실시양태에서, La는 -C(O)-이다.
일부 실시양태에서, R22는 C1-C4 알킬, C1-C4알콕실, 할라이드, 할로 C1-C4 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다.
일부 실시양태에서, Y10은 CH이다. 일부 실시양태에서, Y10은 N이다.
일부 실시양태에서, Z는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00030
여기서, I (아이오딘)는 방사성이다. 일부 실시양태에서, 방사성 아이오딘은 125I이다. 일부 실시양태에서, 방사성 아이오딘은 131I이다.
PSMA-표적화 리간드는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들은 PSMA에 결합할 수 있는 기를 지칭한다. PSMA-표적화 리간드는 본원에서 논의된 우레아-기재 리간드 시스템일 수 있다.
일부 실시양태에서, PSMA-표적화 리간드 W는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00031
여기서, R20 및 R21은 각각 독립적으로 그의 아미노 기를 통해 인접한 -C(O)-기에 연결된 아미노산 잔기이다.
일부 실시양태에서, W는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00032
여기서, R2는 수소 또는 카르복실산 보호기이고, x는 1 내지 6의 정수이고, y는 1 내지 4의 정수이다. 한 실시양태에서, W는 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00033
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 일반화된 화학식 I 및 수반되는 정의에 의해 나타내어진다.
모이어티 -[T1]q-[T2]r-은 연결 모이어티를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 각각의 T1은 독립적으로 하기 T11 또는 T12의 구조를 갖는다.
Figure pct00034
여기서, R23은 -(CH2)aCO2H이고, a는 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, a는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, a는 2이다.
일부 실시양태에서, T12는
Figure pct00035
이다.
일부 실시양태에서, -[T1]q-는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 T2는 독립적으로 하기 T21 또는 T22의 구조를 갖는다.
Figure pct00037
여기서, b는 1 내지 6의 정수이고, G1은 O, S 또는 NR3이다. 일부 실시양태에서, b는 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, b는 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, G1은 O 또는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, G1은 O이다. 일부 실시양태에서, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실 또는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, R31 및 R32는 둘 다 수소이다.
일부 실시양태에서, -[T2]r-은
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서, A2는 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, A2는 결합, 또는 -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)O-, -(CH2)nC(O)NH-, -(CH2CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)n(CH2CH2NH)n-이고; 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, A2는 결합 또는 -(CH2)nC(O)NH-이고; n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, A2는 결합 또는 -(CH2)C(O)NH-이다.
일부 실시양태에서, B2는 H,
Figure pct00039
이고, 여기서, c는 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, c는 3이다.
일부 실시양태에서, X2는 O 또는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, X2는 O이고, A2는 결합이고, B2는 H이다. 일부 실시양태에서, X2는 -NH-이고, A2는 결합 또는 -(CH2)C(O)NH-이고, B2는
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, R3, R40 및 R41은 각각 수소, C1-C4 알킬, C1-C6 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, C1-C4 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R3, R40, 및 R41은 각각 수소이다.
일부 실시양태에서, R33, R34, R35, 및 R36은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실 또는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, R33, R34, R35, 및 R36은 수소이다.
일부 실시양태에서, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 아릴 또는 C1-C4 알킬아릴이다. 일부 실시양태에서, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 페닐, 벤질 또는 메틸나프틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R39는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, 할라이드, 할로 C1-C4 알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R39는 독립적으로 메틸, 메톡실, 할로메틸 또는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, v는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, v는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00041
여기서, R37a는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-B의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00042
여기서, R37a는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00043
여기서, q는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00044
여기서, q는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III-A의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00045
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III-B의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00046
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-A 또는 IV-B의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00047
일부 실시양태에서, R37a는 아릴이다. 한 실시양태에서, R37a는 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R37a는 임의로 치환된 나프틸이다. 일부 실시양태에서, R37a는 페닐이다.
화학식 I에 대해 상기 기재된 A1, B1, X1, A2, B2, X2, T1, T2, q, r, Z 및 W의 정의는 화학식 I-A, I-B, II-A, II-B, II-C, II-D, II-AA, II-BB, II-CC, II-DD, III-A, III-B, IV-A 및 IV-B 중 임의의 것에 적용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00048
Figure pct00049
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00050
여기서, I (아이오딘)는 방사성이다. 일부 실시양태에서, 방사성 아이오딘은 125I이다. 일부 실시양태에서, 방사성 아이오딘은 131I이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 금속 M에 킬레이트화된 본원에 개시된 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 착물에 관한 것이며, 여기서 Z는 킬레이트화 모이어티이다. 일부 실시양태에서, 금속 M은 225Ac, 44Sc, 47Sc, 203/212Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 99mTc, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb, 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 금속 M은 68Ga 또는 177Lu이다. 일부 실시양태에서, 금속 M은 68Ga이다. 일부 실시양태에서, 금속 M은 177Lu이다.
PET/CT를 위한 방사성약제를 수득하는데 있어서 매력적이고 다용도인 접근법은 68Ga (T1/2 = 68분) PET 영상화제를 제조하기 위한 68Ge/68Ga 발생기의 사용이다. PET 영상화를 위해 68Ga를 사용하는데 여러 이점이 있다: (1) 이는 단수명 양전자 방출체 (반감기 68분, β+)이다. (2) 68Ge/68Ga 발생기는 근처 사이클로트론 없이 실험실 세팅에서 68Ga를 용이하게 생성한다. (3) 모 68Ge는 270일의 물리적 반감기를 가지며, 6 내지 12개월의 유용 수명을 제공한다. (4) 현재 일상적인 임상적 실시를 위해 이 발생기를 공급하는 여러 상업적 판매업체가 있다. (5) Ga(III)에 대한 배위 화학은 고도로 유연성이고, 다양한 안정성 상수 및 금속 킬레이트화 선택성을 갖는 다수의 Ga 킬레이트가 보고되었고; 68Ga 방사성약제가 암 진단을 위한 다양한 조직 또는 생리학적 과정을 표적화한다는 것이 입증되었다.
일부 실시양태에서, 착물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00051
여기서, X1, X2, A1, A2, B1, B2, 및 M은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, X1는 O 또는 -NH-이고; X2는 O 또는 -NH-이고; A1는 결합, -(CH2)C(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)2(CH2CH2NH)-이고; A2는 결합 또는 -(CH2)C(O)NH-이고; B1 및 B2는 각각 독립적으로 H,
Figure pct00052
이다.
일부 실시양태에서, 착물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
Figure pct00053
Figure pct00054
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 착물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체, 및 본원에 개시된 화합물 또는 착물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본원에 개시된 화합물 또는 착물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 i.v. 주사용 제약상 허용되는 등장성 용액을 함유하는 멸균 용기, 및 진단 영상화 (예를 들어, 68Ga) 및 방사선 요법 (예를 들어, 117Lu) 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트 제제를 제공한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본원에 개시된 방사성금속 착물 또는 방사성 화합물을 대상체에게 투여하고, 대상체에서 착물 또는 화합물의 방사능 패턴을 검출하는 것을 포함하는, 생체내 영상화 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방사성표지된 화합물을 대상체에게 투여하고; 대상체 또는 대상체의 부분의 영상을 수득하는 것을 포함하는, 대상체에서 영상화하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 영상화 방법은 양전자 방출을 검출할 수 있는 장치로 영상을 수득하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 본원에 개시된 방사성금속 착물 또는 방사성 화합물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 착물 또는 화합물의 방사능 패턴을 검출하는 것을 포함하는, 생체내 영상화 방법을 제공한다.
본 개시내용은 유효량의 본원에 개시된 방사성금속 착물 또는 방사성 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 1종 이상의 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양은 PSMA-과다발현 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전립선 종양, 신경내분비 종양 또는 내분비 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전립선 종양이다.
본 개시내용의 화합물이 투여될 수 있는 전형적인 대상체는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간일 것이다. 수의학적 적용을 위해, 매우 다양한 대상체, 예를 들어 가축, 예컨대 소, 양, 염소, 소, 돼지 등; 가금류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 칠면조 등; 및 사육 동물, 특히 애완동물, 예컨대 개 및 고양이가 적합할 것이다. 진단 또는 연구 적용을 위해, 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터), 토끼, 영장류 및 돼지, 예컨대 근친교배 돼지 등을 비롯한 매우 다양한 포유동물이 적합한 대상체일 것이다. 추가로, 시험관내 적용, 예컨대 시험관내 진단 및 연구 적용을 위해, 상기 대상체의 체액 및 세포 샘플, 예컨대 포유동물, 특히 영장류, 예컨대 인간의 혈액, 소변 또는 조직 샘플, 또는 수의학적 적용을 위해 언급된 동물의 혈액, 소변 또는 조직 샘플이 사용하기에 적합할 것이다.
본 개시내용에 따른 방사성약제는 양전자 방출 갈륨-68 착물일 수 있으며, 이는 68Ge/68Ga 모/딸 방사성핵종 발생기 시스템과 함께 사용되는 경우에 PET 영상화 연구를 가능하게 하여, 방사성핵종 생산을 위한 사내 사이클로트론의 작동과 연관된 비용을 피할 것이다.
