CN1122803A - 苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物 - Google Patents

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CN1122803A
CN1122803A CN95115330A CN95115330A CN1122803A CN 1122803 A CN1122803 A CN 1122803A CN 95115330 A CN95115330 A CN 95115330A CN 95115330 A CN95115330 A CN 95115330A CN 1122803 A CN1122803 A CN 1122803A
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alkyl
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D·哈比希
B·里德尔
M·鲁佩尔特
A·施托尔
H·维尔德
R·思德曼
K·D·布雷姆
H-P·克罗尔
H·拉比斯钦斯基
K·沙勒
H-O·韦尔零
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Abstract

本发明涉及苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物，它们的制备方法以及它们作为药物，尤其是作为抗菌药物的应用。

Description

苯并噁唑基-和苯并噻 唑基噁唑烷酮类化合物
本发明涉及苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物，它们的制备方法，以及它们作为药物，尤其是作为抗菌药物的用途。
具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮类化合物是公知的，参见出版物：
US 5 254 577，US 4 705 799，EP 311 090，US 4 801 600，US 4 921 869，
US 4 965 268，EP 312 000和C.H.Park et al.，J.Med.Chem.35，1156(1992).
此外，PCT 9308179A还描述了具有单胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮类衍生物。
本发明涉及通式(I)苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物或其盐：
Figure A9511533000251
其中A代表氧原子，或代表式-S(O)a基团，其中a代表数字0或2R1代表叠氮基，或代表式O-SO2R3或-NR4R5基团，其中
R3代表至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，可被至多有4
  个碳原子的直链或支链的烷基任选取代的苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表有3～6个碳原子的环烷基、
  氢、苯基或者至多有8个碳原子的直链或支链的烷基或者氨
  基保护基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表有3～6个碳原子的环烷基，在每种情况下至多有
    8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、苯基或氢，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、卤素、氰基、甲酰基、
三氟甲基或硝基，或代表在每种情况下至多有6个碳原子的直链
或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基，或代表至多有6个
碳原子的直链或支链的烷基，该烷基又可被羟基、至多有5个碳
原子的直链或支链的烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，
其中
R7和R8可相同或不同，并且代表氢、至多有4个碳原子的直
  链或支链的烷基或者苯基，
  或者与氮原子，并任意地与选自N、S和/或O另外的杂原
  子一起，形成五元至六元饱和杂环，该杂环还可在另外的氮
  原子上被至多有3个碳原子的直链或支链烷基或酰基任选取
  代，和/或
任选代表式-NR7′R8′基团，
其中
R7′和R8′可相同或不同，具有上述R7和R8的定义，并且可以
    与上述R7和R8相同或不同，和/或
任选代表C2-8链烯基苯基、苯基或者至多有3个选自S、N和
/或O杂原子的五元或六元饱和或不饱和的杂环基，上述每一基
团均可被式-CO-NR9R10、NR11R12、NR13-SO2-R14、
R15R16N-SO2-或R17-S(O)b-基团任选取代，
其中
b代表数字0、1或2，
R9、R10、R13、R15和R16可相同或不同，并且代表氢、至
   多有6个碳原子的直链或支链的烷基或者苯基，
R11和R12可相同或不同，具有上述R7和R8的定义，并且可
   以与R7和R8相同或不同，
R14和R17可相同或不同，具有上述R3的定义，并且可以与R3
   相同或不同，
和/或可被下述基团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧
基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基或苯基、或在每种情
况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫
基或酰基、或至多有6个碳原子的直链或支链的烷基；所述烷基
还可被羟基、至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或
者式-NR18R19基团取代，
其中
R18和R19具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8
   相同或不同R2代表氢、甲酰基或羧基，或者
代表至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基，或者代表在每种情况下至多有8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所述每一基团可被羟基、卤素、或在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫基或烷氧羰基或者苯基任选取代，所述取代基本身又可被卤素取代，或者代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可被羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基或硝基、或在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有6个碳原子的直链或支链的烷基任选取代，或者代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，其中R20代表有3～6个碳原子的环烷基、苯基、至多有6个碳原子
的直链或支链的酰基或者至多有8个碳原子的直链或支链的
烷基，上述基团可被羟基、在每种情况下至多有6个碳原子
的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、或者至多有3
个选自S、N和/或O杂原子的五元至六元芳族杂环基、或
者苯基任选取代，该苯基本身可被羟基、三氟甲基、卤素、
硝基或至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基取代，或者
烷基被式-NR24R25基团或下式基团任选取代，
Figure A9511533000281
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢或者至多有4个碳原
子的直链或支链的烷基，或者R20代表下式基团：
其中
R28代表羟基，至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或
   式-NR28R29基团，其中
   R28和R29可以相同或不同，它们可以代表氢或者至多
      有5个碳原子的直链或支链的烷基，有3～6个碳
      原子的环烷基或者苯基，
R27代表氢或者至多有7个碳原子的直链或支链的烷基，
   该烷基可被吲哚基、羟基、巯基、咪唑基、甲硫基、
   氨基、苯基、羟基取代的苯基或者式-CO-NH2、
   -CO2H或
Figure A9511533000292
基团任选取代，或者R20代表下式基团，
Figure A9511533000293
其中
d代表数字0、1、2、3、4、5或6，
T代表氧原子或式CH2或-NR30基团，
其中
   R30代表氢、苯基或者至多有6个碳原子的直链
      或支链的烷基，所述基团可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有8个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被在
每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基或者羟
基-或烷氧基-取代的烷氧基、有3～6个碳原子的环烷基
或者至多有3个氮原子的任意苯并稠合的六元芳族杂环基任选取
代，上述每一取代基本身可被下述基团以相同或不同的方式
取代至多两次：硝基、三氟甲基、卤素、氰基、羟基或者在
每种情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基
或酰基，或者R22代表下式基团：
其中
e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者R22代表苯基或吡啶基，c代表数字0、1或2，R23代表至多有16个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所
述基团可被至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或者
苯基、或者至多有3个选自S、N和O杂原子的五元至七元
芳族杂环基任选取代，或者
代表有6～10个碳原子的芳基或者至多有3个选自S、N
和O的杂原子的五元至七元芳族杂环基，
并且其中上述环状基团可被下述基团以相同或不同的方式任
选取代至多两次：羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基或
硝基、在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧
基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有6个碳原子的直
链或支链的烷基，或者R2代表吗啉基，或代表下式基团：
Figure A9511533000311
其中
R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
   相同或不同，
R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有6个碳
原子的直链或支链的烷基，该烷基可被式-NR41R42基团任
选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，g代表数字0、1、2、3、4、5或6，R35代表有6～10个碳原子的芳基、或者至多有3个选自S、
N和/或O杂原子的任意苯并稠合的五或六元芳族杂环基，所
述全部环体系均可被下述基团以相同或不同的方式至多取代
三次：硝基、氰基、羟基、苯基、卤素、三氟甲基或者在每
在情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或
酰基，或者R35代表吗啉基、羟基、至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧
基或者下式基团：-NR43R44或-CO-R45，
其中
R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
R45代表吗啉基、羟基或者至多有6个碳原子的直链或支链
   的烷氧基，
R38和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有6个碳
   原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
   且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
苯并噁唑基-和苯并噻唑基噁唑烷酮类化合物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。尤其优选的盐是例如与盐酸、氢溴酸、磺酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
可提及的盐是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)或者由氨或有机胺衍生的铵盐，所述有机胺是例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1，2-二苯基-2-羟基-N-甲胺或甲基哌啶，或者吡啶鎓盐。
此外，与C1-4烷基卤化物(尤其是C1-4烷基碘化物)的反应产物还可以用作盐。
杂环基通常是五元或六元饱和或不饱和的环，它可含有至多3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子。可提及的优选基团是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
此外，还包括经N成键并且还可含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的五元或六元饱和杂环基，例如哌啶基、吗啉基或者哌嗪或吡咯烷基，尤其优选哌啶基和吡咯烷基。
上述定义内容中的羟基保护基通常是选自下列的保护基：三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。优选的是乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基。
本发明内容中的氨基保护基是肽化学中使用的常规氨基保护基。
优选的氨基保护基包括：苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、异戊酰基和苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基和三苯甲基。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，可以是镜像的对映体，或者是非镜像的非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们的特定混合物。和非对映体一样，外消旋形式可以以公知的方式分离成均一的立体异构体组分。
优选的通式(I)的化合物是如下定义的通式(I)化合物或其盐，其中A代表氧原子，或代表式-S(O)a基团，
其中
a代表数字0或2，R1代表叠氮基，或代表式-OSO2R3或-NR4R5基团，
其中
R3代表至多有3个碳原子的直链或支链烷基，苯基或甲苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表环丙基、环戊基、环己基、
  氢、苯基或者在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链
  的烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者在每种情
    况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、
    苯基或氢，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、氟、氯、溴、碘、氰
基、三氟甲基、甲酰基或硝基或者在每种情况下至多有3个碳原
子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基，或者代表
至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被羟基、至
多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或者式-NR7R8
基团取代，
其中
R7和R8可相同或不同，并且代表氢、至多有3个碳原子的直
  链或支链的烷基或者苯基，
  或者与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基
  环，所述每一基团可被甲基、乙基或乙酰基任选取代，包括
通过游离的N官能团，和/或任选代表式-NR7′R8′基团，其中R7′和R8′具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8相
同或不同，和/或任选代表(C2-C4)链烯基苯基、苯基、吡啶基或噻吩基，所述每一基团可被下式基团任选取代：-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16N-SO2-或R17-S(O)b-其中b代表数字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16可相同或不同，并且代表氢、至
多有4个碳原子的直链或支链的烷基或者苯基，R11和R12可相同或不同，并且具有上述R7和R8的定义，并
且可以与R7和R8相同或不同，R14和R17可相同或不同，并且具有上述R3的定义，并且可以
与R3相同或不同，和/或可被下述基团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、甲酰基、硝基或苯基、或在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基还可被羟基、至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或者式-NR18R19基团任选取代，其中
