JPS63233999A - 新規シスチン化合物、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規シスチン化合物、それらの製造法およびと
りわけ栄養組成物の成分としてのそれらの用途に関する
。

〔従来技術〕

ヒトおよび呻乳動物はその生活機能を維持するために、
たとえば、消化器系によりアミノ酸に変換される含タン
パク栄養物を供給されねばならない。生成するアミノ酸
は生長、発育、細胞増殖および代謝機能のために生体に
より利用される。

消化器系の機能不全や損傷に際しては、または事故や外
科手術の後遺症などのさまざまな影響により極度に弱っ
ている患者の場合、および正常量をはるかに越えるアミ
ノ酸供給を必要とする慢性腎不全や肝不全などの特定障
害の場合には、遊離アミノ酸を適当な製剤により経口的
に投与しなけしかしながら多くの場合には、栄養物の経
口投与は不可能であるか、または困難である。これは特
に手術後の場合や重症の癌、火傷、感染症、腎不全、肝
不全、長期にわたる意識不明および重症の代謝障害の場
合にあてはまる。この種の場合には、患者は炭水化物と
脂肪に加えて適当な比率で特にアミノ酸を含有している
注入液により非経口的に栄養補給を受けなければならな
い。ある種のグループの人々はリジン、ロイシン、イソ
ロイシン、トリプトファン、メチオニン、バリン、フェ
ニルアラニンおよびスレオニンなどの必須であると考え
られているアミノ酸以外にも、さらに別のアミノ酸の供
給が絶対的に必要である。

例えば、ある種の病気（肝硬変など）にかかっている患
者の場合のみならず新生児や乳児の場合にも、システィ
ンというアミノ酸、たとえばその酸化型（シスチン）が
必須アミノ酸である。これはその生物体によりアミノ酸
たるメチオニンからシスティンが作られ得ないため、直
接そのものと一ア４：物４ｋに供給されねばならないと
いうことを意味する。

〔発明が解決しようとする問題点〕 アミノ酸たるＬ−システィンは水によく溶ける（水１０
０ｇあたり約１６ｇ）が、熱処理に対しては抵抗性がな
いので、システィンを破壊することなくシスティン含有
溶液を加熱殺菌することはできない。アミノ酸たるり、
Ｌ−シスチン（Ｌ−システィンと全（同様に生体により
利用され得る）は熱処理に対して安定であるが、水には
殆ど溶けない（水１００ｇあたり０．００９５ｇ）ので
、非経口的投与用栄養溶液としての使用には適さない。

シスチンの水溶性を高める試みを行ったところ種々のジ
ペプチドおよびトリペプチドの生成を見たが、これらは
熱安定性の低さゆえに従来の注入液製剤用としては不適
当である。これらのもののうちには、複雑な構造と精製
の困難性のために殆ど実用性なないものもある。

〔問題点を解決するための手段〕

栄養組成物の成分として適するシスチン誘導体を見出す
べく研究を行ったところ、式 ％式％ （式中、Ａｓは独立してそれぞれ好ましくは天然型のし
一アミノ酸、とりわけグリシン、アラニン、プロリン、
スレオニン、セリン、バリン、アルギニン、リジンまた
はオルニチンを示す。Ｒ８は独立してそれぞれ２〜５個
の炭素原子を存する有機酸のアシル基、好ましくはアセ
チル、プロピオニル、サクシニルまたはヒドロキシサク
シニルを表わすか、またはカルボキシル基を介してアミ
ノ酸ＡＳのアミノ基にアミド様に結合している好ましく
は天然型のし一アミノ酸を表わしくＡｓに関して好まし
いものとして挙げたアミノ酸はＲ，ｌに位置するアミノ
酸に関しても好ましい）、または２個のＲ，が一体とな
って有機ジカルボン酸のアシル基、好ましくはサクシニ
ック基またはマリツク基を形成している。Ｒｔは独立し
てそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、
好ましくはメトキシまたはエトキシ、または水酸基を示
し、Ｒ２が水酸基である場合には、カルボキシル基はそ
れぞれカルボキシル基そのもの、または無機塩もしくは
有機塩の形態をとり、好ましくは苛性ソーダもしくは水
酸化カリウムまたは有機塩基もしくはＬ−リジン、Ｌ−
オルニチン、Ｌ−アルギニンもしくはＬ−ヒスチジンな
どの塩基性アミノ酸、またはアミド基を介して結合して
いる別のアミノ酸のラジガルを伴い、当該アミノ酸のカ
ルボキシル基は無機塩もしくは有機塩の形態をとっても
よい。） で表わされる一群の新規化合物を得た。