착물은 비경구 진단제의 제조를 위한 표준 기술을 사용하여 정맥내 투여에 적합한 수용액으로 제제화된다. 본 발명의 착물의 수용액은, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 0.2 마이크로미터 필터를 통과시켜 멸균될 수 있다. 착물은 전형적으로 조직을 영상화하기 위해 필요한 광자 (감마/양전자) 유동을 제공하기에 충분한 방사성핵종 착물의 조직 농도를 제공하기에 효과적인 양으로 정맥내 투여된다. 허용되는 조직 영상화를 달성하기 위한 본 개시내용의 임의의 주어진 착물에 대한 투여량 수준은 그의 특정한 생체분포 및 조직 영상화 장비의 감도에 따라 달라진다. 유효 투여량 수준은 상용 실험에 의해 확인될 수 있다. 이들은 전형적으로 약 5 내지 약 30 밀리퀴리의 범위이다. 착물이 심근 조직의 PET 영상화를 위한 갈륨-68 착물인 경우, 적절한 광자 유동은 약 5 내지 약 30 밀리퀴리의 착물의 정맥내 투여에 의해 수득될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비천연 아미노산 둘 다를 포함한다. 자연 발생 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 히드록시프롤린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 그의 조합을 포함한, 단백질의 기본 구성성분을 형성하는데 사용되는 것으로 공지된 아미노산을 지칭한다. 비천연 아미노산의 예는 티로신 아미노산의 비천연 유사체; 글루타민 아미노산의 비천연 유사체; 페닐알라닌 아미노산의 비천연 유사체; 세린 아미노산의 비천연 유사체; 트레오닌 아미노산의 비천연 유사체; 알킬, 아릴, 아실, 아지도, 시아노, 할로, 히드라진, 히드라지드, 히드록실, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티올, 술포닐, 셀레노, 에스테르, 티오산, 보레이트, 보로네이트, 포스포, 포스포노, 포스핀, 헤테로시클릭, 에논, 이민, 알데히드, 히드록실아민, 케토 또는 아미노 치환된 아미노산 또는 그의 임의의 조합; 광활성화가능한 가교-링커를 갖는 아미노산; 스핀-표지된 아미노산; 형광 아미노산; 신규 관능기를 갖는 아미노산; 또 다른 분자와 공유 또는 비공유 상호작용하는 아미노산; 금속 결합 아미노산; 금속-함유 아미노산; 방사성 아미노산; 광케이징 및/또는 광이성질체화가능한 아미노산; 비오틴 또는 비오틴-유사체 함유 아미노산; 글리코실화 또는 탄수화물 변형된 아미노산; 케토 함유 아미노산; 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에테르를 포함하는 아미노산; 중원자 치환된 아미노산; 화학적으로 절단가능한 또는 광절단가능한 아미노산; 신장된 측쇄를 갖는 아미노산; 독성 기를 함유하는 아미노산; 당 치환된 아미노산, 예를 들어 당 치환된 세린 등; 탄소-연결된 당-함유 아미노산; 산화환원-활성 아미노산; α-히드록시 함유 산; 아미노 티오 산 함유 아미노산; α,α 이치환된 아미노산; β-아미노산; 및 프롤린 이외의 시클릭 아미노산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 하기 구조:
Figure pct00055
를 지칭하며, 여기서 R30은 알킬, 시클로알킬, 아릴, (시클로알킬)알킬 또는 아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다. 아실 기는, 예를 들어 C1-6 알킬카르보닐 (예컨대, 예를 들어 아세틸), 아릴카르보닐 (예컨대, 예를 들어 벤조일), 레불리노일 또는 피발로일일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 아실 기는 벤조일이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 알킬 기는 C1-C10 알킬 기이다. 전형적인 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실, 특히 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다. 한 실시양태에서, 유용한 알킬 기는 직쇄 C1-6 알킬 기 및 분지쇄 C3-6 알킬 기로부터 선택된다. 전형적인 C1-6 알킬 기는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 유용한 알킬 기는 직쇄 C2-6 알킬 기 및 분지쇄 C3-6 알킬 기로부터 선택된다. 전형적인 C2-6 알킬 기는 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 유용한 알킬 기는 직쇄 C1-4 알킬 기 및 분지쇄 C3-4 알킬 기로부터 선택된다. 전형적인 C1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 12개의 고리원을 가질 것이다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 1 또는 2개의 고리를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C8 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-7 시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-6 시클로알킬이다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린 및 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 포화 헤테로시클릭 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 C6-14 아릴, 특히 C6-10 아릴을 포함한다. 전형적인 C6-14 아릴 기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 기, 보다 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 비페닐 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 6, 10 또는 14개의 π 전자가 시클릭 배열에 공유되고, 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 전형적인 헤테로아릴 기는 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 및 1H-이미다졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일 및 테트라졸-5-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일)을 포함한다. 5-원 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6-원 헤테로아릴은 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
적합한 카르복실산 보호기는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)] (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 적합한 카르복실산 보호기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 보호기의 선택, 부착 및 절단에 친숙할 것이고, 많은 다양한 보호기가 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 하나의 보호기 또는 또 다른 보호기의 적합성은 계획된 특정 합성 반응식에 따라 달라진다는 것을 인지할 것이다. 적합한 카르복실산 보호기는, 예를 들어 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 벤질 에스테르 및 알릴 에스테르를 포함한다.
합성을 위한 물질 및 방법
일반사항
모든 시약 및 용매는 상업적으로 구입하였고 (알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros) 또는 알파 인크.(Alfa Inc.)), 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 용매를 분자체 시스템 (퓨어 솔브 솔벤트 퓨리피케이션 시스템(Pure Solve Solvent Purification System); 이노베이티브 테크놀로지, 인크.(Innovative Technology, Inc.))을 통해 건조시켰다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 브루커 아반스(Bruker Avance) 분광계 상에서 각각 400 MHz 및 100 MHz에서 기록하고, 나타낸 바와 같은 NMR 용매를 참조하였다. 화학적 이동은 커플링 상수 J (Hz)와 함께 ppm (δ)으로 기록하였다. 다중도는 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 넓음 (br) 및 다중선 (m)에 의해 정의된다. 애질런트(Agilent) (캘리포니아주 산타 클라라) G3250AA LC/MSD TOF 시스템으로 고해상도 질량 분광측정법 (HRMS) 데이터를 수득하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석을 머크(Merck) (독일 다름슈타트) 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 조 화합물을 실리카 겔 (알드리치)로 패킹된 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (FC)에 의해 정제하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 애질런트 1100 시리즈 시스템 상에서 수행하였다. 감마 계수기 (코브라 II 자가-감마 계수기, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))는 68Ga 방사능을 측정하였다. 비-방사성 화학적 화합물의 반응을 실리카 겔 60 F254의 예비-코팅된 플레이트를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석에 의해 모니터링하였다. [68Ga]GaCl3의 수용액을 68Ge/68Ga 발생기 (라디오메딕스 인크.(Radiomedix Inc.))로부터 수득하였다. 고체상 추출 카트리지 (SEP 팩(SEP Pak)® 라이트 QMA, 오아시스(Oasis)® HLB 3cc)는 워터스(Water) (미국 매사추세츠주 밀포드)로부터 입수하였다.
모두 우레아-Glu 기 (Glu-NH-CO-NH-)를 함유하는 화합물 4, 7, 17, 18, 26, 27, 29, 38, 42 및 51을 하기 섹션에 기재된 바와 같이 제조하였다. PSMA-11 및 MIP-1095는 공지된 PSMA 영상화제이고, 이들은 PSMA와의 결합에 대한 양성 대조군으로서 제시됨을 주목한다.
중간체 화합물 2의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 8)에 기초하고, 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0189568 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되었다.
<반응식 8>
Figure pct00056
화합물 4의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 9)에 기초하였다. 화합물 1 및 2를 공지된 방법 [5]에 따라 합성하였다.
<반응식 9>
Figure pct00057
화합물 7의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 10)에 기초하였다.
<반응식 10>
Figure pct00058
실시예 1
4-(7-(5-((2-(((S)-2-(4-(((4S,11S,15S)-4-벤질-11,15-비스(tert-부톡시카르보닐)-20,20-디메틸-2,5,13,18-테트라옥소-19-옥사-3,6,12,14-테트라아자헤니코실)옥시)페닐)-1-카르복시에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-1-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-4,10-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산 (3)
5 mL DMF 중 2 (124 mg, 0.129 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 49 mg, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 32.7 mg, 0.19 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 37 mg, 0.19 mmol) 및 1 (100 mg, 0.129 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 30 mL EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이를 H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 40 mg의 3을 무색 오일 (수율: 17.6%)로서 수득하였다.
실시예 2
(4S,11S,15S)-4-벤질-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-비스(카르복시메틸)-7-(1,3-디카르복시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-4-카르복시부탄아미도)아세트아미도)-2-카르복시에틸)페녹시)-2,5,13-트리옥소-3,6,12,14-테트라아자헵타데칸-11,15,17-트리카르복실산 (4)
1 mL TFA 중 3 (20 mg, 0.011 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르/EtOH로부터 재결정화하였다. 생성된 백색 고체를 1 mL MeOH 중에 용해시키고, 반정제용-HPLC에 의해 정제하여 5를 황색 오일 (수율: 10 mg, 71.3%)로서 수득하였다: 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.16-7.29(m, 7H), 6.85-6.89(m, 2H), 4.65-4.67(m, 2H), 4.45-4.55(m, 2H), 4.31-4.34(m, 2H), 4.23-4.24(m, 4H), 2.95-3.92(m, 25 H), 2.62-2.70(m, 4H), 2.40-2.45(m, 2H), 1.62-2.17(m, 8H), 1.36-1.47(m, 4H); C56H79N10O24에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1275.5269; 실측치 1275.5338.