R18和R19具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8
   相同或不同R2代表氢、甲酰基或羧基，或者
代表至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧羰基，或者
代表在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯
基，所述每一基团可被羟基、氟、氯、溴或者在每种情况下至多
有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫基或烷氧羰基
或者苯基任选取代，所述苯基还可被氟、氯或溴取代，或者
代表苯基，该苯基可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、
甲酰基、硝基、或者在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支
链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有4个碳原子
的直链或支链的烷基任选取代，或者
代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，
其中
R20代表环丙基、环戊基、环己基、苯基或至多有4个碳原子
   的直链或支链的酰基、或者至多有6个碳原子的直链或支链
   的烷基，所述基团可被羟基、在每种情况下至多有5个碳原
   子的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、吡啶基、吡
   嗪基、嘧啶基或者苯基任选取代，所述苯基可被羟基、三氟
   甲基、氟、氯、溴、硝基或者至多有3个碳原子的直链或支
   链的烷氧基取代，或者烷基可被式-NR24R24基团或下式基团
   任选取代：
Figure A9511533000381
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢或者至多有3个碳原
   子的直链或支链的烷基，或者R20代表下式基团：
其中
R26代表羟基，至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧基或
   者式-NR28R29基团，
   其中
   R28和R29可以相同或不同，并且代表氢或者至多有3
      个碳原子的直链或支链的烷基、环丙基、环戊基、
      环己基或苯基，
R27代表氢或者至多有5个碳原子的直链或支链的烷基，所
   述烷基可被苯基任选取代，或者R20代表下式基团，
其中
d代表数字0、1、2或3，
T代表氧原子或者式-CH2或-NR30基团，
   其中
   R30代表氢、苯基或者至多有4个碳原子的直链
      或支链的烷基，所述基团可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被在
每种情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧基或者羟
基-或烷氧基取代的烷氧基、环丙基、环戊基、环己基、吡
啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基任选取代，
上述每一取代基本身可被硝基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰
基、羟基或者在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链
的烷基、烷氧基或酰基取代，或者R22代表下式基团：
其中
e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者R22代表苯基或吡啶基，c代表数字0、1或2，
R23代表在每种情况下至多有14个碳原子的直链或支链的烷基
   或链烯基，所述基团可被至多有4个碳原子的直链或支链的
   烷氧羰基或者苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡
   啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基任选取代，或者
   代表苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡
   嗪基、嘧啶基或哒嗪基，并且其中上述环状基团可被下述基
   团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧基、氟、氯、
   溴、碘、氰基、三氟甲基、甲酰基或硝基、或在每种情况下
   至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫
   基或酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，或
   者R2代表吗啉基，或代表下式基团：
Figure A9511533000401
其中
R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
   相同或不同，R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有4个碳
原子的直链或支链的烷基，该烷基可被式-NR41R42基团
任选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，g代表数字0、1、2、3或4R35代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基，上述每一基
团可被下述基团以相同或不同的方式取代至多两次：硝基、
氰基、羟基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、或者在每种情
况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或酰基，
或者R35代表吗啉基、羟基、至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧
基或者下式基团：
Figure A9511533000411
-NR43R44或-CO-R45，
其中
R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
R45代表吗啉基、羟基或者至多有5个碳原子的直链或支链
的烷氧基，R36和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有4个碳
    原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
    且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
特别优选的通式(I)的化合物是如下定义的通式(I)化合物和其盐，其中A代表氧原子，或者代表式-S(O)a基团，
其中
a代表数字0或2，R1代表叠氮基，或者代表式-O-SO2R3或-NR4R5基团，
其中
R3代表甲基、乙基、苯基或甲苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表环丙基、环戊基、环己基、
  氢、苯基或者至多有5个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表有环丙基、环戊基、环己基或者在每种情况下至多
    有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、氢或苯基，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、氟、氯、溴、碘、氰
基、甲酰基或硝基，或者代表至多有3个碳原子的直链或支链的
烷基，和/或，
代表式-NR7′R8′基团，
其中
R7′和R6′可相同或不同，并且代表氢或甲基，R2代表氢、甲酰基、羧基或者至多有3个碳原子的直链或支链的烷
氧羰基，或者代表在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链
的烷基或链烯基，所述每一基团可被羟基、氟、氯、溴或者在每
种情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫
基或烷氧羰基或者苯基任选取代，所述苯基可被氯取代，或者
代表苯基，该苯基可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、
三氟甲基、硝基、在每种情况下至多有3个碳原子的直链或支链
的烷氧基、烷氧羰基或酰基或者至多有3个碳原子的直链或支链
的烷基任选取代，或者
代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，
其中
R20代表环丙基、环戊基、环己基、苯基、至多有3个碳原子的
   直链或支链的酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的
   烷基，所述基团可被羟基、在每种情况下至多有3个碳原子
   的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、吡啶基、嘧啶
   基或吡嗪基或者苯基任选取代，所述苯基可被羟基、三氟甲
   基、氟、氯、溴、硝基、甲氧基或乙氧基取代，或者烷基可
   被式-NR24R25或下式基团任选取代，
Figure A9511533000431
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢、甲基或乙基，或者R20代表下式基团：
Figure A9511533000441
其中
R26代表羟基、甲氧基、乙氧基或式-NR28R29基团，其中
   R28和R29可相同或不同，并且代表氢、甲基、乙基、
      环丙基或苯基，
R27代表氢或者至多有3个碳原子的直链或支链的烷基，所
   述烷基可被苯基任选取代，或者R20代表
Figure A9511533000442
基团，
其中
d代表数字0、1、2或3，
T代表氧原子或式-CH2或-NR30基团，
   其中
   R30代表氢或者至多有3个碳原子的直链或支链
      的烷基，所述烷基可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被
在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或者
羟基-或烷氧基-取代的烷氧基、环丙基、环戊基、环己基、
吡啶基、吡嗪基或嘧啶基任选取代，
上述取代基本身又可被硝基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基、
羟基或者在每种情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷
基、烷氧基或酰基取代，或者R22代表式
Figure A9511533000451
基团
其中
e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者R22代表苯基或吡啶基，c代表数字0、1或2，R23代表至多有13个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所
述基团可被至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或者
苯基或者噻吩基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基任选取代，或者
代表苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，
并且其中上述环状基团可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、
甲酰基、三氟甲基、硝基、在每种情况下至多有4个碳原子
的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基或酰基或者至多有4个碳
原子的直链或支链的烷基任选取代，或者R2代表吗啉基，或者代表下式基团：其中R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
相同或不同，R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有3个碳
原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被式-NR41R42基
团任选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，g代表数字0、1、2或3，R35代表苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，所述每一基团可被硝
基、氰基、羟基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基或者在每种
情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或酰
基取代，或者R35代表吗啉基、羟基、至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧
   基或者下式基团：-NR43R44或-CO-R45，
   其中
   R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
   R45代表吗啉基、羟基或者至多有4个碳原子的直链或支链
      的烷氧基，
R36和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有3个碳
   原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
   且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
尤其优选的通式(I)化合物是其中G、L和M代表氢并且噁唑烷酮基连接在苯环的5位或6位的通式(I)化合物。
此外，还发现了本发明通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
[A]在惰性溶剂中并且在碱存在下，将通式(II)化合物与(C1-C4)-烷基-或苯基磺酰氯反应，将通式(II)化合物首先转化成相应的通式(Ia)化合物，
Figure A9511533000472
其中A、G、L、M和R2定义如上，
Figure A9511533000481
其中A、G、L、M、R2和R3定义如上，
然后在惰性溶剂中与叠氮化钠反应，制得通式(Ib)叠氮化合物，
Figure A9511533000482
其中A、G、L、M和R2定义如上，
在下一步反应中，通过在惰性溶剂中与(C1-C4-O)3P或Ph3P(优选与(CH3O)3P)，以及酸反应，将上述化合物转化成通式(Ic)胺，其中A、G、L、M和R2定义如上，
并且在惰性溶剂中通过与乙酸酐、乙酰氯或者通式(III)的其它酰化剂反应；制得通式(Id)化合物，
               Y-CO-R6    (III)其中R6定义如上，并且
Y代表卤素，优选氯，或者代表式-OCOR6基团，
Figure A9511533000491
其中A、G、L、M、R2和R6定义同上，
在S-氧化物的情况下，以相应的S-烷基化合物为原料，用间氯过苯甲酸氧化[B]，
在取代反应的情况下，以磺酰基化合物为原料，利用取代反应引入亲核试剂[C]，
并且如果合适，用常规方法进行烷基-卤化反应[D]，
并且如果合适，以其中R2＝2-苯基乙烯基的化合物为原料，首先进行氧化反应制得相应的甲酰基衍生物，并在第二步中用公知方法进行还原反应[E]，
在其中R4、R5、R7、R7′、R8、R8′、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R21、R24、R25、R31、R32、R41、R42、R43和/或R44≠H的情况下，如果合适，用常规方法进行烷基化，
如果合适，业已存在的其它取代基或官能团，是用常规方法例如氧化还原反应，取代反应和/或水解反应或者引入和脱除保护基，分别引入或衍生得到。
本发明方法可以用下述反应路线举例说明：
Figure A9511533000501
Figure A9511533000521
依据各个方法步骤，合适的溶剂是在反应条件下不会发生变化的常用溶剂。所述溶剂优选包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚类例如***、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚，或者酮类例如丙酮或丁酮，或者酰胺类例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或者烃类例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯、或者二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯或者卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可使用上述溶剂的混合物。
依据各个方法步骤，合适的碱是常用的无机或有机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或者碱金属醇盐例如甲醇钠、甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾，或者有机胺类例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶类或N-甲基哌啶，或者氨化物例如氨基化钠、二异丙基氨基化锂，或者N-甲硅烷基烷基氨基化锂例如N-二(三苯基甲硅烷基)氨基化锂，或者烷基锂例如正丁基锂。
相对于每mol通式(II)化合物，碱的用量为1～10mol，优选1～3mol。
所有反应一般均在常压、升高或减降的压力(例如0.5～5巴)下进行。反应通常在常压下进行。
氧化反应[B]一般在上述的一种溶剂(优选二氯甲烷)中，用氧化剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢或过乙酸(优选用间氯过苯甲酸)，在0～80℃(优选0～40℃)下进行。
