CN101768208A - 新型18f标记多肽、制备方法及其在肿瘤显像中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新型放射性18F标记多肽，用于肿瘤正电子发射断层(PET)显像研究，其特征在于：一端具有F取代烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α-氨基酸结构，取代基R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。化合物改进了脂溶性，引入了不同的氨基酸结构，结构中F为19F和18F。本发明所提供的18F标记多肽与现有技术相比，既有较好的生物分布区别度，具有作为肿瘤显像剂(特别是脑肿瘤显像剂)的潜力，又具有制备简单、标记率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型18F标记多肽及其制备方法和作为肿瘤(特别是脑肿瘤)的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。
背景技术
正电子发射断层(Positron emission tomography)PET显像是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从体外无损伤地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，已成为诊断和指导***心血管病和神经精神疾病的最优手段.
18F半衰期较长(t1/2＝109.8min)，通过β+和EC衰变，β+能量649kev，对组织有较低的辐射剂量和较短射程，是最为常用的正电子核素，适合于较复杂的有机合成正电子发射药物和PET临床应用.
近年来由于18F核素的获取相对较为容易以及标记方法的不断成熟并且有可能实现自动化生产，目前已经有大量的化合物被合成出并研究他们作为18F标记的示踪剂的显像效果，使得各种18F放射性标记物的研究成为PET药物研究的一个热点.
天然的氨基酸Tyrosine经过放射性标记后，输送至脑参与脑内蛋白质的合成因而可作为显象剂，如18F-Tyrosine。但是人们同时发现，某些标记的氨基酸衍生物虽然并不参与脑内蛋白质的合成，但是只要能被肿瘤组织的输运体系所输运，能穿过脑屏障，也可作为显像剂，因此经放射性核素标记的某些氨基酸衍生物也可用作脑肿瘤显像剂.近来Tomio等通过亲电取代法，以[18F]AcOF为亲电试剂合成了FMT，并研究了FMT的体内分布及一系列实验，得到的结论是FMT是一种类似于IMT(3-[123I]-Iodo-α-Methyltyrosine)的有应用前景的脑肿瘤显像剂。Wester等探索了一种简便的亲核取代法，成功地合成了另一种18F标记的酪氨酸衍生物——O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)，得到了较高的产率及较满意的体内分布结果。HideoTsukada等(Hideo Tsukada，Kengo Sato，Dai Fukumoto，Takeharu Kakiuchi，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2006，33，1017-1024)对D-或者L-构型的O-18F-fluoromethyl tyrosine(FMT)，O-18F-fluoroethyltyrosine(FET)，O-18F-fluoropropyl tyrosine(FPT)进行了生物评价。Byung Seok Moon等(Byung SeokMoon，Tae Sup Lee，Kyo Chul Lee，et al，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2007，17，200-204)在FET的苯环上引入甲氧基或者氢和18F丙基或者18F乙基，改变FET的脂溶性，得到的氨基酸的衍生物取得了一定的药效。
我国的正电子发射断层(PET)显像研究相对较晚，国内上海应用物理一直从事PET研究(王明伟，尹端沚，郑明强等，核化学与放射化学，2005，27，248-252)，用不同的方法合成[18F]FET。各大医院对临床的PET显像研究居多，如：南方医科大学唐刚华等(唐刚华，伍光远等，同位素2007，20，114-119)对肿瘤等各类临床研究较多。
作为非放射性参比化合物的式(A)化合物，以及作为标记前体的式(B)化合物的制备提纯比较复杂。F18标记的4-O-(2-氟烷基)苯甲酰胺类化合物至今未见报道。
基于以上考虑，发明人通过合成标记F代多肽化合物，初步研究表明，该类化合物标记简单、操作方法简便，标记率高、成本低，并且标记物的多肽类化合物具有良好的生物性能，有望成为临床潜在的正电子断层PET显像剂。
发明内容
第一、本发明的首要目的在于：提供一类可用作新型正电子发射断层(PET)显像剂的18F标记的多肽化合物。
本发明的[18F]氟标记多肽，其结构式如下式(A)所示。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
其特征在于：一端具有烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α-氨基酸结构，有取代基R1位于羧基α位上，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。两端结构通过酰胺键直接相连。