驚（べきことに、この群に属する化合物、とりわけビス
−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンおよびその
塩は水によく溶け、かつ加熱殺蘭ｌ争＋１−４　Ｉギ１
すｎヤ士プζム間輛樋す２ν遍ｌマドるもの）ができる
程度に安定であることが見出された。

即ち、式■で表わされる新規化合物は有用な栄養組成物
の成分である一方で、それらの簡単な加熱殺菌を可能な
らしめるものである。

本新規化合物は基本的にはペプチドの合成およびアシル
化により製造される。たとえば、Ｌ、　　Ｌ−シスチン
、Ｌ、Ｌ−シスチンアルキルエステルまたはり、　　Ｌ
−シスチンペプチド（当該り、　　Ｌ−シスチンペプチ
ドはその内部でり、Ｌ−シスチンの少なくとも１個のカ
ルボキシル基上で別のアミノ酸とのアミド架ｔが形成さ
れる）は、当該り。

し−シスチン誘導体のα−アミノ基を介して少なくとも
１個のα−アミノアシル化アミノ酸とのペプチドカップ
リングに付すことができる。

一方、α−アミノ−無置換のアミノ酸によって形成され
たシスチンペプチドは続いてα−アミノアシル化するこ
とができる。

ペプチドカップリング工程の例を以下に挙げる。

ａ）活性化エステル工程 α−アミノアシル化されたアミノ酸を、適当な溶媒（ア
セトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミド）中で、脱水反応物としてのジシクロへキシル
カルボジイミドの存在下で４−二トロフェノールと反応
させる。２〜９６時間反応させた後、生じたウレアを濾
去し、溶媒を蒸発せしめた後、４−ニトロフェニルエス
テルを単離する。

このようにして得られた活性化エステルを適当な溶媒（
たとえばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン）中で、苛性ソーダの存在下にり、Ｌ−
シスチンとカップリングさせて、２〜９６時間をかけて
ペプチドを形成させる。適当な酸（塩酸または硫酸）を
用いて酸性化した後、溶媒を蒸発させる。生成した４−
二トロフェノールを除去するために残留物を２種類の非
混和性溶媒（水と酢酸エチルエステルなど）上に分配す
る。水を蒸発させた後、最終生成物を水層から分離し、
適当な溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、水、エタ
ノール）中で再結晶を行って精製する。

ｂ）アズラクトン工程 α−アミノアシル化させたα−アミノ酸を適当”な溶媒
（たとえばジメチルホルムアミド）中で脱水反応物（た
とえばジシクロへキシルカルボジイミド、無水酢酸）と
縮合させて２−アルキル−Ｉ。

３−オキサゾリン−５−オンを生成せしめる。無水酢酸
の場合には、溶媒を加えずに核酸無水物そのものを溶媒
として作用させもよい。１〜９６時間の反応を行った後
、随意に生成したウレアを濾去し、次いで溶媒を蒸発さ
せる。残留物を適当な溶媒（たとえばエタノール）中で
再結晶させて精製する。得られたアズラクトンを適当な
溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル）中でり、Ｌ−シスチンのナトリ
ウム塩とを反応させる。１〜９６時間反応させた後、塩
酸または硫酸などの適当な酸を用いる酸性化処理により
ペプチドを遊離させる。溶媒を蒸発させた後、エタノー
ルなどの適当な有機溶媒を用いる抽出により無機成分か
らペプチドを分離する。溶媒を蒸発させた後、適当な溶
媒中で再結晶を行ってペプチドを精製する。