실시예 3
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(4-아이오도페닐)부탄아미드 (5)
5 mL DCM 중 4-(p-아이오도페닐)부티르산 (145 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NHS (69 mg, 0.6 mmol) 및 DCC (125 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL THF를 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸) 에테르 (210 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 120 mg의 5를 무색 오일 (수율: 57.1%)로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.96(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.24(br S, 1H), 3.52-3.60(m, 8H), 3.45-3.49(m, 2H), 2.87-2.89(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.17-2.21(m, 2H), 1.94-1.98(m, 2H).
실시예 4
(2S)-3-(4-(((4S,11S,15S)-4-벤질-11,15-비스(tert-부톡시카르보닐)-20,20-디메틸-2,5,13,18-테트라옥소-19-옥사-3,6,12,14-테트라아자헤니코실)옥시)페닐)-2-(2-(4-(4,10-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-7-(22-(4-아이오도페닐)-2,2-디메틸-4,8,19-트리옥소-3,12,15-트리옥사-9,18-디아자도코산-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)아세트아미도)프로판산 (6)
5 mL DMF 중 3 (10 mg, 0.01 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 3.9 mg, 0.07 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 2 mg, 0.015 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 2.9 mg, 0.015 mmol) 및 5 (4.2 mg, 0.01 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 30 mL EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이를 H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 20 mg의 6을 무색 오일 (수율: 92%)로서 수득하였다.
실시예 5
(4S,11S,15S)-4-벤질-1-(4-((2S)-2-카르복시-2-(2-(4-카르복시-4-(7-(1-카르복시-18-(4-아이오도페닐)-4,15-디옥소-8,11-디옥사-5,14-디아자옥타데실)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄아미도)아세트아미도)에틸)페녹시)-2,5,13-트리옥소-3,6,12,14-테트라아자헵타데칸-11,15,17-트리카르복실산 (7)
1 mL TFA 중 6 (20 mg, 0.0092 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르/EtOH로부터 재결정화하였다. 생성된 백색 고체를 1 mL MeOH 중에 용해시키고, 반정제용-HPLC에 의해 정제하여 7을 황색 오일 (수율: 12 mg, 77.8%)로서 수득하였다: 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.62(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.16-7.29(m, 7H), 7.01(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.88(m, 2H), 4.66-4.67(m, 2H), 4.45-4.55(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.24(m, 2H), 3.00-3.98(m, 35H), 2.59-2.67(m, 8H), 2.43(m, 2H), 2.20-2.36(m, 2H), 1.64-2.16(m, 10H), 1.35-1.54(m, 4H); C72H102IN12O26에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1677.6073; 실측치 1677.6157.
화합물 17 및 18의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 11)에 기초하였다.
<반응식 11>
Figure pct00059
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-((S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (11).
10 mL DMF 중 10 (440 mg, 0.69 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 267 mg, 2.07 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 175 mg, 1 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 191 mg, 1 mmol) 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (300 mg, 0.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 1 mL 피페리딘을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 50 mL EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이를 H2O (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 366 mg의 11을 무색 오일 (수율: 64.8%)로서 수득하였다. C42H70N5O11에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 820.5072; 실측치 820.5103.
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (12).
화합물 12를 화합물 11에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 11 (266 mg, 0.32 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 123 mg, 0.96 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt, 81 mg, 0.48 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 91 mg, 0.48 mmol) 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (143 mg, 0.32 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 12: 159 mg (수율: 49.4%). C51H85N6O14에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1005.6124; 실측치 1005.6087.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-5-옥소-2-(4-(트리부틸스탄닐)벤즈아미도)펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (13).
10 mL DMF 중 11 (43 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA (10 mg, 0.08 mmol) 및 9 (37 mg, 0.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 95/5/0.5)에 의해 정제하여 17.7 mg의 13을 무색 오일 (수율: 28.1%)로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.03(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.76(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.48-7.59(m, 2H), 7.15(s, 4H), 7.09(s, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 5.99(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.79(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31(s, 1H), 4.53-4.60(m, 2H), 4.29-4.34(m, 2H), 3.06-3.35(m, 4H), 2.30-2.37(m, 4H), 2.04-2.09(m, 3H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.53-1.59(m, 6H), 1.42-1.45(m, 40H), 1.29-1.37(m, 6H), 1.08-1.12(m, 6H), 0.88-0.91(m, 9H); C61H99N5NaO12Sn에 대한 HRMS 계산치 (M + Na)+, 1236.6210; 실측치 1236.6248.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-5-옥소-2-(4-(트리부틸스탄닐)벤즈아미도)펜탄아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (14).
10 mL DCM 중 12 (40 mg, 0.04 mmol)의 용액에 DIPEA (77 mg, 0.06 mmol) 및 9 (24 mg, 0.048 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 95/5/0.5)에 의해 정제하여 25.6 mg의 14를 무색 오일 (수율: 45.8%)로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.82(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.70(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.92(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.51-7.62(m, 3H), 7.11-7.17(m, 5H), 6.86(s, 1H), 6.36(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.53(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.80-4.84(m, 1H), 4.30-4.45(m, 4H), 3.62-3.65(m, 1H), 3.37-3.39(m, 1H), 3.20-3.25(m, 1H), 2.97-3.03(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.24-2.30(m, 5H), 2.03-2.08(m, 2H), 1.62-1.85(m, 5H), 1.38-1.56(m, 55H), 1.07-1.11(m, 6H), 0.88-0.91(m, 9H); C70H114N6NaO15Sn에 대한 HRMS 계산치 (M + Na)+, 1421.7262; 실측치 1421.7242.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-(4-아이오도벤즈아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (15).
화합물 15를 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 12 (37 mg, 0.045 mmol), DIPEA (9 mg, 0.07 mmol) 및 8 (19 mg, 0.054 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 15: 24 mg (수율: 50.7%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.12(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.77(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.57(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.09-7.16(m, 6H), 6.94(s, 1H), 5.99(d, 1H, J = 4.8Hz), 5.83(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.53-4.61(m, 2H), 4.15-4.36(m, 2H), 3.39(d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.01-3.22(m, 2H), 2.98-3.04(m, 1Hz), 2.28-2.41(m, 4H), 2.00-2.07(m, 3H), 1.50-1.85(m, 3H), 1.42-1.45(m, 40H); C49H73IN5O12에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1050.4300; 실측치 1050.4326.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-(4-아이오도벤즈아미도)-5-옥소펜탄아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (16).
화합물 16을 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 12 (40 mg, 0.04 mmol), DIPEA (26 mg, 0.048 mmol) 및 8 (17 mg, 0.048 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 16: 40 mg (수율: 80.1%). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.87(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.81(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11-7.17(m, 5H), 6.92(s, 1H), 6.31(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.52(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.72-4.83(m, 1H), 4.31-4.42(m, 4H), 3.59-3.63(m, 1H), 3.32-3.40(m, 1H), 3.20-3.25(m, 1H), 2.94-3.01(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.10-2.32(m, 5H), 2.01-2.08(m, 2H), 1.62-1.88(m, 5H), 1.41-1.56(m, 49H); C58H88IN6O15에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1235.5352; 실측치 1235.5422.
(((S)-1-카르복시-5-((S)-2-((S)-4-카르복시-2-(4-아이오도벤즈아미도)부탄아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (17).
화합물 17을 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 15 (17 mg, 0.016 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 17: 8.6 mg (수율: 64.2%). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.86(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18(s, 4H), 7.15(s, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.46-4.49(m, 1H), 4.21-4.30(m, 2H), 3.58-3.60(m, 2H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.11-3.16(m, 3H), 2.95-3.00(m, 1H), 2.34-2.41(m, 4H), 1.99-2.17(m, 4H), 1.75-1.77(m, 1H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.43-1.45(m, 2H), 1.12-1.27(m, 2H); C33H41IN5O12에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 826.1796; 실측치 826.1755.
(((S)-1-카르복시-5-((S)-2-((S)-4-카르복시-2-((S)-4-카르복시-2-(4-아이오도벤즈아미도)부탄아미도)부탄아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (18).
화합물 18을 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 16 (38 mg, 0.031 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 18: 10.1 mg (수율: 34.1%). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.51(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71(s, 1H), 7.66(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.22(m, 5H), 4.54-4.58(m, 1H), 4.45-4.48(m, 1H), 4.26-4.31(m, 3H), 3.15-3.21(m, 3H), 3.15-3.21(m, 1H), 2.49-2.52(m, 2H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.25-2.28(m, 1H), 2.08-2.19(m, 4H), 1.77-1.97(m, 4H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.34-1.39(m, 2H); C38H48IN6O15에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 955.2222; 실측치 955.2273.
화합물 26 및 27의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 12)에 기초하였다.
<반응식 12>
Figure pct00060
Figure pct00061
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (20).
화합물 20을 화합물 11에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 19 (455 mg, 0.5 mmol), DIPEA, (193 mg, 1.5 mmol), HOBt (127 mg, 0.75 mmol), EDC (142 mg, 0.75 mmol) 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (221 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 20: 361 mg (수율: 65.8%). C57H89N6O15에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1097.6386; 실측치 1097.6399.
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (21).