取代反应[C]一般在上述的一种溶剂(优选乙腈)中，在上述的一种C1-4烷基胺碱(优选三乙胺)存在下，在+20℃～80℃(优选60℃～80℃)的温度和常压下进行。在其中R2＝OR22的情况下，砜与相应醇盐的反应一般在氢化物(优选氢化钾)存在下，在上述的一种溶剂(优选二甲基甲酰胺)中进行。
烷基-卤化反应[D]一般用卤化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或磺酰氯(优选磺酰氯)，在一种催化剂例如过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈(优选偶氮二异丁腈)的存在下，在+60℃～+130℃(优选+70℃～+90℃)和常压下进行。
生成甲酰基衍生物的氧化反应[E]一般用O3然后用(CH3)2S，在上述一种卤代烃(优选二氯甲烷和甲醇)中，在-78～+40℃和常压下进行。
还原反应一般用氢化物在惰性溶剂中或者用甲硼烷类、二硼烷类或其复合化合物进行。
还原反应优选用氢化物例如硼氢化物配合物或氢化铝，以及甲硼烷类化合物进行。尤其优选使用硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或者硼-四氢呋喃。
还原反应一般在-50℃～溶剂的特定沸点(优选-20℃～+90℃)下进行。
还原反应一般用氢于水中或在惰性有机溶剂例如醇、醚或卤代烃或者其混合液中，用催化剂例如阮内镍、钯、钯/动物炭或者铂进行；或者用氢化物或甲硼烷类化合物在惰性溶剂中进行，如果合适在催化剂存在下进行。
所述反应优选用氢化物例如复合的硼氢化物或者氢化铝进行。尤其优选使用硼氢化钠、氢化锂铝和氰基硼氢化钠。
合适的溶剂是反应条件下不会发生变化的所有有机溶剂。所述溶剂优选包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚类例如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、或者酰胺类例如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或者乙酸。也可使用上述溶剂的混合物。尤其优选使用甲醇。
羟基保护基一般用常规方法脱除，例如用氢气在上述惰性溶剂中在催化剂存在下通过氢化裂解苄基醚除去羟基保护基。
同样，氨基保护基一般也用常规方法脱除，并且尤其是，Boc优选用盐酸在二噁烷中脱除，Fmoc用哌啶除去，Z用HBr/HOAc或用氢解法脱除。
其它上述衍生反应一般用Compendium of Organic SyntheticMetheds，T.T.Harrison and S.Harrison，Wiley Interscience中公开的方法进行。
优选提及下面举例说明的氧化还原反应、还原性胺化反应、酯基转移反应和用N-溴化琥珀酰亚胺(MBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)进行的甲基卤化反应。
烷基化合适的溶剂是反应条件下不会发生变化的常用有机溶剂。所述溶剂优选包括醚类例如***、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或者烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或者卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或者乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。可以使用上述溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
烷基化反应一般在上述溶剂中在0℃～+150℃(优选室温～至多+100℃)和常压下进行。
酰胺化和磺酰胺作用一般在惰性溶剂中在碱和脱水剂的存在下进行。
合适的溶剂是反应条件下不会发生变化的惰性有机溶剂。所述溶剂包括卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯、烃类例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。也可使用上述溶剂的混合液。尤其优选使用二氯甲烷和四氢呋喃。
酰胺化和磺酰胺化作用的合适的碱是常用的碱性化合物。所述碱优选包括碱土金属和碱土金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属氢化物例如氢化钠，碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或者碱金属醇盐例如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺例如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺和磺酰胺作用一般在0℃～150℃(优选25℃～40℃)下进行。
酰胺和磺酰胺作用一般在常压下进行。但该方法也可在减低或升高的压力(例如0.5～5巴)下进行。
在进行酰胺和磺酰胺作用时，相对于1mol具体的羧酸，碱的用量一般为1～3mol，优选1～1.5mol。
合适的脱水剂是碳化二亚胺类化合物例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物例如羰基二咪唑，或者1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸盐，或丙磷酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并***基氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或膦酸二苯酯酰胺或甲磺酰氯，如果合适，于碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶存在下进行。
水解作用合适的碱是常用的无机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠。尤其优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解作用合适的溶剂是水或水解作用常用有机溶剂。所述溶剂优选包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或者醚类例如四氢呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲亚砜，尤其优选使用醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可使用上述溶剂的混合液。
水解作用一般在0℃～+100℃(优选20℃～+80℃)下进行。
水解作用一般在常压下进行，但也可在减低或升高的压力(例如0.5～5巴)下进行。
在进行水解时，相对于1mol酯，碱的用量一般为1～3mol，优选1～1.5mol。尤其优选使用摩尔量的反应物。
酯化反应一般用相应的醇在酸(优选硫酸)存在下，在0℃～150℃(优选50℃～100℃)和常压下进行。
通式(II)化合物部分地包括在PCT 9308179的定义范围内，但作为具体实例大部分是新的化合物，可用例如下述方法制得，其中
[F]在惰性溶剂中，如果合适在碱存在下，使通式(IV)或(V)化合物与溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(VI)环氧化物反应，并通过典型的酯水解或通过典型的酯基转移作用，使羟基官能团游离，其中A、G、L、M和R2如上定义，
Figure A9511533000591
其中V代表C1-6酰氧基，或者
[G]在惰性溶剂中并且在碱例如烷基锂或者N-烷基-或N-甲硅烷基烷基氨基化锂(优选正丁基锂)存在下，使通式(VII)化合物与通式(VI)环氧化物反应，
Figure A9511533000592
其中A定义如上，并且
X代表典型的保护基，优选苄基，或者
[H]通过在醇中除去氮，先将通式(V)化合物转化成通式(VIIa)化合物，
Figure A9511533000593
其中A、G、L、M和R2定义如上，
Y代表直链或支链的C2-6烷基，优选正丁基，
并且在第二步反应中，如[G]中所述，在惰性溶剂中在碱(优选N-烷基或N-甲硅烷基烷基氨基化锂或者正丁基锂)的存在下，使产物与通式(VI)环氧化物反应，或者
[I]将通式(VIII)化合物或者直接与酸和碳酸二乙酯反应，
Figure A9511533000601
其中A、G、L、M和R2定义如上，或者将通式(VIII)化合物与酸反应首先制得通式(IX)化合物，然后在惰性溶剂中在辅助剂存在下进行环合，
Figure A9511533000602
其中A、G、L、M和R2定义如上，
本发明方法可以用下述反应路线举例说明：
Figure A9511533000611
依据各个方法步骤，合适的溶剂是在反应条件下不会发生变化的常用溶剂。所述溶剂优选包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚类例如***、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚，或者酮类例如丙酮或丁酮，或者酰胺类例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或者烃类例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯、或者二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯或者卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可使用上述溶剂的混合物。
依据各个方法步骤，合适的碱是常用的无机或有机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或者碱金属醇盐例如甲醇钠、甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾，或者有机胺类例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶类或N-甲基哌啶，或者氨化物例如氨基化钠、二异丙基氨基化锂，或者N-甲硅烷基烷基氨基化锂例如N-二(三苯基甲硅烷基)氨基化锂，或者烷基锂例如正丁基锂。
相对于每1mol通式(IV)、(V)、(VI)和(VIIa)化合物，碱的用量为1～10mol，优选1～3mol。
所有反应一般均可在常压、升高或降低的压力(例如0.5～5巴)下进行。反应通常在常压下进行。
方法[F]优选在二甲苯或二氯苯中，如果合适在三乙胺存在下，在回流的情况下进行。
用上述一种醇，优选用甲醇，在-10℃～+40℃范围内，优选在室温下，进行碱催化的酯基转移反应。
合适的碱一般是碳酸氢钠、甲醇钠、水合肼、碳酸钾或碳酸铯。优选碳酸铯。
在上述一种醚中用烷基锂化合物或N-甲硅烷基氨基化锂例如正丁基锂、二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，优选在四氢呋喃中用二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或正丁基锂，在-100℃～+20℃(优选-75℃～-40℃)下进行方法[G]。
对于方法[H]，上述醇优选适用于第一步反应，而四氢呋喃优选适用于随后的环合反应。
环合反应适用的碱优选上述的N-甲硅烷基锂化合物或正丁基锂。尤其优选正丁基锂。
第一步反应在相应醇的沸点下进行，而环合反应在-70℃～室温下进行。
在辅助剂和/或酸存在下进行环合反应。
合适的酸一般为无机酸例如盐酸或硫酸，或者是可被氟、氯和/或溴任选取代的具有1-6个碳原子的有机羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或者是有C1-4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。尤其优选盐酸。
相对于每1mol通式(VIII)化合物，酸的用量为1～10mol，优选1～2mol。
合适的辅助剂是常用的试剂，例如光气、羰基二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。优选羰基二咪唑、碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。
合适的溶剂是上述的卤代烃类，优选二氯甲烷。
环合反应一般在-20℃～100℃(优选-20℃～室温)下进行。
通式(VI)化合物是公知的，或者可按常规方法制备。
通式(VIII)和(IX)化合物某些是公知的或者是新的，可以按公知方法或按上所述方法制备。
通式(IV)化合物某些是公知的或者是新的，可通过例如使相应的胺与氯甲酸三氯乙酯在上述一种溶剂(优选二甲苯)中于回流的温度下反应制得。
通式(V)化合物某些是公知的或者是新的，可按下法制备：例如，以相应的羧酸为原料，使其或者与氯甲酸异丁酯/丙酮、叠氮化钠/水，或者与二苯基磷酰基叠氮化物/四氢呋喃，或者用二甲苯或二氯甲烷在上述一种碱(优选三乙胺)存在下，在-10℃～室温下反应。
通式(VII)和(VIIa)化合物某些是公知的或是新的，可按下述任一方法制备：从相应的羧酸叠氮化物中除去氮并与相应的醇反应，或者使相应的胺与氯甲酸酯(优选氯甲酸苄酯)反应，反应在上述一种溶剂(优选四氢呋喃或二噁烷)中进行，温度为-10℃～200℃，优选0℃～150℃。
通式(III)化合物是公知的或者可按常规方法制备。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物是新的并且可按上述方法制备。
在BH培养基中借助微量稀释法测定MIC值。将每一受试物质溶解在营养培养基中。通过系列稀释法，在微量滴板上配制受试物质的浓度系列。病原体的过夜培养物，在营养培养基中首先按1∶250稀释，用于接种。将100μl接种溶液加到100μl含有活性化合物的稀营养溶液中。
将微量滴板在37℃下培养并在约20小时后读数。MIC值(μg/ml)表示检测不到(病原体)生长的活性化合物的最低浓度。
通过系列稀释法在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上测定最低抑制浓度(MIC)。对于每一受试物质，制备一系列琼脂板，其中含有每次均双倍稀释降低浓度的活性化合物。用多点接种器(Denley)接种琼脂板。将病原体的过夜培养物(事先已稀释，使得每一接种点含有约104菌落形成颗粒)用于接种。接种的琼脂板在37℃下培养，至多在约20小时时读出细菌的生长。MIC值(μg/ml)是指活性化合物的最低浓度，在此浓度下裸眼检测不到(病原体)的生长。MIC值(μg/ml)：
 Ex.No. Staph.133 Staph.48N  Staph.25701  Staph.9TV  E.coli Neumann Klcbs.57 USA  Psdm.Bonn
24 2 1 0.25 0.25 ＞64 ＞64 ＞64
  25   2   1   1   1   ＞64   ＞64   ＞64
  26   2   1   1   1   ＞64   ＞64   ＞64
  32   1   2   1   0.5   ＞64   ＞64   ＞64
  33   4   2   2   4   ＞64   ＞64   ＞64
  36   4   4   4   2   ＞64   ＞64   ＞64
  37   2   2   1   1   ＞64   ＞64   ＞64
本发明通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物具有广谱抗菌谱，特别是抗Ct+细菌以及分枝杆菌属、棒杆菌属、流感嗜血菌和厌氯菌，并且毒性低。这些特性使得它们可以在人和兽医药领域用作化学治疗活性化合物。
本发明化合物具有抗广谱微生物的活性。用这些化合物，可以防治Ct+细菌和类似细菌的微生物例如枝原体属菌，并可以预防、缓解和治愈由所述病原体引起的疾病。
本发明化合物尤其对细菌和类似细菌的微生物具有活性。因此它们尤其适用于人和兽医药领域，用于由所述病原体引起的局部和全身感染的预防和化学治疗。
本发明包括药物制剂，该制剂中除了无毒的惰性药用载体外，还含有一种或多种本发明化合物，或者所述药物制剂由一种或多种本发明活性化合物组成；本发明还涉及制备这些化合物的方法。
活性化合物还可以是微囊形式，如果合适，活性化合物是在一种或多种上述载体中。
治疗用活性化合物应优选占总混合物约0.1～99.5％(优选约0.5～95％)的浓度存在于上述药物制剂中。
除了本发明化合物以外，上述药物制剂还可含有其它药用活性化合物。
一般而言，为取得所需结果，已证明有利的是，在人和兽药中本发明活性化合物给药总量为：约0.5～约500(优选5～100)mg/kg体重/24小时，如果合适，以分次的单次剂量给药。单次剂量优选含有约1～约80(尤其是3～30)mg/kg体重的本发明活性化合物。
本发明新化合物可以以常规浓度和制剂与食料或内酰胺酶抑制剂一起并用，例如与尤其是耐青霉素酶的青霉素和克拉维酸一起并用。这种并用可以是例如与苯唑青霉素或双氯青霉素的并用。
为扩展抗菌谱和为取得增效作用，本发明化合物还可以与其它抗菌素一起并用。
实验部分的附录
用于色谱法中的流动相混合液表：
I    氯甲烷∶甲醇
II   甲苯∶乙酸乙酯
III  乙腈∶水
IV   乙酸乙酯
V    石油醚∶乙酸乙酯
缩写
Z    苄氧羰基
Boc  叔丁氧羰基
DMF  二甲基甲酰胺
Ph   苯基
Me   甲基
THF  四氢呋喃
CDI  羰基二咪唑
DCE  二氯乙烷原料化合物实施例I
2-苄硫基-6-异氰酸根合苯并[4，5-d]噻唑盐酸盐
Figure A9511533000701
在沸点温度和搅拌下向26.05g(0.096mol)6-氨基-2-苄硫基苯并[4，5-d]噻唑在250ml 1，2-二氯乙烷中的悬浮液中滴加23.0ml(0.19mol)氯甲酸三氯乙酯。加毕，将混合物回流沸腾0.5小时，于是形成透明溶液，然后使混合物冷却至室温。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥残余的油状物，得到21.5g(67％)标题化合物，为蜡状固体。熔点：54℃Rf＝约0.4(甲苯∶乙酸乙酯 4∶1)，MS(DCI，NH3)m/z＝299(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝4.65(s，2H，CH2)；7.3(m，5H，Ph)；7.5(m，2H)；7.85(d，J＝9Hz，1H).