Ｃ）α−アミノアシル化されたアミノ酸は脱水反応体（
たとえばジシクロへキシルカルボジイミド：の存在下で
り、Ｌ−シスチンジエステルとの縮合によりそれぞれの
ペプチドに直接変換することができる。

ｄ）α−アミノアシル化されたアミノ酸は酸塩化物、酸
無水物または酸アジドに変換した後にり。

Ｌ〜シスチンまたは対応するエステルと反応させてペプ
チドを形成せしめることができる。

すでにα−アミ７位に形成されているり、　　Ｌ−シス
チンペプチドのアシル化について、トリペプチドたると
スーグリシルーＬ、Ｌ−シスチンからのビス−（アセチ
ルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンの製造を例として説明
する： 該トリペプチドを等モル量の水性塩基に溶かした後、適
当なモル量の無水酢酸を冷却下に加え、反応中に遊離す
る酢酸を固定するために適当量のば塩酸または硫酸）を
加えることによりペプチドを遊離させる。水を蒸発させ
た後、適当な溶媒（たとえばエタノール、アセトン）を
用いて抽出を行いアシル化ペプチドを分離せしめる。溶
媒を蒸発除去後に得られる粗製ペプチドを適当な溶媒（
たとえばエタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、水）またはそれらを組み合わせたも
のから再結晶して精製する。

たとえば酢酸−４−ニトロフェニルエステルやチオ酢酸
などの通常のアシル化剤はいずれも適当である。

従って、式Ｉで表わされる新規化合物の製造法は、塩基
の存在下または非存在下で溶媒中で、Ｌ。

Ｌ−シスチンまたはとりわけカルボキシル−置換のシス
チン誘導体を、 ａ）アシル化アミノ酸の活性化エステルと、ｂ）２位に
おいてアルキル、アリール、アルカリール（ａｌｋａｌ
ｙｌ）またはアラルキルで置換されたｌ。

３−オキサゾリン−５−オン誘導体（アズラクトＣ）た
とえばジシクロへキシルカルボジイミドまたはエトキシ
アセチレンなどの脱水反応物の存在下でアシル化アミノ
酸と、または ｄ）アシル化アミノ酸の酸塩化物、酸無水物またはアジ
ドと 反応させるか、またはＮ、Ｎ’　−ビス−アミノ酸−Ｌ
、Ｌ−シスチン誘導体を少なくとも１個のα−アミン基
においてアシル化させ、そのようにして得られた式■の
化合物を、無機塩基および有機塩基さらには塩基性アミ
ノ酸より成る一群の物質のうち少なくとも１ｆ［のもの
により随意に塩に変換せしめうろことを特徴とするもの
である。

式■の新規化合物を栄養組成物の成分として使用する場
合には、固体状および液状製剤またはカプセル剤のよう
に液体成分を含有する製剤の製造用として製薬分野での
通常使用されている方法により製剤化する。

従って、たとえば精製したペプチドと目的アミノ酸を蒸
留水に溶かすことにより注入液を製造する。ミネラル塩
およびその他の物質をこれらの溶液にさらに加えてもよ
い、より具体的には、ポリオールとりわけソルビトール
またはキシリトール、脂肪、ブドウ糖およびオリゴ糖な
どの別の栄養物を少なくとも１種類添加してもよく、ま
たミネラル塩、微量元素およびビタミンおよび／または
栄養組成物に通常使用されるその他の成分を添加しても
よい。

式■の新規化合物を栄養組成物の成分として使用する場
合、シスチン化合物、好ましくはビス−（アセチルグリ
シル）−Ｌ、Ｌ−シスチンまたはその塩を、とりわけ組
成物を基準として０．１〜２０、好ましくは１〜１０パ
ーセントの重量比で含有し、およびとりわけ水溶液とし
て存在することが好ましい。