화합물 21을 화합물 11에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 20 (220 mg, 0.2 mmol), DIPEA, (78 mg, 0.6 mmol), HOBt (51 mg, 0.3 mmol), EDC (57 mg, 0.3 mmol) 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (88 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 21: 156 mg (수율: 60.8%). C66H104N7O18에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1282.7438; 실측치 1282.7511.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-5-옥소-2-(4-(트리부틸스탄닐)벤즈아미도)펜탄아미도)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (22).
화합물 22를 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 20 (76 mg, 0.07 mmol), DIPEA (27 mg, 0.21 mmol) 및 9 (69.4 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 22: 33.6 mg (수율: 48.0%). 1HNMR(400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.70(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.51(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.38(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.62-7.30(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.88(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.54(d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.55(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.76(s, 1H), 4.48(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.16-3.40(m, 5H), 2.97-3.08(m, 2H), 2.25-2.47(m, 5H), 2.10-2.17 (m, 3H), 1.87-1.95(m, 2H), 1.51-1.57(m, 13H), 1.43(d, 25H, J = 11.2 Hz), 1.27-1.36(m, 18H), 1.12-1.27(m, 7H), 1.08-1.12(m, 6H), 0.87-0.92(m, 9H); C76H118N6NaO16Sn에 대한 HRMS 계산치 (M + Na)+, 1513.7524; 실측치 1513.7674.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-5-옥소-2-(4-(트리부틸스탄닐)벤즈아미도)펜탄아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (23).
화합물 23을 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 21 (50 mg, 0.04 mmol), DIPEA (6 mg, 0.048 mmol) 및 9 (13.8 mg, 0.04 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 23: 35 mg (수율: 57.8%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.81(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.54-7.56(m, 3H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.19-7.28(m, 5H), 7.09-7.11(m, 3H), 6.76-6.78(m, 3H), 6.08(s, 1H), 5.69(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.80-4.82(m, 1H), 4.63-4.69(m, 2H), 4.36-4.51(m, 5H), 3.37-3.39(m, 1H), 2.96-3.12(m, 5H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.32-2.43(m, 5H), 2.01-2.20(m, 6H), 1.75-1.84(m, 2H), 1.28-1.55(m, 64H), 1.07-1.11(m, 6H), 0.88-0.92(m, 9H); C85H133NaN7O19Sn에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1698.8576; 실측치 1698.8774.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-(4-아이오도벤즈아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (24).
화합물 24를 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 20 (67 mg, 0.06 mmol), DIPEA (24 mg, 0.19 mmol) 및 8 (33 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 24: 41.4 mg (수율: 50.6%). 1HNMR(400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.76(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22-7.32(m, 5H), 6.91(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.57(d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.10-5.18(m, 2H), 4.73(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.21(s, 1H), 4.07(s, 1H), 3.13-3.34(m, 5H), 2.93-3.05(m, 2H), 2.25-2.48(m, 5H), 2.00-2.13 (m, 3H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.32-1.49(m, 49H); C64H92IN6O16에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1327.5614; 실측치 1327.5533.
디-tert-부틸 (((S)-1-(tert-부톡시)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-3-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-((S)-5-(tert-부톡시)-2-(4-아이오도벤즈아미도)-5-옥소펜탄아미도)-5-옥소펜탄아미도)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (25).
화합물 25를 화합물 13에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 21 (50 mg, 0.04 mmol), DIPEA (6 mg, 0.048 mmol) 및 8 (23 mg, 0.04 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 25: 12.5 mg (수율: 18.6%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.70(m, 3H), 7.17-7.26(m, 5H), 6.98-7.09(m, 3H), 6.72(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.28(s, 1H), 5.70(s, 1H), 4.93-4.95(m, 1H), 4.66-4.67(m, 1H), 4.57-4.58(m, 2H), 4.14-4.37(m, 5H), 3.48-3.63(m, 1H), 3.35-3.38(m, 1H), 3.02-3.13(m, 5H), 2.40-2.52(m, 2H), 2.26-2.36(m, 6H), 1.85-2.16(m, 6H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.41-1.50(m, 58H); C73H107IN7O19에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1535.6564; 실측치 1535.6607.
(((S)-1-카르복시-5-((S)-2-(2-(4-((S)-2-카르복시-2-((S)-4-카르복시-2-(4-아이오도벤즈아미도)부탄아미도)에틸)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (26).
화합물 26을 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 24 (41 mg, 0.03 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 26: 16.0 mg (수율: 49.4%). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.82(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.55(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.13-7.25(m, 7H), 6.74(d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.56-4.67(m, 3H), 4.23-4.42 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.93-3.19(m, 7H), 2.39-2.43 (m, 4H), 2.11-2.16(m, 2H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.27-1.45(m, 4H); C44H52IN6O16에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1047.2484; 실측치 1047.2558.
(((S)-1-카르복시-5-((S)-2-(2-(4-((S)-2-카르복시-2-((S)-4-카르복시-2-((S)-4-카르복시-2-(4-아이오도벤즈아미도)부탄아미도)부탄아미도)에틸)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (27).
화합물 27을 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 25 (29 mg, 0.019 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 27: 9.7 mg (수율: 41.4%). 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.15(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.28(m, 7H), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.62-4.68(m, 2H), 4.39-4.55(m, 4H), 4.31-4.32(m, 1H), 4.23-4.24(m, 1H), 3.06-3.20(m, 4H), 2.92-3.02(m, 2H), 2.33-2.45(m, 6H), 2.03-2.15(m, 4H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.59-1.61(m, 1H), 1.36-1.44(m, 2H), 1.31-1.33(m, 2H); C73H107IN7O19에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1535.6564; 실측치 1535.6607.
화합물 29의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 13)에 기초하였다.
<반응식 13>
Figure pct00062
4-(7-((5S,8S,11S)-5-(4-(((4S,11S,15S)-4-벤질-11,15-비스(tert-부톡시카르보닐)-20,20-디메틸-2,5,13,18-테트라옥소-19-옥사-3,6,12,14-테트라아자헤니코실)옥시)벤질)-8,11-비스(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2,2,19,19-테트라메틸-4,7,10,13,17-펜타옥소-3,18-디옥사-6,9,12-트리아자이코산-16-일)-4,10-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산 (28).
3 mL DMF 중 21 (61 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIPEA (39 mg, 0.03 mmol), HOBt (17 mg, 0.1 mmol), EDC (19 mg, 0.1 mmol) 및 1 (77 mg, 0.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 20 mL EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이를 H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 25 mg의 28을 무색 오일 (수율: 24.6%)로서 수득하였다. C104H170N11O29에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 2037.2166; 실측치 2037.2224.
(((1S)-5-((2S)-2-(2-(4-((2S)-2-((2S)-2-((2S)-2-(4-(4,10-비스(카르복시메틸)-7-(1,3-디카르복시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-4-카르복시부탄아미도)-4-카르복시부탄아미도)-4-카르복시부탄아미도)-2-카르복시에틸)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-카르복시펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (29).
화합물 29를 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 28 (23 mg, 0.011 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 29: 9.7 mg (수율: 59.8%). 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 8.15(s, 1H), 8.02-8.05(m, 3H), 7.18-7.25(m, 5H), 6.74(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.28-6.33(m, 2H), 4.51-4.54(m, 2H), 4.37-4.41(m, 3H), 4.25-4.29(m, 2H), 4.03-4.10(m, 3H), 3.80(s, 4H), 3.59-3.62(m, 4H), 2.88-3.09(m, 18H), 2.24-2.33(m, 8H), 1.86-1.93(m, 6H), 1.63-1.75(m, 6H), 1.48-1.52(m, 2H), 1.34-1.36(m, 2H), 1.22-1.26(m, 2H); C64H89N11O29에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1476.5906; 실측치 1476.5995.
화합물 38의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 14)에 기초하였다.
<반응식 14>
Figure pct00063
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-(2-(4-((벤질옥시)카르보닐)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (31).
화합물 31을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 10 (635 mg, 1 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol), HOBt (253 mg, 1.5 mmol), EDC (285 mg, 1.5 mmol) 및 30 (286 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 31: 672 mg (수율: 74.5%). C49H67N4O12에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 903.4755, 실측치 903.4789.
4-(((4S,11S,15S)-4-벤질-11,15-비스(tert-부톡시카르보닐)-20,20-디메틸-2,5,13,18-테트라옥소-19-옥사-3,6,12,14-테트라아자헤니코실)옥시)벤조산 (32).
EtOH (20 mL) 중 에스테르 31 (672 mg, 0.75 mmol) 및 10% Pd/C (120 mg)의 혼합물을 수소와 함께 3시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 578 mg의 32를 무색 오일 (수율: 95%)로서 수득하였다. C42H61N4O12에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 813.4286, 실측치 813.4356.
tert-부틸 N6-((벤질옥시)카르보닐)-N2-글리실-L-리시네이트 (34).
화합물 34를 화합물 11에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 H-Lys(Z)-OtBu (746 mg, 2 mmol), DIPEA (780 mg, 6 mmol), HOBt (506 mg, 3 mmol), EDC (570 mg, 3 mmol), 피페리딘 (1 mL) 및 Fmoc-Gly-OH (594 mg, 2 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 34: 424 mg (수율: 54.3%). C20H32N3O5에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 394.2342, 실측치 394.2392.
트리-tert-부틸 2,2',2"-(10-((9S)-9-(tert-부톡시카르보닐)-20,20-디메틸-3,11,14,18-테트라옥소-1-페닐-2,19-디옥사-4,10,13-트리아자헤니코산-17-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (35).