其制备主要分为标记前体化合物的合成及前体化合物的18F标记和后处理两个部分。
具体步骤如下：
一、标记前体化合物(式B的合成)
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
合成路线如下式所示：
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
1)羟基烷氧基苯甲酰基多肽的合成
多肽甲酯盐酸盐1.5mmol，溶于20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺3mmol，羟基烷氧基苯甲酸1mmol，HOBT 1mmol，DCC 1.5mmol，冰浴条件下反应半小时后，室温搅拌反应12小时。反应结束后，柱层析分离提纯。得到白色固体，产量为40％-60％。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
2)多肽对甲苯磺酸酯的合成。
羟基烷氧基苯甲酰基多肽1mmol，对甲苯磺酰氯1.5mmol，三乙胺1.5mmol，二甲基吡啶胺0.2mmol溶于无水二氯甲烷中，冰浴反应半小时后，室温搅拌反应两小时。旋干溶剂后，柱层析分离提纯得到白色固体。反应产率为70-90％。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
二、前体化合物的标记及后处理。
80℃--140℃时，由2-5mg前体在K222的催化条件下18F标记反应20min后，反应液经过Silica Sep-Pak(Plus)柱，C18 Sep-Pak(Plus)，Al2O3Sep-Pak(Plus)或者HPLC纯化，得到18F标记产物酯。18F标记产物酯在碱性条件下，水解得到18F标记产物酸。经制备的溶液无菌过滤后，制得目标多肽18F标记产物。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
第二、本发明上述的18F标记多肽作为正电子发射断层(PET)显像剂的应用。
1)本发明中用于进行18F标记的前体化合物标记简单、操作方法简便，标记率高、成本低。
2)本发明18F标记的多肽化合物具有良好的生物活性。特别是在脑肿瘤方面有巨大的开发潜力。
本发明所提供的制备18F标记多肽制备简单，更加适合放射药物临床应用。制备得到的18F标记化合物放射化学纯度大于99％。
R1为氢，R2为甲基时的标记化合物试验结果：
表1：18F标记多肽的S180荷瘤鼠模型的生物分布数据(％ID/g±SD，n＝5)
从表1所列数据可知，经试验验证，与国内现有的方法相比，本发明具有比[18F]FET更好的细胞摄取、滞留与代谢。R1为氢，R2为甲基时，18F标记化合物A注射到肿瘤鼠模型120分钟内，肿瘤/非肿瘤比值最高至3.87。标记物在血液中的清除速率也较快，120min后标记物血液清除率在70％以上。
与目前临床上PET肿瘤显像应用最广泛的18F-FDG相比，本发明的18F标记化合物在肿瘤与正常脑组织的区分上，有一些方面的优势。有试验为证：
相同实施方法进行18F-FDG的荷瘤小鼠体内分布实验，整理数据后得到的18F-FDG的肿瘤/脑比值如表2所示：
表218F-FDG在S180荷瘤小鼠体内的肿瘤/脑比值
对比表1可以看出，本发明的18F标记化合物比18F-FDG的肿瘤/正常脑组织区分度好。这使得本发明的18F标记化合物进行脑肿瘤显像时可能得到比18F-FDG更高质量的图像。
与目前具有很大应用潜力的PET肿瘤显像剂18F-FET相比，本发明的18F标记化合物在肿瘤与正常组织的区分上，也有明显优势。有试验为证：
按相同实施方法进行18F-FET的荷瘤小鼠生物分布实验，整理数据后得到的18F-FDG的肿瘤/正常组织比值如表3所示：
表318F-FET在S180荷瘤小鼠体内的肿瘤/正常组织(T/N)比值
对比表1可以看出，本发明的18F标记化合物在各时间区段肿瘤/脑比值类似于18F-FET相应时相。18F-FET在60-120min，肿瘤/脑比值稳定在30-60min水平甚至还有所增加，考虑到全身分布速率、正常注射剂量的大小及放射性药物按放射性指数衰变规律损失的特性，最佳显像时间应在注射后30-60min，而在此区间，本发明的18F标记多肽化合物T/N比值具有更理想的效果，这使得本发明的18F标记化合物进行肿瘤显像特别是脑肿瘤显像时可能得到相同质量的图像。
根据对S180荷瘤小鼠体内分布实验的研究，我们进一步进行了神经胶质瘤荷瘤小鼠体的内分布研究，结果与S180荷瘤小鼠生物分布趋势相似，其结果见表4。
表4：18F标记多肽的神经胶质瘤(glioma)荷瘤小鼠肿瘤/脑摄取比值
对比表1可以看出，神经胶质瘤动物模型和S180荷瘤鼠的放射摄取趋势相同。肿瘤/正常组织器官的比值呈现出递增的趋势。肿瘤/脑的比值达到3.77，比18F-FET的肿瘤/脑摄取比值更为理想。在后续的PET显像中，肿瘤的显像效果可能会更加清晰。血液中的标记药物清除率在120分钟即达到了70％以上。
综上所述，本发明所提供的18F标记多肽化合物与现有技术相比，既有良好的生物分布区别度，具有作为肿瘤显像剂特别是脑肿瘤显像剂的潜力，又具有制备简单、标记率高的特点。
因此，本发明的式(A)多肽可作为报告诊断肿瘤的正电子断层(PET)显像分子探针的应用，其灵敏度高、选择性好。
附图说明
图1为本发明式A在肿瘤鼠模型体内的生物分布图。