これらの溶液は投与に先立ち等張に調整しなければなら
ない、シスチン含有成分を破壊することのない通常の方
法（５分間、１２０℃、ｐＨ５，５〜７．５）により上
記溶液を加熱処理するのは今までのところ不可能である
０本発明にかかる新規ペプチドはシスチン誘導体を破壊
することなく上記注入液を加熱処理することを可能なら
しめる。

これらの注入液を炭水化物（たとえばブドウ糖）と併用
する場合には、炭水化物とアミノ酸溶液はミラード反応
（およびそれに続く変色）が起こる様なもの以外の方法
により別々に加熱殺菌しなければならない。

本明細書に述べたシスチン誘導体は、錠剤、顆粒剤、ト
ローチ剤またはカプセル剤（たとえば油層を充填したカ
プセル剤）などの経口投与アミノ酸製剤の製造にも適す
る。

〔実施例〕

以下、本発明によるシスチンペプチドｍ４体の製造およ
び試験を示す。

大旌班上 ビス−（ベンジルオキシカルボニルグリシル）−り、Ｌ
−シスチンの合成 り、Ｌ−シスチン３５．３　ｇ（０，１４７モル）を１
規定苛性ソーダ３４０−に溶解し、＋１０℃より低い温
度に冷却下し、そしてｎ−ペンジルオキシカルポニルグ
リシンヒドロキシサクシンイミドエステル９０ｇ（０，
２９４モル）のアセトン３５０１１１１溶液を滴下しな
がら加える。１２時間の全反応時間後、アセトンを真空
上蒸発させて除去する。

希硫酸を加えて酸性化して生成物を遊離させ、有機溶媒
にて抽出し、適当な溶媒混合液から再結晶する。

収ｆｉｉ：６０ｇ（理論値の６５％） 融点：１３５〜１４０℃ ＴＬＣ（１層クロマトグラフィー）（ｎ−ブタノール／
氷酢酸／水　６０／３０／３０）　　：　Ｒｆ　＝　０
．６（ｎ−プロパツール／アンモニア　２／１）　：　
Ｒｆ＝０．７ 実ｌ超引影 ビス−グリシル−Ｌ、Ｌ−シスチンの合成３３％の臭化
水素酸の氷酢酸溶液１２５ｍ７をビス−（ベンジルオキ
シカルボニルグリシル）−り。

Ｌ−シスチン５０ｇ（０，０８モル）に流しこむ。

１時間攪拌後、ジエチルエーテル１２を加え、冷却下結
晶化のために放置する。結晶沈澱物を濾取し、ジエチル
エステルで臭化ベンジルを含まないにょうに洗浄する。

乾燥生成物を水に溶解し、ペプチドを塩基を加えて臭化
水素から遊離させる。

溶媒を除去後、生成物を有機溶媒（例えば、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、メタノール）で処理して
精製する。

収量：２２ｇ（理論値の７０％） 〔α）ｔｏ：　　　　１１６’　　（ｃ＝１　、　水溶
ン（！已）ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水６０／
３０／３０）二Ｒｆ　＝　０．１、（ｎ−プロパツール
／アンモニア２／１）　：　Ｒｆ　＝０．０５ スＪ１１１ ビス−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンの合成 ビス−グリシル−Ｌ、Ｌ−シスチン３．５　ｇ　（０，
０１モル）を１規定苛性ソーダ２０＠１に溶解し、＋１
０℃より低い温度に冷却し、同時に無水酢酸３．１ｇ（
０，０３モル）およびｌ規定苛性ソーダ５５−を加える
。２時間の全反応時間後、酸を加えてｐＨを１〜２に調
整する。水を真空上蒸発させ、生成物を適当な有機溶媒
（例えば、アルコール）で抽出することにより無機塩か
ら分離する。真空上溶媒を除去し、得られた残渣をエタ
ノール／アセトンから再結晶する。