화합물 35를 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 DOTAGA-테트라(t-Bu 에스테르) (140 mg, 0.2 mmol), DIPEA (78 mg, 0.6 mmol), HOBt (51 mg, 0.3 mmol), EDC (57 mg, 0.3 mmol) 및 34 (79 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 35: 103 mg (수율: 50.1%). C55H94N7O14에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1076.6859, 실측치 1076.6938.
트리-tert-부틸 2,2',2"-(10-((5S)-5-(4-아미노부틸)-2,2,16,16-테트라메틸-4,7,10,14-테트라옥소-3,15-디옥사-6,9-디아자헵타데칸-13-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (36).
화합물 36을 화합물 32에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 35 (100 mg, 0.1 mmol), 및 Pd/C (20 mg)로부터 제조하였다. 화합물 36: 83.7 mg (수율: 89.0%). C47H88N7O12에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 942.6491, 실측치 942.6583.
디-tert-부틸 (((2S)-1-(tert-부톡시)-6-((2S)-2-(2-(4-(((5S)-6-(tert-부톡시)-5-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소-4-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)펜탄아미도)아세트아미도)-6-옥소헥실)카르바모일)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (37).
화합물 37을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 36 (40 mg, 0.042 mmol), DIPEA (16.2 mg, 0.126 mmol), HOBt (11 mg, 0.063 mmol), EDC (12 mg, 0.063 mmol) 및 32 (34 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 37: 21 mg (수율: 28.8%). C89H146N11O23에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1737.0593, 실측치 1737.0675.
(((1S)-1-카르복시-5-((2S)-2-(2-(4-(((5S)-5-카르복시-5-(2-(4-카르복시-4-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄아미도)아세트아미도)펜틸)카르바모일)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (38).
화합물 38을 화합물 4에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 1 mL TFA 중 37 (20 mg, 0.011 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 38: 6.8 mg (수율: 48.0%). C57H82N11O23에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1288.5585; 실측치 1476.5995.
화합물 42의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 15)에 기초하였다.
<반응식 15>
Figure pct00064
벤질 (2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (39).
화합물 39를 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 Z-Gly (209 mg, 1 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol), HOBt (253 mg, 1.5 mmol), EDC (285 mg, 1.5 mmol) 및 테트라에틸(아미노메틸렌)비스(포스포네이트) (303 mg, 1 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 39: 150 mg (수율: 30.4%). C19H33N2O9P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 495.1661, 실측치 495.1679.
테트라에틸 ((2-아미노아세트아미도)메틸렌)비스(포스포네이트) (40).
화합물 40을 화합물 32에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 39 (1 g, 2 mmol), 및 Pd/C (200 mg)로부터 제조하였다. 화합물 40: 525 mg (수율: 72.9%). C11H27N2O7P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 361.1293, 실측치 361.1342.
디-tert-부틸 (((2S)-6-((2S)-2-(2-(4-((2R)-2-(2-(4-(7-(5-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-1-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-4,10-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)아세트아미도)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (41).
화합물 41을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 40 (13.7 mg, 0.038 mmol), DIPEA (14.7 mg, 0.114 mmol), HOBt (9.6 mg, 0.057 mmol), EDC (10.8 mg, 0.057 mmol) 및 3 (65 mg, 0.038 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 41: 44 mg (수율: 56.1%). C99H167N12O30P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 2066.1386, 실측치 2066.1480.
(((1S)-1-카르복시-5-((2S)-2-(2-(4-((2R)-2-카르복시-2-(2-(4-카르복시-4-(7-(1-카르복시-4-((2-((디포스포노메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소부틸)-4,10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄아미도)아세트아미도)에틸)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (42).
1 mL DMF 중 41 (42 mg, 0.02 mmol)의 용액에 1 mL TMSBr을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1 mL TFA로 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 반정제용 HPLC에 의해 정제하여 12 mg의 42를 백색 고체 (수율: 39.9%)로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 7.16-7.24(m, 5H), 7.09(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.73(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.49-4.53(m, 1H), 4.36-4.42(m, 4H), 4.07-4.10(m, 1H), 4.00-4.04(m, 1H), 3.68-3.83(m, 8H), 3.29-3.39(m, 2H), 3.17-3.28(m, 2H), 2.94-3.09(m, 12H), 2.79-2.88(m, 6H), 2.22-2.34(m, 6H), 1.88-1.94(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.49-1.54(m, 1H), 1.32-1.36(m, 2H), 1.17-1.24(m, 2H); C59H88N12O30P2에 대한 HRMS 계산치 (M + 2H)2+, 753.2597, 실측치 753.2769.
화합물 51의 제조는 하기 화학 반응 (반응식 16)에 기초하였다.
<반응식 16>
Figure pct00065
메틸 ((벤질옥시)카르보닐)글리실-L-티로시네이트 (43).
화합물 43을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 Z-Gly (1.045 g, 5 mmol), DIPEA (1.94 g, 15 mmol), HOBt (1.26 g, 7.5 mmol), EDC (1.42 g, 7.5 mmol) 및 메틸 L-티로시네이트 (975 mg, 5 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 43: 760 mg (수율: 50.5%). C20H23N2O6에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 387.1556, 실측치 387.1579.
메틸 (S)-2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)프로파노에이트 (44).
20 mL ACN 중 43 (760 mg, 2 mmol)의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트 (390 mg, 2 mmol) 및 K2CO3 (552 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (EtOAc/헥산 = 1/1)에 의해 정제하여 44를 무색 오일 (수율: 770 mg, 77%)로서 수득하였다. C26H33N2O8에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+: 501.2237, 실측치 501.2143.
(S)-2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산 (45).
20 mL MeOH/NaOH (1 N) (1/1) 중 44 (770 mg, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl (1 N)을 반응 혼합물에 pH = 4-5까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 FC (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)에 의해 정제하여 45를 백색 고체 (수율: 560 mg, 74.8%)로서 수득하였다. C25H31N2O8에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+: 487.2080, 실측치 487.1997.
tert-부틸 (S)-2-(4-(2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-3-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)아세테이트 (46).
화합물 46을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 45 (560 mg, 1.15 mmol), DIPEA (451 mg, 3.5 mmol), HOBt (291 mg, 1.73 mmol), EDC (328 mg, 1.73 mmol) 및 40 (400 mg, 1.11 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 46: 760 mg (수율: 79.8%). C36H55N4O14P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 829.3190, 실측치 829.3320.
(S)-2-(4-(2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-3-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)아세트산 (47).
10 mL TFA 중 46 (760 mg, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 FC (EtOAc)에 의해 정제하여 47을 무색 오일 (수율: 320 mg, 45.1%)로서 수득하였다. C32H47N4O14P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+: 773.2564, 실측치 773.2652.
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-3-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (48).
화합물 48을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 47 (320 mg, 0.415 mmol), DIPEA (155 mg, 1.2 mmol), HOBt (100 mg, 0.6 mmol), EDC (114 mg, 0.6 mmol) 및 10 (261 mg, 0.415 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 48: 310 mg (수율: 53.8%). C65H99N8O21P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1389.6400, 실측치 1389.6318.
디-tert-부틸 (((S)-6-((S)-2-(2-(4-((S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (49).
화합물 49를 화합물 32에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 48 (310 mg, 0.22 mmol), 및 Pd/C (60 mg)로부터 제조하였다. 화합물 49: 250 mg (수율: 90.6%). C57H93N8O19P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1255.6032, 실측치 1255.6122.
디-tert-부틸 (((2S)-6-((2S)-2-(2-(4-((2S)-3-((2-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2-(5-(tert-부톡시)-5-옥소-4-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)펜탄아미도)아세트아미도)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트 (50).
화합물 50을 화합물 28에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 49 (230 mg, 0.183 mmol), DIPEA (58 mg, 0.45 mmol), HOBt (38 mg, 0.225 mmol), EDC (43 mg, 0.225 mmol) 및 DOTAGA-테트라(t-Bu 에스테르) (107 mg, 0.152 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 50: 58 mg (수율: 19.7%). C92H155N12O28P2에 대한 HRMS 계산치 (M + H)+, 1938.0549, 실측치 1938.0721.
(((1S)-1-카르복시-5-((2S)-2-(2-(4-((2S)-2-(2-(4-카르복시-4-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄아미도)아세트아미도)-3-((2-((디포스포노메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)페녹시)아세트아미도)-3-페닐프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (51).
화합물 51을 화합물 42에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 50 (50 mg, 0.026 mmol), TMSBr (1 mL), DMF (1 mL) 및 TFA (1 mL)로부터 제조하였다. 화합물 51: 12 mg (수율: 32.2%). 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 7.13-7.27(m, 5H), 6.74(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.28-6.34(m, 3H), 4.45-4.57(m, 5H), 4.04-4.11(m, 2H), 3.74-3.94(m, 6H), 3.48-3.61(m, 6H), 3.30-3.32(m, 2H), 2.84-3.10(m, 12H), 2.72-2.74(m, 2H), 2.45-2.47(m, 4H), 2.22-2.28(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.49-1.53(m, 1H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.25-1.29(m, 2H); C56H81N12O28P2에 대한 HRMS 계산치 (M - H)-, 1431.4764; 실측치 1431.4543.