图2为本发明式A与[18F]-FET在荷瘤鼠模型中的肿瘤/脑比值比较。本发明式A与[18F]-FET、[18F]FDG在荷瘤鼠模型中的肿瘤/脑比值比较。
具体实施方式
以下通过具体的制备例和实施例可使本发明得到更清楚地说明：
实施例1式C化合物4-(2-羟基烷氧基)苯甲酰胺基肽
多肽甲酯盐酸盐(3mmol)溶解到20mL二氯甲烷中后，一次性加入重蒸三乙胺(3mmol)后搅拌反应5min，加入4-(2-羟基烷氧基)苯甲酸(2mmol)和HOBt(1-羟基苯并三氮唑)(2.2mmol)，反应混合物冷却到0℃后滴加DCC(2.2mmol)的二氯甲烷溶液5mL，滴加完毕后继续低温反应0.5h后升温至室温反应过夜，TLC显示反应结束后，抽滤除去生成的大量白色沉淀DCU，有机相以水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后得到油状物.柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)后得到浅黄色油状物，加入少量乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂并充分研磨后得到白色固体，抽滤后的固体用乙酸乙酯、石油醚和无水甲醇的混合溶剂重结晶后得到白色固体.
实施例2式(B)化合物4-(2-对甲苯磺酸酯基烷氧基)苯甲酰胺基肽的合成。
取上述制备的化合物C(1mmol)溶解到20mL重蒸二氯甲烷中，加入TEA(三乙胺)(1.5mmol)，冰浴冷却到0℃以下后，加入DMAP(4-N，N-二甲基吡啶)(0.2mmol)和重新纯化处理的对甲苯磺酰氯(1.5mmol)，继续低温反应30min后升至室温反应过夜后，TLC显示反应完全.加入饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌后，有机层以饱和食盐水充分洗涤后无水硫酸钠干燥，硅胶柱柱层析.
实施例3式(A)化合物4-(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽的合成。
2mmol四丁基氟化铵三水合物0.63克溶解到1mL的重蒸干燥乙腈中后，氮气气氛中加热，不断通入氮气使乙腈蒸干，再加入2mL乙腈重复上述操作两次，加入1mmol化合物B的10mL重蒸乙腈溶液，反应混合物在氮气气氛下回流反应6h后，TLC显示反应完全后，旋去乙腈，柱层析可得19F代产物，产率60％左右.
实施例4式(A)化合物4-(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽的放射性合成。
取100μL[18F]F-的溶液加入到包含有K222(10-15mg)和碳酸钾(3mg)的反应瓶中，将该反应瓶浸入90℃--150℃的油浴中，加入乙腈500μL在氮气条件下共沸除水。加入溶于0.5mLDMF的前体溶液，密闭反应20min。反应结束后冷却至室温。放化产率20％--40％，放化纯＞99％。
本制备方法中的原料：乙腈，N，N-二甲基酰胺，Kriyptofix222购于fluka化学试剂公司。三乙胺购于北京化工厂。[18F]F-由合作医院单位提供。
本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下：
4-(2-羟基烷氧基)苯甲酰胺肽：
m.p：103-105℃；IR(KBr，cm-1)：v 3404，3312，1745，1652，1631，1560，1255，1213；
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.80(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.94(d，2H，J＝8.3Hz，Ar-H)，6.98(s，1H，NH)，6.79(s，1H，NH)，4.18(d，2H，J＝5.1Hz，NHCH2CO)，4.13(t，2H，J＝3.8HzCH2CH2OH)，4.09(d，2H，J＝5.3Hz，NHCH2COOCH3)，4.13(t，2H，J＝4.2Hz，CH2CH2OH)，3.76(s，3H，COOCH3)；
13CNMR(d-DMSO，125MHz)δ：169.64，169.15，165.37，160.53，128.60，125.50，113.30，69.10，58.86，51.04，41.75，39.95
4-(2-对甲苯磺酰基烷氧基)苯甲酰胺肽：
m.p：119-120℃；IR(KBr，cm-1)：v 3351，1738，1660，1639，1506，1455，1372，1254，1174，1020；
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.83(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.15(s，1H，NH)，6.99(s，1H，NH)，4.40(t，2H，J＝4.5Hz，CH2CH2OTs)，4.20(t，2H，J＝4.3Hz，CH2CH2OTs)，4.20(d，2H，J＝5.3Hz，NHCH2COOCH3)，4.10(t，2H，J＝5.2Hz，NHCH2CO)，3.77(s，3H，COOCH3)，2.47(s，3H，Ar-CH3)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ：170.21，169.81，167.28，160.84，145.13，132.73，129.93，129.10，128.00，126.36，114.29，67.90，65.51，52.43，43.56，41.21，21.67