収量：３．１ｇ（理論値の７０％） 融点：１２４〜１３４℃ 〔α〕讐。ニー１２４．５″　（ｃ＝１、水溶液）ＴＬ
Ｃ（エタノール／水９／１）　　：　Ｒｆ　＝０．６７
叉施孤土 ビス−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンの水溶
解性および熱安定性試験 ビス−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチン０．５
ｇを蒸留水５０ｍ１に溶解する。この溶液のｐａｌを１
規定炭酸水素ナトリウム溶液を加えて６．５に調整し、
次いでこの溶液に蒸留水を加えて希釈し全量１００献と
し、直ちにＨＰＬＣクロマトグラムを行う０次いでこの
溶液を沸騰水浴上で加熱する。このＨＰＬＣクロマトグ
ラムでは１０分間、２０分間および３０分間の加熱後の
いずれにも本質的な変化は示さない。

１隻」工 下記の表に示される成分を蒸留水に熔解し、注入瓶に充
填した。これらは続いて滅菌された。

（夙下企白） ペプチドおよびアミノ酸　　　ｇ／１０００＋ｄビス−
（７セチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチン　　　　　　
　　　１．４Ｌ−インロイシン　　　　　　　２．５Ｌ
−ロイシン　　　　　　　　　２．８Ｌ−リジン　　　
　　　　　　　１．５Ｌ−メチオニン　　　　　　　　
０．８Ｌ−フェニルアラニン　　　　　１．４Ｌ−スレ
オニン　　　　　　　　１．７Ｌ−）リブトファン　　
　　　　　０．５６Ｌ−バリン　　　　　　　　　２．
Ｉ Ｌ−アルギニン　　　　　　　　３．５Ｌ−ヒスチジン
　　　　　　　　０．７Ｌ−アラニン　　　　　　　　
　５．５Ｌ−アスパラギン　　　　　　　４．０グリシ
ン　　　　　　　　　　　０．５Ｌ−プロリン　　　　
　　　　　　３．８Ｌ−ａｌａ−Ｌ−ｔｙｒ　　ｌ′１
．５１）Ｌ−アラニンとＬ−チロシンとのジベプチドス
財Ｕ牝灸 ｎ−アセチルグリシン−４−ニトロフェニルエステルの
製造 Ｎ−アセチルグリシン２９．３ｇ（０，２５モル）およ
び４−ニトロフェノール３４．８ｇ（０，２５モル）を
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０ａｌに溶解する
。＋１０℃より低い温度に冷却し、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド５１．６　ｇ　　（０，２５モル）を加え
る。１２時間の反応後、沈澱したジシクロへキシルウレ
アを濾去し、ＤＭＦを真空下蒸発させる。この残渣を適
当な溶媒混合物（例えばメタノール／水または酢酸エチ
ル／ジエチルエーテル）から再結晶する。

収量１８ｇ（理論値の６４％） 融点：１２０〜１２３℃ ＴＬＣ（エタノール／水）：Ｒｒ＝ｏ、ｓ犬施■エ ビス−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンジメチ
ルエステルの製造 ｎ、−アセチルグリシン−４−二トロフェニルエステル
９．５ｇ（０，０４モル）お゛よびり、Ｌ−シスチンジ
メチルエステル２塩酸塩６．８ｇ（０，０２モル）をＤ
ＭＦ　１００ｍ７に懸濁する。＋１０℃より低い温度に
冷却し、トリエチルアミン４．１　ｇ　（０，０４モル
）を加える。４８時間反応させた後、ジメチルホルムア
ミドを真空下蒸発させる。残渣を適当な有機溶媒で抽出
し生成物を回収する。

収量：５．６ｇ（理論値の５０％） 犬１皿主 ２−メチル−１，３−オキサゾリン−５−オン（アズラ
クトン、ａｚｌａｃｔｏｎｅ）によるビス−（アセチル
グリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンの製造り、Ｌ−シスチン
４．８ｇ（０，０２モル）を１規定苛性ソーダに溶解す
る０次いで、２−メチル−１＋３−オキサゾリン−５−
オン４ｇ（０，０４モル）の不活性溶媒液を滴下しなが
ら加える。１２時間反応させた後、酸性化し、溶媒を真
空上除去する。