如实施例I所述，通过与氯甲酸三氯甲酯反应，由相应的杂芳族胺制得下列异氰酸酯的盐酸盐：
表1
                    D-N＝C＝OxHCl
Figure A9511533000702
实施例III
6-苄氧羰基氨基-2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑
在30分钟内将14.80ml(100.40mmol)氯甲酸苄酯滴加到17.92g(91.30mmol)6-氨基-2-甲硫基苯并[4，5-d]噻唑在240ml水和60ml THF中的冷却至0℃并搅拌的溶液中，同时加入4N NaOH溶液保持pH为10。随后将混合物在0℃再搅拌另外的0.5小时，真空下蒸发掉THF，过滤分离出形成的沉淀，用150ml戊烷充分搅拌，并在高真空下干燥。制得28.96g(96％)标题化合物结晶。熔点：111℃Rf＝0.71(甲苯∶乙酸乙酯 1∶4)，MS(DCI，NH3)m/z＝331(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.76(s，3H，CH3S)；5.18(m，2H，CH2)；7.4(m，6H，Ph，H-5)；7.77(d，J＝10Hz，1H，H-4)；8.18(d，J＝1.5Hz，1H，H-7)；10.03(bs，1H，NH).
如实施例III所述，通过与氯甲酸苄酯反应，由相应的杂芳族化合物制得表II中列举的化合物：表II：
Figure A9511533000721
Figure A9511533000731
实施例XII
(5R)-3-(2-苄硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-丁酰氧基-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000741
用水分离器将333g(3.84mmol)溴化锂和838mg(3.84mmol)三丁基氧化膦在200ml二甲苯中的悬浮液沸腾1小时。在沸点下滴加8.0ml(57.6mmol)三乙胺和10.0ml(70.40mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯的混合物，同时在20分钟内滴加21.0g(63mmol)实施例I的化合物在200ml二甲苯中的溶液。加毕，随后再将混合物在回流下搅拌另外的5分钟。并使其冷却至室温并真空蒸发溶剂。在0.5kg硅胶上将残余物进行色谱法纯化(甲苯∶乙酸乙酯 4∶1)，得到16.2g(57％)标题化合物，为灰白色结晶。熔点：109℃Rf＝0.32(甲苯∶乙酸乙酯 4∶1)，MS(FAB)m/z＝443(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝0.82(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)；1.5(m，2H，CH3CH2CH2CO)；2.30(t，J＝7Hz，2H，CH3CH2CH2CO)；3.89(dd，J＝7Hz，10Hz，1H，H-4 trans)；4.23(dd，J＝9Hz，10Hz，1H，H-4 cis)；4.33(m，2H，CH2O)；4.62(s，2H，PhCH2S)；4.97(m，1H，H-5)；7.35(m，3H，Ph)；7.5(m，2H，Ph)；7.75(dd，J＝1.5，10Hz，1H，苯并噻唑-H-5)；7.90(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑-H-4)；8.15(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑-H-7).实施例XIII
(5R)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000751
将35.00ml(87.64mmol)的2.5M正丁基锂在正己烷中的溶液慢慢加到28.90g(87.64mmol)6-苄氧羰基氨基-2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑(实施例III)和1mg 1，10-菲咯啉水合物在280ml无水THF中的冷却至-78℃并搅拌的溶液中，直至颜色变化。然后滴加12.40g(87.64mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯并在16小时内将反应混合物温热至室温。然后在15分钟内滴加200ml饱和NH4Cl水溶液。水相用3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用2×100ml NaCl溶液洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用***研制，制得17.25g(67％)标题化合物，为无色结晶。熔点：156℃Rf＝0.24(甲苯∶乙酸乙酯 1∶4)，MS(DCI，NH3)m/z＝297(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78(s，3H，SCH3)；3.6-3.8(m，2H，CH2O)；3.90(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4 trans)；4.15(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4 cis)；4.72(m，1H，H-5)；5.25(t，J＝6Hz，1H，OH)；7.74(dd，J＝1.5，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.87(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.18(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑：H-7).实施例XIV
(5R)-3-(2-苄硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000761
向16.15g(36.49mmol)实施例XII的化合物在150ml无水甲醇的溶液中加入12mg(0.367mmol)碳酸铯并将混合物在室温下搅拌18小时。真空下蒸发溶剂，残余物用30ml***搅拌。过滤分离沉淀物，用25ml水和5ml***洗涤，并在真空下干燥。制得13.01g(96％)标题化合物，为灰白色结晶。熔点：145℃，Rf＝0.06(甲苯∶乙酸乙酯 7∶3)，MS(DCI，NH3)m/z＝373(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.50-3.75(m，2H，CH2O)；3.89(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.13(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.63(s，2H，CH2)；4.70(m，1H，H-5)；5.25(t，J＝6Hz，1H，OH)；7.30(m，3H，Ph)；7.50(m，2H，Ph)；7.77(dd，J＝1.5，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.89(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.18(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑H-7).
按实施例XII-XIV的类似方法，制备表III中列举的化合物：表III：
Figure A9511533000781
Figure A9511533000791
a)MS(H)m/z＝M+b)MS(DCI/NH3)m/z＝(M+H)+实施例XXIII
4-苄氧基-1-丁氧羰基氨基-3-硝基苯
在0℃下将12.4ml(93.6mmol)氯甲酸丁酯在80ml丙酮中的溶液加到24.3g 3-硝基-4-苄氧基苯甲酸(J.Med.Chem.1967(10)462)和8.7g(86.4mmol)三乙胺在200ml丙酮的溶液中。混合物在-5℃下再搅拌另外的1小时，然后滴加在100ml水中的7.0g(108mmol)叠氮化钠，混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物引入到800ml冰水中，抽滤已分离出的沉淀，然后加到300ml沸腾的正丁醇中。
加毕，混合物再回流搅拌另外的10分钟，冷却，过滤已分离出的沉淀。产率：23.0g(75％)熔点：121-122℃1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝9.8(bs，1H)，8.12(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.20-7.45(m，6H)，5.25(s，2H)，4.10(t，2H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H)，0.48(t，3H).
按实施例XXIII的类似方法，制备表IV中列举的化合物：表IV实施例XXV
(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(羟甲基)-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000812
将23.0g(66.7mmol)实施例XXIII的化合物溶解在200ml THF并使溶液冷却至0℃。慢慢滴加入约68ml 1.0M LiHMDS在THF中的溶液，然后滴加9.5ml(68mmol)(R)-缩甘油基丁酸酯。将反应混合物回温到室温，加入饱和氯化铵溶液并在真空下除去THF。抽滤出形成的沉淀，用水和***洗涤并在高真空下干燥。产率：20.85g(91％)熔点：128-130℃Rf＝(II，1∶1)＝0.21MS(FAB)：m/z＝345M按实施例XXV的类似方法，制备表V中列举的化合物：表V
Figure A9511533000821
实施例XXVII
(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(甲基磺酰氧基甲基)-噁唑烷-2-酮
将23.6ml(230mmol)甲磺酰氯慢慢加到71.5g(208mmol)实施例XXV的化合物和35ml(250mmol)三乙胺在650ml无水THF中的冷却至0℃的溶液中。抽滤出形成的沉淀，用水和甲苯洗涤，并在高真空下干燥。产率：65.8g(75％)熔点：149-150℃Rf＝(VII，5∶1)＝0.36MS(FAB)：m/z＝423M 1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝8.12(d，J＝1Hz，1H，Ph)；7.75(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，Ph)；7.35-7.55(m，6H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.40-4.60(m，2H，CH2O)；4.22(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，4-H)；3.25(s，3H，SO2CH3).
按实施例XXVII的类似方法，制备表VI中列举的化合物，表VI
Figure A9511533000831
实施例XXIX
(5R)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮
将4.4ml(66.9mmol)叠氮化钠加到25.7g(60.8mmol)实施例XXVII的化合物在200ml无水DMF的溶液中并将混合物在70℃下搅拌12小时。冷却至室温并在200ml冰水中搅拌。过滤出形成的沉淀，用水和石油醚洗涤，并在真空下干燥。产率：21.4g(95％)熔点：158-160℃Rf＝(VII，5∶1)＝0.48MS(EI)：m/z＝370M 1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝8.05(d，1H，J＝8Hz，Ph)；7.25-7.50(m，7H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.85-5.05(m，1H，5-H)；4.23(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.55-3.90(m，3H，4-H，CH2N3).