(4S,11S,15S)-4-벤질-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-비스(카르복시메틸)-7-(1,3-디카르복시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-4-카르복실레이트부탄아미도)아세트아미도)-2-카르복시에틸)페녹시)-2,5,13-트리옥소-3,6,12,14-테트라아자헵타데칸-11,15,17-트리카르복실레이트 갈륨 ([natGa]4).
1 mL H2O 중 화합물 4 (30 mg, 0.0235 mmol)의 용액에 60 μL GaCl3 용액 (1.13 M)을 첨가하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 4-5로 조정하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 6.8 mg의 백색 고체를 수득하였다. C56H76GaN10O24에 대한 HRMS 계산치　(M + H)+: 1341.4290, 실측치 1341.4325.
(4S,11S,15S)-4-벤질-1-(4-((2S)-2-(2-(4-(4,10-비스(카르복시메틸)-7-(1,3-디카르복시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-4-카르복실레이트부탄아미도)아세트아미도)-2-카르복시에틸)페녹시)-2,5,13-트리옥소-3,6,12,14-테트라아자헵타데칸-11,15,17-트리카르복실레이트 루테튬 ([natLu]4).
100 μL 0.1 N HCl 중 LuCl3 (0.25 M)의 용액을 1 mL HEPES (0.5 M, pH 5) 중 화합물 4 (20 mg, 15.7 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 98℃에서 10분 동안 교반한 다음, 반정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 15 mg의 백색 고체를 수득하였다. C56H76LuN10O24에 대한 HRMS 계산치　(M + H)+: 1487.4442, 실측치 1487.4527.
실시예 6
PSMA 결합 친화도의 평가 - IC50
시험관내 결합 검정을 수행하여 다양한 화합물의 PSMA 결합 친화도를 측정하였다. PSMA 양성 세포를 1). 10종의 상이한 농도의 경쟁 리간드의 존재 하에 리간드로서 0.2 nM [68Ga]PSMA-11 또는 [125I]MIP-1095를 갖는 LNCaP와 함께 인큐베이션하고; 비-특이적 결합은 20 μM 2-PMPA (2-(포스포노메틸)펜탄디오산)를 사용하여 규정함; 또는 2). 상이한 농도의 시험 화합물 (0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS 중에 희석된 10-5-10-10 nM)의 존재 하에 [125I]MIP-1095 (PBS 중에 희석된 0.18 nM)를 갖는 PC-3 PIP 세포와 함께 인큐베이션하고; 비특이적 결합 (NSB)은 2 μM의 공지된 PSMA 억제제인 PSMA-617을 사용하여 규정함. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 결합된 분획 및 유리 분획을 브란델(Brandel) M-24R 세포 수거기를 사용하여 GF/B 필터를 통한 진공 여과에 의해 분리하였다. 필터를 차가운 트리스-HCl 완충제 (50 mM, pH = 7.4)로 2회 세척하고, 필터 상의 방사능을 감마 계수기 (위자드(Wizard)2, 퍼킨-엘머)에서 50% 효율로 계수하였다. 비특이적 결합은 총 결합의 10% 미만이었다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6.0을 사용하여 비선형 회귀 알고리즘으로 분석하여, 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 수득하였다.
시험 화합물의 PSMA에 대한 결합 친화도를 LNCap 또는 PC-3 PIP 세포 현탁액 및 PSMA에 대한 높은 친화도 및 특이성을 갖는 것으로 공지된 방사성추적자 [68Ga]PSMA-11 또는 [125I]MIP-1095를 사용하여 경쟁적 결합 검정에 의해 측정하였다. 4종의 아이오딘화 화합물, 3종의 DOTA, DOTAG 및 DOTA(GA)2 관련 화합물 및 2종의 공지된 PSMA 억제제의 IC50 값을 표 1에 나타냈다. 화합물 4 및 천연 Ga 및 천연 Lu의 착물을 또한 시험하였다. 결과는 본 출원에 청구된 모든 화합물이 1 내지 50 nM의 IC50 값을 나타내는 탁월한 결합 친화도를 나타냈음을 보여주었다. 방사성동위원소로 표지한 후, 이들은 PSMA 결합 부위를 과다발현하는 종양 조직에 결합할 것으로 예상된다.
표 1 PSMA 결합 부위에 대한 결합 친화도 (IC50, nM, n = 3)
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 7
시험관내 세포 흡수
[177Lu] 표지된 리간드의 세포 흡수를 측정하기 위해, 5 x 105개 세포/웰을 12-웰 플레이트에서 1 mL의 배지 중에 48시간 동안 성장시켰다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 900 μL의 신선한 배지를 첨가하였다. 방사성표지된 리간드를 첨가하고, PSMA-억제제 (2-PMPA)를 10 μM의 최종 농도로 적용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 모든 샘플을 삼중으로 준비하였다. 37℃에서 인큐베이션한 후, 세포를 2회 세척하여 미결합 활성을 제거한 후, 1 mL의 0.5 M NaOH에 용해시켰다. 활성을 감마 계수기에서 측정하였다. 세포에 첨가된 용액의 분취물을 또한 %ID로서의 세포 흡수의 계산을 위해 측정하였다. 모든 177Lu 표지된 리간드는 PSMA-양성 세포주 PIP PC3에서 높은 특이적 흡수를 나타냈다. 특히, [177Lu]4 및 [177Lu]51은 참조 리간드 [177Lu]PSMA-617의 흡수보다 훨씬 더 높은 흡수를 나타냈으며, 이는 이들이 우수한 PSMA 결합 및 체류를 가질 수 있음을 시사한다. PSMA-음성 세포주 PC3에 대한 특이적 결합은 관찰되지 않았다.
표 2 시험관내 세포 흡수 연구 (5 x 105개 세포당 %ID, 평균 n = 3)
Figure pct00068
*검정은 PSMA 흡수의 완전한 억제를 나타낸 PSMA 억제제 (2-PMPA, 2 uM)와 함께 인큐베이션함으로써 수행되었다. **PC3 세포는 정상 종양 세포이고, PSMA를 발현하지 않는다.
실시예 8
종양-보유 누드 마우스에서의 [68Ga]4, 177Lu 표지된 화합물 4 및 7의 생체분포
68Ga 표지: 15 nmole의 리간드 4 (1 mg/mL DMSO)에 20 μL의 2.0 N NaOAc, 500 μL의 68Ga-용액 (2.25 mCi)을 첨가하였다. 반응물을 3 mL 밀폐된 바이알에서 가열 블록으로 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 샘플을 HPLC (HPLC: 이클리스 XDB C18 150 x 4.6 mm, 구배, 2 mL/분; A: 물 중 0.1% TFA; B: ACN 중 0.1% TFA: 0-2분 100% A; 2-4분: 0%에서 100% B; 4-9분: 100% B; 9-10분: 100%에서 0% B)에 의해 분석하였다. [68Ga]4의 방사화학적 순도는 > 99% RCP였고 (도 1), 주사된 용량은 제제화 2시간 후에 안정하였다.
iv 주사를 위해 150 μL의 표지된 용액을 염수를 사용하여 3 mL로 희석하였다. 마우스에게 150 μL의 제제화된 용량을 주사하였다. 주사된 방사능은 19-28 μCi였고, PSMA 리간드 양은 0.2 nmole/마우스로 일정하였다.
177Lu 표지: 10 μg의 리간드 (1 mg/mL DMSO)에 15 μL의 2.0 N NaOAc, 400 μL의 0.05 N HCl 및 20 μL의 177Lu-용액 (780 μCi (카핀텍 설정 450 (판독치x10))을 첨가하였다. 반응물을 3 mL 밀폐된 바이알에서 가열 블록으로 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 샘플을 HPLC (HPLC: 이클립스 XDB-C18 150 x 4.6 mm, 구배, 1 mL/분; A: 물 중 0.1% TFA; B: ACN 중 0.1% TFA: 0-4분 A/B 85/15%; 4-11분: 85/15에서 30/70%; 11-14분: 30/70%에서 85/15%)에 의해 분석하였다. [177Lu]4 (도 2) 및 [177Lu]7의 방사화학적 순도는 > 98%였고, 주사된 용량은 제제화 48시간 후에 안정하였다.
iv 주사를 위해 150 μL의 표지된 용액을 염수를 사용하여 3.75 mL로 희석하였다. 마우스에게 150 μL의 제제화된 용량을 주사하였다. 주사된 방사능은 100 μCi였고, PSMA 리간드 양은 0.72 nmole/마우스로 일정하였다.