残渣を再結晶する。

収ｆｉ：５．７ｇ（理論値の６５％） 物理的データは実施例３を参照 ス１１１１ カルボジイミドによるビス−（アセチルグリシル）−Ｌ
、Ｌ−シスチンジメチルエステルの製造ＤＭＦ溶媒中で
、アセチルグリシン４．７　ｇ　（０，０４モル）をジ
シクロへキシルカルボジイミド８．３ｇ（０，０４モル
）の存在下、Ｌ、Ｌ−シスチンジメチルエステル２塩酸
塩６．８ｇ（０，０２モル）と反応させる。ウレアを濾
去した後、残渣を再結晶する。

収量：５．３ｇ（理論値の６０％） 去４ ビス−（アセチルグリシル）−Ｌ、Ｌ−シスチンの製造 り、Ｌ−シスチン３６ｇ（０，１５モル）をトリエチル
アミン６０．７ｇ（０，６モル）を含む水３０〇−に溶
解する。

Ｎ−アセチルグリシンヒドロキシサクシンイミドエステ
ル６４．３ｇ（０，３モル）のジメチルホルムアミド液
を冷却下滴下しながら加える。酸性化した後、溶媒を除
去し、残渣を再結晶する。

収量：４８．１ｇ（理論値の７３％） 融点；１２４〜１３４℃ 〔α〕！。ニー１２４．５”　（Ｃ＝１、水溶液）ＴＬ
Ｃ（エタノール／水９／１）　　：　Ｒｆ　＝０．６７
スｍ上 ビス−（アセチルグリシル）−ビス−アルギネートの製
造 ビス−アセチルグリシル−Ｌ、　　Ｌ−シスチンの１０
％水溶液にＬ−アルギニンの１０％水溶液を、混合物が
反応して中性になるまで混合する。水を蒸発させ、残渣
を有機溶媒で処理して精製する。

融点：１５５〜１６５℃ 〔α〕讐、ニー７４．５°　（Ｃ＝１、水溶液）大施斑
上１ ビス−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ、Ｌ−シスチンの製
造 とスーし一チロシルーＬ、Ｌ−シスチン２．２７ｇ（０
，００４モル）を水に懸濁させ、酢酸ヒドロキシサクシ
ンイミドエステル１．５７　ｇ　（０，０１０モル）の
ジオキサン溶液を滴下しながら加える。

ｐＨ値を苛性ソーダ水溶液を加えて６〜１０に保つ酸性
化した後、溶媒を除去し、得られた生成物を水から再結
晶する。

融点：１４１〜１４６℃ 〔α〕雷。：　　８９．３”（ｃ＝１、水溶液）ＴＬＣ
（エタノール／水８／２）　　：　Ｒｆ　＝０．６７叉
１叢上主 ビス−プロピオニルグリシル−Ｌ、Ｌ−シスチンの製造 ビス−グリシル−Ｌ、Ｌ−シスチン７、８　ｇ　（０，
０２モル）を水に溶解し、有機塩基０．９モルを加える
。

無水プロピオン酸５．２１　ｇ　（０，０４モル）を冷
却下滴下しながら加える。

酸性化した後、溶媒を除去して残渣を再結晶する。

収量：８ｇ（理論値の８６％） 融点：１３３〜１４５℃ 〔α）Ｗａミニ−１２，８６（Ｃ＝２、Ｉ　Ｎ　ＮａＨ
ＣＯｓ）ＴＬＣ（エタノール／水８／２）　　：　Ｒｆ
−０，６３大施史上土 、　　ビス−アセチルグリシル−Ｌ、　　Ｌ−シスチン
ジメチルエステルの製造 り、Ｌ−シスチンジメチルエステル２塩酸塩３．４ｇ　
　（０，０１モル）およびＮ−メチルモルホリン１３．
３ｇ（０，１３モル）をエタノールに溶解する。ついで
、アセチルグリジンヒドロキシサクシンイミドエステル
４．３ｇ（０，０２モル）を冷却下に加える。