按实施例XXIX的类似方法，制备表VII中列举的化合物：表VII
Figure A9511533000842
Figure A9511533000851
实施例XXXI
(5S)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000852
将53.1g(144mmol)实施例XXIX的化合物在160ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加热至50℃。慢慢滴加20.4ml(173mmol)亚磷酸三甲酯(冒气)，加毕，混合物在90℃下搅拌2小时。滴加36ml 6N HCl并将混合物在90℃下再搅拌另外的22小时。冷却至室温，加入810ml 0.1N HCl，水相用***(3×320ml)洗涤并调pH至9。然后水相用***(2×300ml)用乙酸乙酯(3×650ml)萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液(1×100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，并在高真空下干燥残余物。产率：47.2g(96％)熔点：135-136℃Rf(VIII，85∶10∶5)＝0.05MS(EI)：m/z＝344M 1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝8.30-9.10(bs，3H，NH3)；8.15(d，1H，Ph)；7.3-7.8(m，7H，Ph)；5.30(m，2H，CH2)；4.90-5.10(m，1H，4-H)；4.20(m，1H，5-H)；4.00(m，1H，5-H)；3.10-3.40(m，2H，CH2N).
按实施例XXXI的类似方法，制备表VIII中列举的化合物：表VIII
Figure A9511533000861
实施例XXXIII
(5S)-3-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-5-(乙酰氨基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000862
将14.6ml(205mmol)乙酰氯慢慢滴加到47.2g(137mmol)实施例XXXI的化合物和29.4ml(212mmol)三乙胺在500ml无水THF中的冷却至0℃的溶液中。随后混合物在0℃搅拌2小时并倾入冰水中。抽滤出沉淀，用水和***洗涤，在高真空下用P2O5干燥。产率：48.9g(93％)熔点：177-178℃Rf(VII，1∶1)＝0.51MS(FAB)：m/z＝386(M+H)+ 1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝8.249(t，J＝4Hz，1H，NH)；8.10(d，J＝1Hz，1H，Ph)；7.75(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，Ph)；7.20-7.50(m，6H，Ph)；5.30(s，2H，CH2)；4.70-4.80(m，1H，5-H)；4.15(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.70(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H，H-4)；3.35-3.50(m，5H，CH2N，NCH3)；1.83(s，3H，COCH3).
按实施例XXXIII的类似方法，制备表IX中列举的化合物：表IX
Figure A9511533000871
实施例XXXV
(5S)-3-(3-氨基-4-羟基苯基)-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000881
在氢气氛(1atm)下将3.58g(9.28mmol)实施例XXXIII的化合物和350mg Pd/C(10％)在100ml甲醇和100ml THF中搅拌3小时。过滤出催化剂，蒸发掉溶剂并干燥残余物产量：2.5g(定量的)Rf(VII，1∶1)＝0.42MS(CI)：m/z＝265(M+)[α]D 20＝-110.45(c＝1.0，DMSO)1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝9.0-9.5(bs，1H，OH)；8.20(t，J＝4Hz，1H，NHCO)；7.05(bs，1H，Ph)；6.55(bs，2H，Ph)；4.55-4.70(m，1H，5-H)；4.30-4.52(bs，2H，NH2)；3.95(t，J＝6Hz，1H，4-H)；3.60(dd，J＝7Hz，J＝4Hz，1H，4-H)；3.40(t，J＝4Hz，2H，CH2N)；1.73(s，3H，COCH2).
按实施例XXXV所述方法，由相应的原料化合物开始，制备表X中列举的化合物表X
Figure A9511533000882
制备实施例实施例1
(5R)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-甲磺酰氧基-甲基噁唑烷-2-酮
将4.60ml(59.78mmol)甲磺酰氯慢慢加到13.63g(45.99mmol)实施例XIII的化合物和9.00ml(64.39mmol)三乙胺在90ml无水二氯甲烷中的冷却至0℃的搅拌溶液中。随后将混合物在0-5℃下搅拌15分钟并搅拌加到100ml冰水中。分离有机相，用20ml饱和NaHCO3溶液和20ml冰水洗涤，用MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂，残余物与50ml***一起搅拌，抽滤并在高真空下干燥。制得14.17g(82％)标题化合物，为无色结晶。熔点：106℃Rf＝0.41(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(DCI，NH3)m/z＝375(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80(s，3H，CH3S)；3.28(s，3H，OSO2CH3)；3.90(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.27(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.55(m，2H，CH2O)；5.04(m，1H，H-5)；7.72(dd，J＝1.5，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.88(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.19(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑H-7).
按实施例1所述的方法，由相应的醇制备下列甲磺酸酯类化合物(表1)：表1：
Figure A9511533000911
Figure A9511533000921
                                      b)toluene：ethanol实施例9
(5R)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533000931
将3.20g(49.16mmol)叠氮化钠加到14.16g(37.81mmol)实施例1的化合物在50ml无水DMF的搅拌溶液中，混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温并搅拌加入到100ml冰水中。过滤分离出形成的沉淀，用50ml水和20ml石油醚洗涤，在空气中干燥，制得11.60g(95％)标题化合物，为灰白色结晶。熔点：136℃Rf＝0.59(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(DCI，NH3)m/z＝322(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝2.79(s，3H，CH3S)；3.76(m，2H，CH2N3)；3.87(dd，J＝6.9Hz，1H，H-4反式)；4.21(dd，J＝9.9Hz，1H，H-4顺式)4.92(m，1H，H-5)；7.73(dd，J＝1，9Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.87(d，J＝9Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.18(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7).
按实施例9所述方法，由相应的甲磺酸酯类化合物制备下列叠氮化物(表2)：表2：
Figure A9511533000941
Figure A9511533000961
                                 a)MS(EI)m/z＝(M)+实施例17
(5S)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐
Figure A9511533000971
将11.58g(36.03mmol)实施例9的化合物在25ml 1，2-二甲氧基乙烷中的搅拌溶液加热至50℃，慢慢滴加5.00ml(43.24mmol)五磷酸三甲酯(冒气)，加毕，再将混合物在90℃下搅拌2小时。然后滴加7.2ml 6N HCl，随后混合物在90℃下搅拌另外的3小时。冷却至室温，过滤分离出沉淀，用2×10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤并在高真空下用NaOH干燥。制得9.94g(83％)标题化合物，为无色固体。熔点：110℃Rf＝0.09(乙腈∶水 9∶1)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80(s，3H，CH3S)；3.28(m，2H，CH2NH2)；3.98(dd，J7，9Hz，1H，H-4反式)；4.28(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4顺式)5.02(m，1H，H-5)；7.70(dd，J＝1，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.89(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.18(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7).
按实施例17所述的方法，通过相应叠氮化物的反应制备下列产物(表3)：表3：
Figure A9511533000981
Figure A9511533000991
                              a)MS(EI)m/z＝(M-HCl)+实施例24方法A
(55)-3-(2-甲硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001001
将1.24g(30.99mmol)氢氧化钠在8ml水中的溶液加到9.35g(28.17mmol)实施例17的化合物在80ml THF的搅拌溶液中。在0-5℃下慢慢滴加在3ml THF中的2.90ml(30.99mmol)乙酸酐，并同时加入5N NaOH水溶液使pH保持为9。随后混合物在0℃下搅拌1小时并在真空下蒸发溶剂。残余物与2×20ml水一起充分搅拌，分离并在高真空下用Sicapent干燥。在2-丙醇中重结晶，制得7.88g(83％)标题化合物，为无色结晶。熔点：136℃Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(DCI，NH3)m/z＝338(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.84(s，3H，COCH3)；2.79(s，3H，CH3S)；3.42(t，J＝6.5Hz，2H，CH2N)；3.81(dd，J＝7，10HZ，1H，H-4反式)；4.19(dd，J＝10Hz，1H，H-4顺式)4.75(m，1H，H-5)；7.72(dd，J＝1，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；7.85(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.15(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7)；8.28(bt，J＝5Hz，1H，NH).实施例25方法B
(5S)-3-(2-甲基-苯并[4，5-d]噁唑-6-基)-5-乙酰氨基-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001011
将4.61ml(67.43mmol)乙酰氯慢慢滴加到13.20g(48.51mmol)实施例18的化合物和16.90ml(121.25mmol)三乙胺在132ml无水二氯甲烷中的冷却至0℃的搅拌溶液中。随后混合物在0℃下搅拌2小时并用200ml水和150ml二氯甲烷稀释，分离有机相，水相用20ml二氯甲烷萃取并将合并的有机萃取物用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂后，残余物与150ml***研制，制得11.66g(83％)标题化合物，为无色结晶。熔点：181℃Rf＝0.40(I 9∶1)MS(DCI，NH3)：m/z＝290(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝1.83(s，3H，COCH3)；2.60(s，2H，CH3)；3.42(t，J＝7Hz，2H，CH2N)；3.82(dd，J＝7.9Hz，1H，H-4反式)；4.19(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.75(m，1H，H-5)；7.47(dd，J＝1，9Hz，1H，苯并噁唑H-5)；7.64(d，J＝9Hz，1H，苯并噁唑H-6)；7.89(d，J＝1Hz，1H，苯并噁唑H-7)；8.23(m，1H，NH).