표 3a. 종양 보유 누드 마우스에서의 [68Ga]4의 생체분포
PC3-PIP (PSMA 양성) 및 PC-3 종양 (PSMA 음성)을 보유하는 CD-1 수컷 누드 마우스
[68Ga]4 (% 용량/g (평균 ± sd, n=3))
Figure pct00069
표 3b. 종양 보유 누드 마우스에서의 [177Lu]4의 생체분포
PC3-PIP (PSMA 양성) 및 PC-3 종양 (PSMA 음성)을 보유하는 CD-1 수컷 누드 마우스
[177Lu]4 (% 용량/g (n=4의 평균 ± SD))
Figure pct00070
표 3c. 종양 보유 누드 마우스에서의 [177Lu]7의 생체분포
PC3-PIP (PSMA 양성) 및 PC-3 종양 (PSMA 음성)을 보유하는 CD-1 수컷 누드 마우스
[177Lu]7 (% 용량/g (n=4의 평균 ± SD))
Figure pct00071
[68Ga]4, [177Lu]4 및 [177Lu]7의 생체분포를 각각 좌측 및 우측 어깨 상에 PIP PC3 (PSMA 양성) 및 PC3 (PSMA 음성) 종양을 보유하는 누드 마우스에서 192시간의 기간에 걸쳐 측정하였다 (표 3a, 3b 및 3c). PC-3 PIP 종양으로의 이들 방사성리간드의 흡수는 매우 상이한 동역학적 프로파일을 나타냈다. [68Ga]4는 PET 영상화에 적합한 탁월한 종양 흡수를 나타냈다. [177Lu]4는 4시간 p.i.에서 22.38 ± 3.50% 용량/g에 도달하는 빠른 종양 축적을 나타냈다. [177Lu]7의 경우, 이러한 높은 종양 흡수 (35.34 ± 12.11% 용량/g)는 24시간에 발견되었고, 48시간에 최고 흡수에 도달하였고, PIP PC3 종양에서 높은 수준의 방사능을 유지하였다. 두 리간드 [177Lu]4 및 [177Lu]7의 PC3 종양 (PSMA 음성)에서의 흡수는 PC-3 PIP 종양 (PSMA 양성)의 흡수보다 명백하게 훨씬 더 낮았다. [177Lu]4는 혈액으로부터의 방사능의 빠른 클리어런스를 나타내어 4시간 p.i. 후에 0.02% 용량/g이 된 반면에, [177Lu]7의 클리어런스는 보다 느려 동일한 시점에서 12.06% 용량/g이 되었다. 알부민 결합제로서 4-(p-아이오도페닐) 모이어티를 도입함으로써, [177Lu]7의 증진된 혈액 순환은 시간 경과에 따라 전례없이 높은 종양 흡수 및 체류를 유발하였다. 결과는 [177Lu]4 및 [177Lu]7이 PSMA 결합 부위를 과다발현하는 전립선 종양의 방사성핵종 요법에 유용할 수 있음을 시사하였다.
실시예 9
종양-보유 누드 마우스에서의 177Lu 표지된 화합물 42 및 51의 생체분포
177Lu 표지: 10 μg의 리간드 (1 mg의 42 또는 51/mL DMSO)에 15 μL의 2.0 N NaOAc, 400 μL의 0.05 N HCl 및 20 μL의 177Lu-용액 (780 μCi (카핀텍 세팅 450 (판독치x10))을 첨가하였다. 반응물을 3 mL 밀폐된 바이알에서 가열 블록으로 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 샘플을 HPLC (HPLC: 이클립스 XDB C18 150 x 4.6 mm, 구배, 2 mL/분; A: 물 중 0.1% TFA; B: ACN 중 0.1% TFA: 0-2분 100% A; 2-4분: 0%에서 100% B; 4-9분: 100% B; 9-10분: 100%에서 0% B)에 의해 분석하였다. [177Lu]42 또는 [177Lu]51의 방사화학적 순도는 > 98%였고, 주사된 용량은 제제화 24시간 후에 안정한 것으로 밝혀졌다. iv 주사를 위해 150 μL의 표지된 용액을 염수를 사용하여 3.75 mL로 희석하였다. 마우스에게 150 μL의 제제화된 용량을 주사하였다. 주사된 방사능은 100 μCi였고, PSMA 리간드 양은 0.72 nmole/마우스로 일정하였다.
표 4a. 종양 보유 누드 마우스에서의 [177Lu]42의 생체분포
PC3-PIP (PSMA 양성) 및 PC-3 종양 (PSMA 음성)을 보유하는 CD-1 수컷 누드 마우스
[177Lu]42 (% 용량/g, n=4의 평균 ± SD)
Figure pct00072
표 4b. 종양 보유 누드 마우스에서의 [177Lu]51의 생체분포
PC3-PIP (PSMA 양성) 및 PC-3 종양 (PSMA 음성)을 보유하는 CD-1 수컷 누드 마우스
[177Lu]51 (% 용량/g, n=4의 평균 ± SD)
Figure pct00073
유사하게, [177Lu]42 및 [177Lu]51의 조직 분포를 각각 좌측 및 우측 어깨 상에 PIP PC3 (PSMA 양성) 및 PC3 (PSMA 음성) 종양을 보유하는 마우스에서 24시간의 기간에 걸쳐 평가하였다 (표 4). 생체분포 데이터는 작용제 둘 다 탁월한 PIP PC3 (PSMA 양성) 종양 흡수를 나타낸 반면에; PC3 (PSMA 음성) 종양에 대해서는 예상된 바와 같이 매우 낮은 흡수를 나타냈음을 시사하였다. [177Lu]51에 대한 종양 특이적 흡수는 [177Lu]42에 대해 관찰된 것보다 높았다. 이러한 발견은 신규하고 예상치 못한 것이었으며, 이는 비스포스포네이트 기의 위치가 생체내 생체분포에 유의한 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다. 작용제는 둘 다 비스포스포네이트 기를 함유하였고, 이는 골에서의 높은 특이적 흡수를 유발한 것으로 밝혀졌다. 골 흡수는 [177Lu]51에 대해 일관되게 더 높았다. [177Lu]42 및 [177Lu]51의 조직 분포는 이들 2종의 작용제가 PSMA 양성 종양 둘 다를 표적화할 수 있고, 아마도 골에서 전이성 종양과 관련된 병변에 국재화될 수 있음을 시사하였다. 이 연구의 결과는 전이성 전립선암의 치료를 위한 이들 이중-표적화 177Lu 표지된 작용제의 사용에 대한 지지를 제공한다.
실시예 10
종양-보유 누드 마우스에서의 125I 표지된 화합물 17, 18, 26 및 27의 생체분포
방사성아이오딘화 및 정제: 100 μg의 전구체 13, 14, 22 또는 23을 100 μL의 EtOH에 용해시키고; 22 μl의 Na125I (0.1 N NaOH 중 1033-1118 μCi), 100 μL의 1 N HCl 및 100 μL의 3% H2O2를 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 150 μL의 포화 NaHSO3을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 1.5 mL의 포화 NaHCO3에 천천히 첨가하였다. 바이알을 1000 μL의 EtOH로 헹구고, 혼합물을 추가로 10 mL의 물로 희석하였다. 활성 샘플을 활성화된 C4 미니 칼럼으로 옮겼다. 혼합물을 통과시키고, 3 mL의 물로 2회 세척하고, 생성물을 1 mL의 ACN으로 용리시켰다. 100 μL의 DMSO를 첨가하였다. 혼합물을 ~ 100 μL로 농축시키고, HPLC (애질런트 이클립스 XCD C18 150 x 4.6 mm, 5 μm; 4 mL/분, 구배 (ACN 및 물; 0-1분 (20/80), 1-16분 (20/80-100/0), 16-16.5분 (100/0-20/80), 16.5-20분 20/80) (매분 수집됨))에 의해 정제하였다. 샘플을 아르곤 하에 취입 건조시키고, 500 μL의 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 1 mL의 TFA를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 취입 건조시키고, 활성을 1 mL의 EtOH (10 μL의 포화 아스코르브산/EtOH를 첨가함)에서 취하였다. [125I]17, 18, 26, 및 27에 대한 단리된 활성은 각각 197, 189, 600 및 197 μCi였다. 방사성표지된 보호된 (중간체), 콜드 표준물 및 최종 화합물의 방사성 추적자에 대한 HPLC 프로파일의 대표적인 도면 (도 3)을 [125I]26에 대해 도시한다.
iv 주사를 위해 150 μL의 표지된 용액을 염수를 사용하여 3.75 mL로 희석하였다. 마우스에 0.15 mL의 염수 중 2~3 μCi의 [125I]18, 27, 26 및 17을 주사하였다. 주사된 방사능은 2 내지 3 μCi였다.
표 5 종양 보유 누드 마우스에서의 [125I]18의 생체분포 (%ID/g 평균 n = 4)
Figure pct00074
*내용물을 갖는 기관
표 6 종양 보유 누드 마우스에서의 [125I]27의 생체분포 (%ID/g 평균 n = 4)
Figure pct00075
*내용물을 갖는 기관
표 7 종양 보유 누드 마우스에서의 [125I]17의 생체분포 (%ID/g 평균 n = 4)
Figure pct00076
*내용물을 갖는 기관
표 8 종양 보유 누드 마우스에서의 [125I]26의 생체분포 (%ID/g 평균 n = 4)
Figure pct00077
*내용물을 갖는 기관
종양 보유 누드 마우스에서의 [125I]18, 27, 26, 및 17의 생체분포 연구를 PSMA 양성 종양의 국재화에 대한 그의 능력에 대해 평가하였다 (표 5, 6, 7 및 8). 분자에 3개의 벤젠 고리를 함유하는 [125I]26 및 [125I]27은 [125I]17 및 [125I]18과 비교하여 PIP 종양, 신장 및 비장에서 더 높은 흡수를 나타내는 것으로 관찰되었다. 결과는 보다 높은 친지성을 갖는 화합물이 생체내에서 PSMA에 대해 보다 강한 결합 친화도를 나타냈음을 시사하였다. 링커에 1개의 추가의 글루탐산을 갖는 [125I]17 및 [125I]26은 [125I]18 및 [125I]27과 비교하여 PIP 종양, 신장 및 비장에서 유의하게 더 빠른 워시아웃을 나타냈다. 관찰은 친지성 및 생체내 생체분포가 링커에 친지성 벤젠 고리 또는 친수성 글루탐산을 첨가함으로써 조작될 수 있음을 나타냈다. 간 흡수가 낮았고, 이는 [125I]18, 27, 26 및 17-PSMA 화합물이 간담즙 경로보다는 신장계를 통해 우선적으로 배출되었음을 나타낸다. 이들 신규 작용제는 베타 또는 알파-방출 동위원소로 표지되는 경우에 방사성핵종 요법에 유용하지만; 이들 작용제는 또한 감마-방출 동위원소로 표지되는 경우에 진단제로서 유용할 것이다.