溶媒を除去し、残渣を有機溶媒混合液から再結晶する。

融点：１５５〜１６０℃ 〔α〕讐。ニー９２．５＠　（ｃ＝１、水溶液）ＴＬＣ
（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水　２／１／１）　：Ｒｆ
ば０．４５ 去Ｕ ビス−アセチル−し−アラニル−Ｌ、Ｌ−シスチンの製
造 ビスーＬ−アラニル−Ｌ、　　Ｌ−シスチン６．９ｇ（
０，０１８モル）をエタノール／水混液３００　ｍ／に
懸濁する０次いで、酢酸ζドロキシサクシンイミドエス
テル６．１ｇ（０，０４０モル）のジオキサン溶液を滴
下しながら加える。　ｐＨ値を苛性ソーダを加えて一定
に保つ。酸性化したのち、溶媒を除去し、得られた生成
物を再結晶して精製する。

収量：６．２ｇ（理論値の８４％） 融点：１９４〜１９７℃ 〔α〕讐。ニーｔｓｉ°　（ｃ＝１、水溶液）ＴＬＣ（
エタノール／水）：Ｒｆ＝０．４２造 とスーグリシルーＬ、Ｌ−シスチン１１．７ｇ（０，０
３モル）を炭酸水素ナトリウム１２．６　ｇ　（０，１
５モル）の水溶液に溶解する。次いでＮ　−ｔｅｒｔ−
プチルオキシカルボニルグリシンヒドロキシサクシンイ
ミドエステル１６．３ｇ（０，０６モル）を適当な溶媒
中に、冷却下に加える。６〜４８時間反応後、酸性化し
溶媒を除去する。残渣を溶媒混合液から再結晶する。ト
リフルオロ酢酸を加え、ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカル
ボニル保ｆｆ１５を除去し、アンモニアをｈｎ貸てペプ
チドを請誦Ａせスー収盟ニア、３ｇ（理論値の５２％） 融点：２１５〜２１８℃（分解） （α）讐ｏニー１０８．９　＠　（ｃ＝ｌ、ＩＮＩＩＣ
Ｉ）去［ ビス−Ｎ−サクシニル−グリシル−Ｌ、Ｌ−シスチンの
製造 ビス−グリシル−Ｌ、Ｌ−シスチン３．９　ｇ　（０，
０１モル）を水に溶解し、次いで、一定ＯｐＨ値におい
て無水コハク酸２．０ｇ（０，０２モル）を適当な溶媒
に溶解した溶液を加える。１時間反応させた後、酸性化
し、残渣を再結晶する。

収ｆｉ：５ｇ＜理論値の９０％） 融点：ｔＯＳ〜１１５℃ 〔α〕奮。ニー８ｓ、ｓ　’　（Ｃ＝Ｌ水溶液）ＴＬＣ
（、クロロホルム／メタノール／氷酢酸５／３／１）　
　：　Ｒｆ　＝０．５０大盗班土エ ビスルアセチルグリシル−Ｌ、　　Ｌ−シスチン−ビス
−し一チロシンーエチルエステル塩の製造Ｌ−チロシン
エチルエステル塩酸塩を水に溶解し、このエステルを炭
酸ナトリウムを加えて遊離させる。このエステルを溶媒
（例えば、酢酸エチルエステル）に取り込む。ビス−ア
セチルグリシ／ｌ／−Ｌ、　　Ｌ−シスｆ７８．９　ｇ
　（０，０２モル）を水に溶解し、チロシンエチルエス
テルの有機溶媒溶液を同量加える。水層を有機溶媒で数
回洗浄し、次いで水を蒸発させる。残渣を有機溶媒混液
がら再結晶する。