按实施例24和25所述的方法，通过相应胺的酰化，制得下列产物(表4)：表4：
Figure A9511533001021
                                     a)MS(EI)m/z＝(M)+实施例31
(5S)-3-(2，3-二甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮碘化物
将0.35ml(5.05mmol)碘甲烷加到180mg(0.59mmol)实施例26的化合物在1.5ml无水乙腈的搅拌溶液中，混合物在60℃下搅拌5小时，形成灰白色沉淀。加入40ml***，将混合物充分搅拌10分钟并过滤分离出沉淀，用5ml***洗涤，在高真空下干燥。制得148mg(56％)标题化合物，为灰白色结晶。熔点：161℃(分解)Rf＝0.06(乙腈/水 4∶1)MS(FAB)：320(M+)，无阴离子1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.13(s，3H，CH3)；3.47(m，2H，CH2N)；3.87(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反式)；4.20(s，3H，CH3N)；4.23(dd，J＝9，9Hz，1H；H-4顺式)4.83(m，1H，H-5)；8.10(dd，J＝1.5，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；8.30(m，2H，NH，苯并噻唑H-4)；8.60(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑H-7).实施例32
(5S)-3-(2-甲基亚磺酰基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001051
将351mg(1.63mmol)80％浓度的间氯过苯甲酸加到500mg(1.48mmol)实施例24的化合物在6ml二氯甲烷和9ml氯仿混合液中的冷却至0℃的搅拌溶液中，混合物在0℃下搅拌3小时。后处理时，将混合物搅拌加入20ml饱和NaHCO3溶液中，分离有机相并用MgSO4干燥。在真空下蒸除溶剂后，残余物与5ml***一起研制，制得224mg(43％)标题化合物，为无色结晶。熔点：228℃Rf＝0.16(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)：m/z＝354(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.10(s，3H，CH3SO)；3.47(t，J＝6Hz，2H，CH2N)；3.87(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.23(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.80(m，1H，H-5)；7.94(m，1H，苯并噻唑H-5)；8.12(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.27(m，1H，NH)；8.38(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噻唑H-7).实施例33
(5S)-3-(2-苯磺酰基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
将3.17g(14.7mmol)80％浓度的间氯过苯甲酸加到2.50g(6.13mmol)实施例27的化合物在25ml二氯甲烷的搅拌悬浮液中，混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物搅拌加入50ml 10％浓度的Na2SO3溶液中。分离有机相，用50ml饱和NaHSO3溶液洗涤并用MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂后，残余物在120g硅胶上进行色谱法分离(乙酸乙酯∶丙酮 9∶1)，制得1.86g(68％)标题化合物，为无色结晶。熔点：194℃Rf＝0.14(乙酸乙酯∶丙酮 9∶1)MS(FAB)：m/z＝446(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.84(s，3H，COCH3)；3.45(t，J＝6Hz，2H，CH2N)；3.85(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.22(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.45，4.70(AB，JAB＝13Hz，2H，CH2SO2)；4.80(m，1H，H-5)；7.10-7.35(m，5H，Ph)；7.93(dd，J＝1，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；8.13(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.30(m，2H，NH，苯并噻唑H-7).实施例34
(5S)-3-(2-环丙基氨基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001071
将110mg(0.30mmol)实施例37的化合物和730μl(10.5mmol)环丙基胺在1ml无水乙腈中的悬浮液加热回流48小时。将混合物冷却，分离出形成的沉淀，用0.5ml乙腈洗涤并在高真空下干燥。制得60mg(58％)标题化合物，为无色结晶。熔点：226℃(分解)Rf＝0.26(二氯甲烷∶甲醇 92∶8)MS(DCl，NH3)：m/z＝347(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝0.58，0.78(m，4H，环丙基1H)；1.82(s，3H，COCH3)；2.70(m，1H，环丙基1H)；3.43(t，J＝6Hz，2H，CH2N)；3.77(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.12(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.71(m，1H，H-5)；7.42(s，2H，苯并噻唑H)；7.89(s，1H，苯并噻唑H)；8.20-8.35(m，2H，NH).实施例35
(5S)-3-[2-(吡啶-2-基)硫基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基]-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
将165mg(1.48mmol)2-巯基吡啶加到300mg(0.67mmol)实施例33的化合物和0.22ml(1.55mmol)三乙胺在3ml乙腈中的搅拌的悬浮液中，混合物在60℃下加热21小时。将混合物冷却，在真空下蒸发溶剂，残余物用45g硅胶纯化(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)。制得119mg(44％)标题化合物，为无色结晶。熔点：129℃Rf＝0.06(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(DCI，NH3)：m/z＝401(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.83(s，3H，COCH3)；3.45(m，2H，CH2N)；3.72(dd，J＝7，10Hz，H-4反式)；4.20(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.78(m，1H，H-5)；7.5(m，1H，吡啶基H-5)；7.70(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；7.8-8.0(m，4H)；8.20(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7)；8.28(t，J＝6Hz，1H，NH)；8.62(m，1H，吡啶基H-6).
按实施例32、33和35所述的方法，制得下列化合物(表5)表5：实施例39
(5S)-3-(2-氯甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
在10mg偶氮异丁腈存在下将153mg(0.50mmol)实施例26的化合物在3ml磺酰氯中的悬浮液在90℃下加热11小时。反应期间，随后加入3份10mg偶氮异丁腈。对于后处理，将混合物倾入50ml***中并过滤分离出沉淀，用3份5ml***洗涤，并在高真空下干燥。制得120mg(71％)标题化合物，为无定形固体。Rf＝0.16(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)：m/z＝340(M+H)+实施例40
(5S)-3-(2-甲酰基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001102
将臭氧/氧混合气通过2.50g(6.35mmol)实施例28的化合物在25ml二氯甲烷和12ml甲醇中的冷却至-78℃的溶液中，直至获得蓝色。然后用氮气冲洗混合物达10分钟以除去过剩的臭氧，随后加入1.90mg(26.50mmol)二甲硫。将混合物在-10℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时，经试验臭氧化物不存在，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在50ml二氯甲烷中，混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残余物与25ml***一起研制，制得1.70g(79％)标题化合物，为结晶体。实施例41
(5S)-3-[5-(2-羟甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
将10mg(0.26mmol)硼氢化钠加到82mg(0.26mmol)实施例40的化合物在3ml甲醇中的冷却至0℃的搅拌溶液中，混合物在0℃搅拌4小时，在真空下蒸发掉溶剂，残余物在2g硅胶上进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇)，制得51mg(61％)标题化合物，为无色结晶。熔点：180-182℃Rf＝0.20(二氯甲烷∶甲醇 9∶1)MS(DCI，NH3)：m/z＝322(M+H)+，339(M+NH4)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝1.86(s，3H，COCH3)；3.45(m，2H，CH2N)；3.83(dd，J＝8.10Hz，1H，H-4反式)；4.20(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.76(m，1H，H-5)；4.85(d，J＝5Hz，2H，CH2OH)；6.25(bt，1H，CH2OH)；7.76(dd，J＝1.10Hz1H，苯并噻唑H-5)；7.92(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.20(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑H-7)；8.25(m，1H，NHCO).实施例42
(5S)-3-(2-甲硫基-3-甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-(乙酰氨基甲基)噁唑烷-2-酮碘化物
将2.6ml(40.00mmol)碘甲烷加到1.35g(4.00mmol)实施例24的化合物在6ml无水DMF的搅拌溶液中，混合物在70℃下加热23小时。
然后，将混合物冷却，加入80ml***并过滤分离出形成的沉淀。在50ml乙醇中搅拌后，重新过滤并在高真空下用Sicapent干燥，制得1.17g(61％)标题化合物，为无色结晶。熔点：149℃(分解)
如上所述，由实施例27的化合物开始，也可制得标题化合物，产率为79％。MS(FAB)m/z＝352(阳离子M+)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ＝8.60(d，J＝1Hz，1H，苯并噻唑(H-7)；8.28(m，1H，NHCO)；8.20(d，J＝10Hz，1H，苯并噻唑H-4)；8.02(dd，J＝1，10Hz，1H，苯并噻唑H-5)；4.82(m，1H，H-5)；4.20(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)4.10(s，3H，NCH3)；3.85(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；3.46(m，2H，CH2N)；3.12(s，3H，SCH3)；1.85(2，3H，COCH3).实施例43
(5R)-3-(2-[4′-氯苯乙烯基]-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-甲磺酰氧基-甲基噁唑烷-2-酮
氩气氛下将17.4ml(125mmol)三乙胺加到24.2g(63mmol)实施例XXII的化合物在500ml无水THF的悬浮液中，混合物冷却至0℃。
慢慢加入6.1ml(78mmol)甲磺酰氯，随后将混合物在0℃下搅拌1小时。
将混合物回温至室温过夜，倾入到4L冰水中。随后短暂搅拌并抽滤析出的产物。用水漂洗直至洗液呈中性反应。在高真空下干燥产物。制得28g(96％)标题化合物，为黄色结晶。熔点：231℃Rf＝0.23(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)MS(FAB)m/z＝465(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6：δ＝8.25(d，J＝1.5，1H，苯并噻唑H-7)；8.00(d，J＝9.5，1H，苯并噻唑H-4)；7.80(m，3H，苯并噻唑H-5，苯基H-3.5)；7.64(s，2H乙烯基)；7.50(d，J＝9，2H，苯基H-2.6)；5.06(m，1H，H-5)；4.53(m，2H，CH2OMs)；4.30(dd，J＝9.5，1H，H-4)；3.94(dd，J＝9.5，J＝6，1H，H-4)；3.33(s，3H，OSO2CH3).
按实施例9的类似方法，制得表6中列举的化合物：表6
Figure A9511533001141
a)＝MS(DCI，NH3)m/z＝(M+H)+实施例45
(5S)-3-(2-[4′-氯-苯乙烯基]-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐
Figure A9511533001142
将11.5ml(67mmol)亚磷酸三乙酯慢慢滴加到23g(56mmol)实施例44的化合物在200ml二甲氧基乙烷中的于50℃搅拌的悬浮液中(冒气！)。
当停止冒气时，将混合物在90℃加热1小时。加入23ml 6NHCl，随后混合物在90℃下搅拌36小时。冷却至室温，加入200ml***，随后将混合物搅拌15分钟并抽滤出沉淀。用***洗涤，首先在高真空下干燥，然后在循环空气干燥箱中于70℃干燥。制得23.0g(98％)标题化合物，为黄色固体。熔点：＞255℃Rf＝0.12(CH2Cl2∶MeOH∶NH3(ag)＝100∶5∶2)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ：8.57(s宽峰；3H，_
Figure A9511533001151
)；8.24(d，J＝1.5，1H，H-7)；8.01(d，J＝9.5，1H，H-4)；7.80(m，3H，苯并噻唑H-5，苯基H-3.5)；7.65(s，2H，乙烯基)；7.50(d，J＝9，2H，苯基H-2.6)；5.05(m，1H，H-5)；4.30(dd，J＝9.5，J＝9.5，1H，H-4)；4.02(dd，J＝9.5，J＝6，1H，H-4)；3.29(m，2H，CH2-NH2)MS(EI)m/z=385(M+)实施例46
(5S)-3-(2-[4′-氯-苯乙烯基]-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001152
氩气氛下将23.7ml(136mmol)二异丙基乙基胺加到23g(55mmol)实施例45的化合物在500ml THF(无水)中的搅拌悬浮液中，混合物冷却至0℃。加入5.8ml(80mmol)乙酰氯，随后混合物在0℃下搅拌30分钟。
将混合物回温室温并倾入4.5L水中。
搅拌15分钟后，抽滤出沉淀，用水洗涤。用水再次搅拌萃取固体，并再次抽滤出。然后产物在循环空气干燥箱中于80℃干燥。制得21.1g(90％)标题化合物，为米色结晶。熔点：253℃(分解)Rf＝0.22(CH2Cl2∶MeOH∶NH3(ag)＝100∶5∶2)MS(EI)：m/z＝427(M)+[α]D 20＝(DMSO)＝-29.3°(C＝1)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28(tr，J＝5.5，1H，NH)；8.20(d，J＝1.5，1H，H-7)；7.99(d，J＝9.5，1H，H-4)；7.80(m，3H，苯并噻唑H-5，苯基H-3.5)；7.62(s，2H，乙烯基)；7.50(d，J＝9，2H，苯基；H-2.6)；4.78(m，1H，H-5)；4.22(dd，J＝9.5，J＝9.5，1H，H-4)；3.85(dd，J＝9.5，J＝6.5，1H，H-4)；3.46(dd，J＝5.5，J＝5.5，2H，CH2-NH)；1.85(s，3H，COCH3).实施例47
(5S)-3-(2-[3′-丁烯基]-苯并[4，5-d]-5-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9511533001161
氩气氛下将20mg(0.065mmol)实施例30的化合物溶解在1ml无水THF中并将该溶液冷却至-76℃。加入0.235ml新制备的0.83molarLDA溶液(0.195mmol)，混合物在-76℃下搅拌1小时。加入5.6μl(0.065mmol)烯丙基溴，混合物在-76℃下搅拌1小时。温热至室温，加入10ml H2O，混合物用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯∶MeOH＝100∶4洗脱，得到12.4mg(55％)标题化合物。Rf＝0.20(乙酸乙酯∶MeOH＝100∶4)MS(EI)：m/z＝345(M+)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(tr，J＝6，1H，NH)；7.9(m，2H，苯并噻唑H-4.7)；7.55(dd，J＝9.5，J＝2，1H，H-6)；5.77(m，1H- CH＝CH2)；4.98(m，1H，CH＝CH2)；4.89(m，1H，CH＝CH2)；4.62(m，1H，H-5)；4.09(dd，J＝9.5，J＝9.5，1H，H-4)；3.70(dd，J＝9.5，J＝6，1H，H-4)；3.30(dd，J＝6，J＝6，2H，CH2-NH)；3.06(tr，J＝7.5，2H，CH2-CH2-CH＝CH2)；2.45(m，2H，CH2-CH＝CH2)；1.70(s，3H，COCH3).实施例48
(5S)-3-[2-(  乙氧羰基甲硫基)苯并噁唑-6-基]-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将290mg(1.1mmol)实施例XXXVI的化合物和193mg(1.2mmol)O-乙基二硫代碳酸钾置于6ml乙醇中在70℃下搅拌8小时。蒸发溶剂，残余物悬浮在20ml甲醇中，加入265mg(1.6mmol)溴乙酸乙酯。在0℃下1小时后，加入40ml水，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残余物在甲醇中重结晶。产率：155mg(36％)Rf＝0.67(VII，1∶1)熔点：146-147℃[α]D 20＝-19.05(c＝0.5，DMSO)MS(FAB)：m/z＝394(M++H)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：1.20(t，3H，CH3)；1.80(s，3H，NHCOCH3)；3.35-3.45(m，2H，CH2N)，3.80(dd，1H，H-4)，4.10-4.25(m，3H，CO2CH2，H-4)，4.70-4.85(m，1H，H-5)，7.48(dd，1H；苯并噁唑H-5)，7.60(d，1H，苯并噁唑H-4)，7.90(d，1H，苯并噁唑H-7)，8.23(bs，1H，NH).