4-(2-氟烷氧基)苯甲酰胺基肽
m.p：56-57℃；IR(KBr，cm-1)：v 3297，1762，1671，1639，1609，1555，1508，1252，1178，752；
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.82(d，2H，J＝8.7，Ar-H)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.98(s，1H，NH)，6.77(s，1H，NH)，4.86-4.76(d×t，2H，1J＝3.9Hz，2J＝47.5Hz，CH2CH2F)，4.32-4.26(d×t，2H，1J＝3.9Hz，2J＝27.7Hz，CH2CH2F)，4.21(d，2H，J＝5.1Hz，NHCH2COOCH3)，4.11(d，2H，J＝5.2Hz，NHCH2CO)，3.78(s，3H，COOCH3)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δ：171.63，168.80，167.08，161.32，129.20，127.20，114.42，82.35，81.00，67.30，67.13，53.31，43.58，37.86；MS-EI：m/z＝312.27，(found：312.11)
试验实施例1本发明式A化合物的生物分布试验
肿瘤鼠模型的建立方法：处于对数生产期的S180细胞经生理盐水洗涤，消化，加入培养基溶液里，制的其悬浮液。在KM鼠左上肢的皮下注射。7天形成实体瘤后以供(A)化合物生物学评价以及micro-PET显像试验使用。
对种植了S180肿瘤模型KM鼠25只，分别尾静脉注射10μCi的式(A)化合物制剂，5min，15min，30min，60min，120min处死，解剖，采集感兴趣的脏器组织：心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、大肠、骨、肌肉、脑、肿瘤、血等。分别称重、技术，进行衰变校正之后，将各个组织样品的计数均与标准计数比较。结果表示为％ID/g±SD(每克组织的放射性占注射量的百分含量)，即为各个脏器对式(A)化合物的相对吸收值。各个脏器对式(A)化合物的相对吸收值如图1所示。图中可见式(A)化合物在肝、肾、血液中起始吸收比较高。清除率也很快。肿瘤与非肿瘤比值在30min最高可达3.87。
试验实施例2本发明式A化合物的异常毒性检查
按中华人民共和国药典2005年版所述方法进行。将10只正常昆明小鼠(18-20g)尾静脉注入0.5mL(37MBq)注射液(相当于数百倍于成人用量)，观察48小时。小鼠生长正常，无死亡及不良反应现象发生。解剖后观察，未见任何器官损伤。异常毒性检查符合放射性药物质量要求。
Claims (7)
1.一类18F标记多肽，用于PET显像研究，用于肿瘤正电子断层(PET)显像研究，其特征在于：一端具有F取代烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α-氨基酸结构，取代基R1位于羧基α位上，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。标记化合物改进了脂溶性，结构引入了长度不同的碳链以及不同的氨基酸结构，结构中F为19F和18F。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其包括下列式(B)化合物对甲苯磺酰酯作为标记前体，进行常规18F标记。其特征在于：一端是具有对甲苯磺酰基的烷氧基苯甲酰结构，另一端具有α-氨基酸或者α-氨基酸甲酯结构，取代基R1位于羧基α位上，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、甲硫乙基、3-吲哚甲基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于其包括下列步骤：用15mg K222和3mg K2CO3的乙腈水溶液淋洗18F-富集的QMA柱，乙腈共沸除水后，用含K2CO3，K222，[18F]-F-的混合物与标记前体式(B)化合物在N，N-二甲基酰胺溶剂中，在加热条件下反应，反应温度约为80℃--140℃，反应时间约为20分钟。用高效液相(HPLC)分离提纯。得到18F标记目标产物。标记物放化纯大于99％。
4.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于：取用15mg K222和3mg K2CO3的乙腈1mL和水0.5mL的混合液作为洗脱液获得放射性18F离子，并用无水乙腈共沸除水。
5.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于：使用DMF或者DMSO或者乙腈为反应溶剂，K222为相转移催化剂。
6.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于：标记反应最佳温度80℃-140℃，最佳时间为20-30分钟。
7.权利要求1所述的[18F]F标记多肽在制备，报告肿瘤的正电子发射断层显像分子探针中的应用。
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