収盪：１４．２ｇ（理論値の８１％） 融点：１６５〜１７０℃

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡＳは独立してそれぞれ好ましくは天然型のＬ
   −アミノ酸、とりわけグリシン、アラニン、プロリン、
   スレオニン、セリン、バリン、アルギニン、リジンまた
   はオルニチンを示す。Ｒ＿１は独立してそれぞれ２〜５
   個の炭素原子を有する有機酸のアシル基、好ましくはア
   セチル、プロピオニル、サクシニルまたはヒドロキシサ
   クシニルを表わすか、またはカルボキシル基を介してア
   ミノ酸ＡＳのアミノ基にアミド様に結合している好まし
   くは天然型のＬ−アミノ酸を表わし（ＡＳに関して好ま
   しいものとして挙げたアミノ酸はＲ＿１に位置するアミ
   ノ酸に関しても好ましい）、または２個のＲ＿１が一体
   となって有機ジカルボン酸のアシル基、好ましくはサク
   シニック基またはマリック基を形成している、Ｒ＿２は
   独立してそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基、好ましくはメトキシまたはエトキシ、または水酸
   基を示し、Ｒ＿２が水酸基である場合には、カルボキシ
   ル基はそれぞれカルボキシル基そのもの、または無機塩
   もしくは有機塩の形態をとり、好ましくは苛性ソーダも
   しくは水酸化カリウムまたは有機塩基もしくはＬ−リジ
   ン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アルギニンもしくはＬ−ヒス
   チジンなどの塩基性アミノ酸、またはアミド基を介して
   結合している別のアミノ酸のラジカルを伴い、当該アミ
   ノ酸のカルボキシル基は無機塩もしくは有機塩の形態を
   とってもよい。） で表わされる新規シスチン化合物。
2. （２）Ｌ，Ｌ−シスチンまたはとりわけカルボキシル基
   で置換されたシスチン誘導体を、塩基の存在下または非
   存在下で溶媒中で、 ａ）アシル化アミノ酸の活性化エステルと、ｂ）２位に
   おいてアルキル、アリール、アルカリールまたはアラル
   キルで置換された１，３−オキサゾリン−５−オン誘導
   体（アズラクトン）と、ｃ）たとえばジシクロヘキシル
   カルボジイミドまたはエトキシアセチレンなどの脱水反
   応物の存在下でアシル化アミノ酸と、または ｄ）アシル化アミノ酸の酸塩化物、酸無水物またはアジ
   ドと 反応させるか、またはＮ，Ｎ−ビス−アミノ酸Ｌ，Ｌ−
   シスチン誘導体を少なくとも１個のα−アミノ基上でア
   シル化させ、そのようにして得られた式 I の化合物を
   、無機塩基および有機塩基および塩基性アミノ酸より成
   る一群の物質のうち少なくとも１種類のものにより塩に
   変換せしめうることを特徴とする特許請求の範囲第（１
   ）項記載の新規シスチン化合物とりわけビス−（アセチ
   ルグリシル）−Ｌ，Ｌ−シスチンの製造法。
3. （３）少なくとも１種類の特許請求の範囲第（１）項記
   載のシスチン化合物、好ましくはビス−（アセチルグリ
   シル）−Ｌ，Ｌ−シスチンまたはその塩を、とりわけ組
   成物を基準として０．１〜２０、好ましくは１〜１０パ
   ーセントの重量比で含有し、およびとりわけ水溶液とし
   て存在することを特徴とする栄養組成物。
4. （４）ポリオールとりわけソルビトールまたはキシリト
   ール、脂肪、ブドウ糖およびオリゴ糖などの別の栄養物
   を少なくとも１種類添加することを随意とし、さらにミ
   ネラル塩、微量元素およびビタミンおよび／または栄養
   組成物に通常使用されるその他の成分を添加することを
   随意として、少なくとも１種類の特許請求の範囲第（１
   ）項記載のシスチン化合物、好ましくはビス−（アセチ
   ルグリシル）−Ｌ，Ｌ−シスチンまたはその塩より、固
   体状または液状投与形態物、好ましくは水溶液を調製す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項記載の栄
   養組成物の製造法。