按实施例48的类似方法，制备表7中列举的化合物：表7
Figure A9511533001191
a)MS(EI)m/z＝(M)+实施例57
(5S)-3-(苯并噁唑-6-基)-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
将500mg(1.88mmol)实施例XXXVI的化合物，50μl浓盐酸和13ml原甲酸三乙酯的混合物在室温下搅拌2天。在真空下蒸发掉过剩的原酸酯，残余物用色谱法纯化。产量：363mg(70％)Rf：0.18(VII，5∶1)熔点：186.5℃[α]D 20＝26.7(c＝1.0，DMSO)MS(EI)：m/z，2721H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.47(t，J＝6Hz，2H，CH2N)；3.87(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4)；4.23(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4)；4.80(m，1H，H-5)；7.55(dd，1H，苯并噁唑H-5)；7.80(d，J＝10Hz，1H，苯并噁唑H-4)；7.95(d，J＝1.5Hz，1H，苯并噁唑H-7)；8.25(bt，J＝1.5Hz，NH)；8.70(s，1H，苯并噁唑H-2).
按实施例57的类似方法，制备表8中列举的化合物：表8
Figure A9511533001211
按下述方法制备表9中列举的化合物表9
Figure A9511533001212
Figure A9511533001221
Figure A9511533001241
1)将1mmol砜37和10mmol亲核试剂在4ml乙腈中回流加热2天，按实施例34或35进行后处理。
2)将1mmol砜37和35mmol亲核试剂在4ml乙腈中回流加热2天，按实施例34或35进行后处理。
3)将在4ml DMF中的1.05mmol亲核试剂加到1.05mmol KH中，然后在0℃下加入1mmol砜37。混合物回温至室温并搅拌1小时。加入***并抽滤出产物。
4)6N HCl/二噁烷与实施例89化合物反应。
5)4N HCl/二噁烷与实施例83化合物反应。
6)HCl/***与实施例87化合物反应。
7)阳离子为M+，抗衡离子为CH3SO2 。

Claims (7)

1.通式(I)化合物或其盐，
Figure A9511533000021
其中A代表氧原子，或代表式-S(O)a基团，
其中a代表数字0或2，R1代表叠氮基，或代表式O-SO2R3或-NR4R5基团，
其中
R3代表至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，可被至多有4
  个碳原子的直链或支链的烷基任选取代的苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表有3～6个碳原子的环烷基、
  氢、苯基或者至多有8个碳原子的直链或支链的烷基或者氨
  基保护基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表有3～6个碳原子的环烷基、在每种情况下至多有
    8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、苯基或氢，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、卤素、氰基、甲酰基、
三氟甲基或硝基，或代表在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基，或代表至多有6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基又可被羟基、至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，其中R7和R8可相同或不同，并且代表氢、至多有4个碳原子的直
链或支链的烷基或者苯基，
或者与氮原子，并任意地与选自N、S和/或O另外的杂原
子一起，形成五元至六元饱和杂环，该杂环还可在另外的氮
原子上被至多有3个碳原子的直链或支链烷基或酰基任选取
代，和/或任选代表式-NR7′R8′基团，其中R7′和R8′可相同或不同，具有上述R7和R8的定义，并且可以
与上述R7和R8相同或不同，和/或任选代表C2-8链烯基苯基、苯基或者至多有3个选自S、N和/或O杂原子的五元或六元饱和或不饱和的杂环基，上述每一基团均可被式-CO-NR9R10、NR11R12、NR13-SO2-R14、R15R16N-SO2-或R17-S(O)b-基团任选取代，其中b代表数字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16可相同或不同，并且代表氢、至
多有6个碳原子的直链或支链的烷基或者苯基，R11和R12可相同或不同，具有上述R7和R8的定义，并且可
以与R7和R8相同或不同，
R14和R17可相同或不同，具有上述R3的定义，并且可以与R3
   相同或不同，
和/或可被下述基团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧
基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基或苯基、或在每种情
况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫
基或酰基、或至多有6个碳原子的直链或支链的烷基；所述烷基
还可被羟基、至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或
者式-NR18R19基团取代，
其中
R18和R19具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8
    相同或不同R2代表氢、甲酰基或羧基，或者
代表至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基，或者
代表在每种情况下至多有8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯
基，所述每一基团可被羟基、卤素、或在每种情况下至多有6个
碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫基或烷氧羰基或者苯
基任选取代，所述取代基本身又可被卤素取代，或者
代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可被羧基、卤素、氰基、
甲酰基、三氟甲基或硝基、或在每种情况下至多有6个碳原子的
直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有6
个碳原子的直链或支链的烷基任选取代，或者
代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，
其中
R20代表有3～6个碳原子的环烷基、苯基、至多有6个碳原子
的直链或支链的酰基或者至多有8个碳原子的直链或支链的
烷基，上述基团可被羟基、在每种情况下至多有6个碳原子
的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、或者至多有3
个选自S、N和/或O杂原子的五元至六元芳族杂环基、或
者苯基任选取代，该苯基本身可被羟基、三氟甲基、卤素、
硝基或至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基取代，或者
烷基被式-NR24R25基团或下式基团任选取代，
Figure A9511533000051
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢或者至多有4个碳原
    子的直链或支链的烷基，或者R20代表下式基团：
Figure A9511533000052
其中
R26代表羟基，至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或
   式-NR28R29基团，其中
   R28和R29可以相同或不同，它们可以代表氢或者至多
      有个碳原子的直链或支链的烷基、有3～6个碳
      原子的环烷基或者苯基，
R27代表氢或者至多有7个碳原子的直链或支链的烷基，该
   烷基可被吲哚基、羟基、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、
   苯基、羟基取代的苯基或者式-CO-NH2、-CO2H或
Figure A9511533000061
基团任选取代，或者R20代表下式基团：
其中
d代表数字0、1、2、3、4、5或6，
T代表氧原子或式CH2或-NR30基团，
   其中
   R30代表氢、苯基或者至多有6个碳原子的直链
      或支链的烷基，所述基团可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有8个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被在
每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧基或者羟
基-或烷氧基-取代的烷氧基、有3～6个碳原子的环烷基
或者至多有3个氮原子的任意苯并稠合的六元芳族杂环基任选取
代，上述每一取代基本身可被下述基团以相同或不同的方式
取代至多两次：硝基、三氟甲基、卤素、氰基、羟基或者在
每种情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基
    或酰基，或者
R22代表下式基团：
Figure A9511533000071
    其中
    e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
    W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者
R22代表苯基或吡啶基，
c代表数字0、1或2，
R23代表至多有16个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所
   述基团可被至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或者
   苯基、或者至多有3个选自S、N和O杂原子的五元至七元
   芳族杂环基任选取代，或者
   代表有6～10个碳原子的芳基或者至多有3个选自S、N
   和O的杂原子的五元至七元芳族杂环基，
   并且其中上述环状基团可被下述基团以相同或不同的方式任
   选取代至多两次：羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基或
   硝基、在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧
   基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有6个碳原子的直
   链或支链的烷基，或者R2代表吗啉基，或代表下式基团：
Figure A9511533000081
其中R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
相同或不同，R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有6个碳
原子的直链或支链的烷基，该烷基可被式-NR41R42基团任
选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，
g代表数字0、1、2、3、4、5或6，
R35代表有6～10个碳原子的芳基、或者至多有3个选自S、
   N和/或O杂原子的任意苯并稠合的五或六元芳族杂环基，所
   述全部环体系均可被下述基团以相同或不同的方式取代至多
   三次：硝基、氰基、羟基、苯基、卤素、三氟甲基或者在每
   在情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或
   酰基，或者
R35代表吗啉基、羟基、至多有6个碳原子的直链或支链的烷氧
   基或者下式基团：或-CO-R45，
   其中
   R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
   R45代表吗啉基、羟基或者至多有6个碳原子的直链或支链
      的烷氧基，
R36和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有6个碳
   原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
   且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中A代表氧原子，或代表式-S(O)a基团，
其中
a代表数字0或2，R1代表叠氮基，或代表式-OSO2R3或-NR4R5基团，
其中
R3代表至多有3个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表环丙基、环戊基、环己基、
  氢、苯基或者在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链
  的烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者在每种情
    况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、
    苯基或氢，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、氟、氯、溴、碘、氰
基、三氟甲基、甲酰基或硝基或者在每种情况下至多有3个碳原
子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基，或者代表
至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被羟基、至
多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或者式-NR7R8
基团取代，
其中
R7和R8可相同或不同，并且代表氢、至多有3个碳原子的直
  链或支链的烷基或者苯基，
  或者与氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基
  环，所述每一基团可被甲基、乙基或乙酰基任选取代，包括
  通过游离的N官能团，和/或任选代表式-NR7′R8′基团，其中R7′和R8′具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8相
同或不同，和/或任选代表(C2-C4)链烯基苯基、苯基、吡啶基或噻吩基，所述每一基团可被下式基团任选取代：-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13-SO2-R14、R15R16N-SO2-或R17-S(O)b-其中b代表数字0、1或2，R9、R10、R13、R15和R16可相同或不同，并且代表氢、至