특정 실시양태를 예시하고 기재하였지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 그의 보다 넓은 측면에서의 기술로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 따라 그 안에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정 실시양태의 관점으로 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 변형 및 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 더하여 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의해 부여되는 균등물의 전체 범주와 함께, 상기 청구범위의 관점에 의해서만 제한되는 것이다. 본 개시내용은 특정한 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물계로 제한되지 않으며, 이는 물론 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 허여된 특허 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 허여된 특허 또는 다른 문헌이 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함되는 문헌에 포함된 정의는 이들이 본 개시내용의 정의와 모순되는 경우에 배제된다.
약어:
SPECT, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영;
PET, 양전자 방출 단층촬영
HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피;
HRMS, 고해상도 질량 분광측정법;
PBS, 포스페이트 완충 염수;
SPE, 고체-상 추출;
TFA, 트리플루오로아세트산;
GMP: 우수 제조 기준;
NET: 신경내분비 종양
FDG, 2-플루오로-2-데옥시-D-글루코스
DOTA: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
DOTA-TOC, DOTA-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-올
DOTA-TATE, DOTA-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr
DOTA-NOC, DOTA-D-Phe-c(Cys-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-올
NOTA: 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N"-트리아세트산
NODAGA: 1,4,7-트리아자시클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산
DOTAGA: 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산
DOTA(GA)2: 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1,7-(디글루타르산)-4,10-디아세트산
TRAP: 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N"-트리스(메틸렌포스폰산) 산
DEDPA: 1,2-[[6-(카르복시)-피리딘-2-일]-메틸아미노]에탄
AAZTA: 6-[비스(히드록시카르보닐-메틸)아미노]-1,4-비스(히드록시카르보닐 메틸)-6-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀,
EDTMP (에틸렌-디아미노-N,N,N',N'-테트라키스-메틸렌-인산)
비스-(Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-HBED-CC)
[11C]-MCG: [11C](S)-2-[3-((R)-1-카르복시-2-메틸술파닐-에틸)-우레이도]-펜탄디오산,
[18F]DCFBC: N-[N-[(S)-1,3-디카르복시프로필]카르바모일]-4-[18 F]-플루오로벤질-L-시스테인,
[18F]DCFPyL: 2-(3-(1-카르복시-5-[(6-[18]플루오로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-펜틸)-우레이도)-펜탄디오산,
PSMA-11 Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-(HBED-CC)
PSMA-617: 2-[3-(1-카르복시-5-(3-나프탈렌-2-일-2-[(4-([2-(4,7,10-트리스-카르복시 메틸-1,4,7,10-테트라아자-시클로도데스-1-일)-아세틸아미노]-메틸)-시클로헥산카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노)-펜틸)-우레이도]-펜탄디오산
GPI 2[(3-아미노-3-카르복시프로필)(히드록시)(포스피닐)-메틸]펜탄-1,5-디오산
2-PMPA 2-(3-메르캅토프로필)펜탄디오산
참고문헌:
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00083

    여기서,
    Z는 킬레이트화 모이어티, 또는
    하기 Z1의 구조를 갖는 기이고:
    Figure pct00084

    여기서, Y10은 CH 또는 N이고;
    L 및 La는 각각 독립적으로 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 O, -NR3- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
    R*은 방사성 동위원소이고;
    R22는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 p가 1 초과인 경우, 각각의 R22는 동일하거나 상이하고;
    W는 PSMA-표적화 리간드이고;
    각각의 T1은 독립적으로 하기 T11 또는 T12의 구조를 갖고:
    Figure pct00085

    여기서, R23은 -(CH2)aCO2H이고, a는 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 T2는 독립적으로 하기 T21 또는 T22의 구조를 갖고:
    Figure pct00086

    여기서, b는 1 내지 6의 정수이고, G1은 O, S 또는 NR3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    A2는 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 O, -NR40- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    B2는 H,
    Figure pct00087
    이고,
    여기서, c는 1 내지 4의 정수이고,
    G는 O, S 또는 NR3이고;
    X2는 O, S, 또는 -NR41-이고;
    R3, R40, 및 R41은 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R31, R32, R33, R34, R35, 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실 또는 할라이드이고;
    R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고;
    각각의 R39는 알킬, 알콕실, 할라이드, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    s는 0 또는 1이고;
    v는 0 내지 4의 정수이고, 여기서 v가 1 초과인 경우, 각각의 R39는 동일하거나 상이하고;
    단, s가 1이고, -X2-A2-B2가 -OH이고, r이 0이고, q가 1이고, T1이 T11인 경우,
    Z는 Z1 또는
    Figure pct00088
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z가
    Figure pct00089
    이고,
    A1이 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자가 O, -NR40-, 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    B1이 H,
    Figure pct00090
    이고,
    여기서, c가 1 내지 4의 정수이고;
    X1이 O, S, 또는 -NR41이고;
    D가 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산으로부터 유도된 2가 킬레이트기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, D가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00091
  4. 제3항에 있어서, D가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00092
  5. 제1항에 있어서, Z가 하기 구조를 갖는 Z1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00093

    여기서, R*은 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 또는 211As이다.
  6. 제5항에 있어서, Z1이 하기 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00094
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W가 하기 구조를 갖고
    Figure pct00095
    ;
    R20 및 R21이 각각 독립적으로 그의 아미노 기를 통해 인접한 -C(O)-기에 연결된 아미노산 잔기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W가 하기 구조를 갖고
    Figure pct00096
    ;
    R2가 수소 또는 카르복실산 보호기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00097

    여기서, R37a는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00098
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II-A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00099
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II-B를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00100

    여기서, q는 1 또는 2이다.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II-C를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00101
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II-D를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00102

    여기서, q는 1 또는 2이다.
  15. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가
    Figure pct00103
    이고,
    A1이 결합, 또는 사슬, 고리 또는 그의 조합에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 모이어티이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자가 O, -NH- 또는 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있고;
    B1이 H,
    Figure pct00104
    이고,
    여기서, c가 3이고;
    X1이 결합, O, 또는 -NH-이고;
    D가
    Figure pct00105
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III-A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00106
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 III-B를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00107
  18. 제17항에 있어서, 하기 화학식 IV-A를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00108
  19. 제17항에 있어서, 하기 화학식 IV-B를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00109
  20. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R37a가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  21. 제2항 내지 제4항, 제7항 내지 제17항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O 또는 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 결합, O, 또는 -NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 각각 결합, -(CH2)n-, -(CH2)nC(O)O-, -(CH2)nC(O)NH-, -(CH2CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)n(CH2CH2NH)n-이고;
    각각의 n이 독립적으로 1, 2, 3 또는 4인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, A1이 결합, -(CH2)nC(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)n(CH2CH2NH)n-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, A1이 결합, -(CH2)C(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)2(CH2CH2NH)-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 결합 또는 -(CH2)nC(O)NH-이고; n이 1, 2 또는 3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, A2가 결합 또는 -(CH2)C(O)NH-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112
  29. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00113

    여기서, I는 방사성이다.
  30. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 화합물의 킬레이트화 모이어티에 킬레이트화된 금속 M을 포함하며, 여기서 M은 225Ac, 44Sc, 47Sc, 203/212Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 99mTc, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb, 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 착물.
  31. 제30항에 있어서, 하기 구조를 갖는 착물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00114
  32. 제31항에 있어서,
    X1이 O 또는 -NH-이고;
    X2가 O 또는 -NH-이고;
    A1이 결합, -(CH2)C(O)NH-, 또는 -(CH2CH2O)2(CH2CH2NH)-이고;
    A2가 결합 또는 -(CH2)C(O)NH-이고;
    B1 및 B2가 각각 독립적으로 H,
    Figure pct00115
    인
    착물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, M이 68Ga 또는 177Lu인 착물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제30항에 있어서, 하기 구조를 갖는 착물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00116

    Figure pct00117
  35. 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 착물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  36. 제1항, 제5항 내지 제14항, 제21항 내지 제27항, 제29항 및 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 착물을 대상체에게 투여하는 단계; 및
    상기 대상체 또는 상기 대상체의 부분의 영상을 수득하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 영상화하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 양전자 방출을 검출할 수 있는 장치로 영상을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  38. 유효량의 제1항, 제5항 내지 제14항, 제21항 내지 제27항, 제29항 및 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 착물을 대상체에게 투여하는 단계, 및 상기 대상체에서 착물의 방사능 패턴을 검출하는 단계를 포함하는, 생체내 영상화 방법.
  39. 유효량의 제1항, 제5항 내지 제14항, 제21항 내지 제27항, 제29항 및 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 착물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 1종 이상의 종양을 치료하는 방법.
  40. 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 멸균 용기, 및 치료 용도에 대한 지침서를 포함하는 키트.
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