多有4个碳原子的直链或支链的烷基或者苯基，R11和R12可相同或不同，并且具有上述R7和R8的定义，并
且可以与R7和R8相同或不同，R14和R17可相同或不同，并且具有上述R3的定义，并且可以
与R3相同或不同，和/或可被下述基团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、甲酰基、硝基或苯基、或在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基还可被羟基、至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或酰基或者式-NR18R19基团任选取代，其中R18和R19具有上述R7和R8的定义，并且可以与R7和R8
  相同或不同R2代表氢、甲酰基或羧基，或者
代表至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧羰基，或者
代表在每种情况下至多有6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯
基，所述每一基团可被羟基、氟、氯、溴或者在每种情况下至多
有6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫基或烷氧羰基
或者苯基任选取代，所述苯基还可被氟、氯或溴取代，或者
代表苯基，该苯基可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、
甲酰基、硝基、或者在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支
链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或酰基、或者至多有4个碳原子
的直链或支链的烷基任选取代，或者
代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，
其中
R20代表环丙基、环戊基、环己基、苯基、或至多有4个碳原子
   的直链或支链的酰基、或者至多有6个碳原子的直链或支链
   的烷基，所述基团可被羟基、在每种情况下至多有5个碳原
   子的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、吡啶基、吡
   嗪基、嘧啶基或者苯基任选取代，所述苯基可被羟基、三氟
   甲基、氟、氯、溴、硝基或者至多有3个碳原子的直链或支
   链的烷氧基取代，或者烷基可被式-NR24R25基团或下式基团
   任选取代：
Figure A9511533000121
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢或者至多有3个碳原
   子的直链或支链的烷基，或者R20代表下式基团：
Figure A9511533000131
其中
R26代表羟基、至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧基或
   者式-NR28R29基团，
   其中
   R28和R29可以相同或不同，并且代表氢或者至多有3
      个碳原子的直链或支链的烷基、环丙基、环戊基、
      环己基或苯基，
R27代表氢或者至多有5个碳原子的直链或支链的烷基，所
   述烷基可被苯基任选取代，或者R20代表下式基团，
Figure A9511533000132
其中
d代表数字0、1、2或3，
T代表氧原子或者式-CH2或-NR30基团，
   其中
   R30代表氢、苯基或者至多有4个碳原子的直链
      或支链的烷基，所述基团可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被在
每种情况下至多有5个碳原子的直链或支链的烷氧基或者羟
基-或烷氧基-取代的烷氧基、环丙基、环戊基、环己基、
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基任选取代，
上述每一取代基本身可被硝基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰
基、羟基或者在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链
的烷基、烷氧基或酰基取代，或者R22代表下式基团：
Figure A9511533000141
其中
e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者R22代表苯基或吡啶基，c代表数字0、1或2，R23代表在每种情况下至多有14个碳原子的直链或支链的烷基
或链烯基，所述基团可被至多有4个碳原子的直链或支链的
烷氧羰基或者苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡
啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基任选取代，或者
代表苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡
嗪基、嘧啶基或哒嗪基，并且其中上述环状基团可被下述基
团以相同或不同的方式任选取代至多两次：羧基、氟、氯、
溴、碘、氰基、三氟甲基、甲酰基或硝基、或在每种情况下
至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫
基或酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，或
者R2代表吗啉基，或代表下式基团：
其中
R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
相同或不同，R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有4个碳
原子的直链或支链的烷基，该烷基可被式-NR41R42基团
任选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，g代表数字0、1、2、3或4R35代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基，上述每一基
团可被下述基团以相同或不同的方式取代至多两次：硝基、
氰基、羟基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、或者在每种情
况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或酰基，
或者R35代表吗啉基、羟基、至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧
基或者下式基团：
Figure A9511533000161
-N43R44或-CO-R45，
其中
R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
R45代表吗啉基、羟基或者至多有5个碳原子的直链或支链
   的烷氧基，
R36和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有4个碳
   原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
   且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中A代表氧原子，或者代表式-S(O)a基团，
其中
a代表数字0或2，R1代表叠氮基，或者代表式-O-SO2R3或-NR4R5基团，
其中
R3代表甲基、乙基、苯基或甲苯基，
R4和R5可相同或不同，并且代表环丙基、环戊基、环己基、
  氢、苯基或者至多有5个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4或R5代表式-CO-R6基团，
  其中
  R6代表有环丙基、环戊基、环己基或者在每种情况下至多
    有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基、氢或苯基，G、L和M可相同或不同，并且代表氢、羧基、氟、氯、溴、碘、氰
基、甲酰基或硝基，或者代表至多有3个碳原子的直链或支链的
烷基，和/或，
代表式-NR7′R8′基团，
其中
R7′和R8′可相同或不同，并且代表氢或甲基，R2代表氢、甲酰基、羧基或者至多有3个碳原子的直链或支链的烷
氧羰基，或者代表在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链
的烷基或链烯基，所述每一基团可被羟基、氟、氯、溴或者在每
种情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基、烷硫
基或烷氧羰基或者苯基任选取代，所述苯基可被氯取代，或者
代表苯基，该苯基可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、
三氟甲基、硝基、在每种情况下至多有3个碳原子的直链或支链
的烷氧基、烷氧羰基或酰基或者至多有3个碳原子的直链或支链
的烷基任选取代，或者
代表式-NR20R21、-OR22或-S(O)c-R23基团，
其中
R20代表环丙基、环戊基、环己基、苯基、至多有3个碳原子的
   直链或支链的酰基、或者至多有4个碳原子的直链或支链的
   烷基，所述基团可被羟基、在每种情况下至多有3个碳原子
   的直链或支链的烷氧基或羟基取代的烷氧基、吡啶基、嘧啶
   基或吡嗪基或者苯基任选取代，所述苯基可被羟基、三氟甲
   基、氟、氯、溴、硝基、甲氧基或乙氧基取代，或者烷基可
   被式-NR24R25或下式基团任选取代，
Figure A9511533000181
其中
R24和R25可相同或不同，并且代表氢、甲基或乙基，或者R20代表下式基团：
其中
R26代表羟基、甲氧基、乙氧基或式-NR28R29基团，其中
   R28和R29可相同或不同，并且代表氢、甲基、乙基、
      环丙基或苯基，
R27代表氢或者至多有3个碳原子的直链或支链的烷基，所
   述烷基可被苯基任选取代，或者R20代表 基团，
其中
d代表数字0、1、2或3，
T代表氧原子或式-CH2或-NR30基团，
   其中
   R30代表氢或者至多有3个碳原子的直链或支链
      的烷基，所述烷基可被羟基任选取代，并且R21具有上述R20的定义，并且可以与R20相同或不同，或者
代表氢，R22代表至多有4个碳原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被
在每种情况下至多有4个碳原子的直链或支链的烷氧基或者
羟基-或烷氧基-取代的烷氧基、环丙基、环戊基、环己基、
   吡啶基、吡嗪基或嘧啶基任选取代，
   上述取代基本身又可被硝基、三氟甲基、氟、氯、溴、氰基、
   羟基或者在每种情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷
   基、烷氧基或酰基取代，或者
R22代表
Figure A9511533000201
基团
   其中
   e具有上述d的定义，并且可以与d相同或不同，
   W具有上述T的定义，并且可以与T相同或不同，或者
R22代表苯基或吡啶基，
c代表数字0、1或2，
R23代表至多有13个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，所
   述基团可被至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或者
   苯基或者噻吩基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基任选取代，或者
   代表苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，
   并且其中上述环状基团可被羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、
   甲酰基、三氟甲基、硝基、在每种情况下至多有4个碳原子
   的直链或支链的烷氧基、烷氧羰基或酰基或者至多有4个碳
   原子的直链或支链的烷基任选取代，或者R2代表吗啉基，或者代表下式基团：
Figure A9511533000202
Figure A9511533000211
其中R31和R32具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和R25
相同或不同，R33和R34一起形成式＝O基团，或者R33和R34可相同或不同，并且代表氢、羟基或者至多有3个碳
原子的直链或支链的烷基，所述烷基可被式-NR41R42基
团任选取代，
其中
R41和R42具有上述R24和R25的定义，并且可以与R24和
   R25相同或不同，f代表数字0或1，g代表数字0、1、2或3，R35代表苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，所述每一基团可被硝
基、氰基、羟基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基或者在每种
情况下至多有3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或酰
基取代，或者R35代表吗啉基、羟基、至多有3个碳原子的直链或支链的烷氧
   基或者下式基团：-NR43R44或-CO-R45，
   其中
   R43和R44可相同或不同，并且具有上述R24和R25的定义，
R45代表吗啉基、羟基或者至多有4个碳原子的直链或支链
   的烷氧基，
R36和R37可相同或不同，并且代表氢、苯基或者至多有3个碳
   原子的直链或支链的烷基或者苄基，
R38、R39和R40可相同或不同，并且具有上述R30的定义，并
   且可以与R30相同或不同，
l代表数字1或2。
4.根据权利要求1的化合物，其中G、L和M代表氢，并且噁唑烷酮基连接在苯环的5位或6位上。
5.制备权利要求1～4的化合物的方法，其特征在于：
[A]在惰性溶剂中并且在碱存在下，将通式(II)化合物与(C1-C4)-烷基-或苯基磺酰氯反应，将通式(II)化合物首先转化成相应的通式(Ia)化合物，其中A、G、L、M和R2定义如上，
Figure A9511533000231
其中A、G、L、M、R2和R3定义如上，
然后在惰性溶剂中与叠氮化钠反应，制得通式(Ib)叠氮化合物，
Figure A9511533000232
其中A、G、L、M和R2定义如上，
在下一步反应中，通过在惰性溶剂中与(C1-C4-O)3P或Ph3P(优选与(CH3O)3P)，以及酸反应，将上述化合物转化成通式(Ic)胺，
Figure A9511533000233
其中A、G、L、M和R2定义如上，
并且在惰性溶剂中通过与乙酸酐、乙酰氯或者通式(III)的其它酰化剂反应，制得通式(Id)化合物，
        Y-CO-R6       (III)其中R6定义如上，并且
Y代表卤素，优选氯，或者代表式-OCOR6基团，其中A、G、L、M、R2和R6定义同上，
在S-氧化物的情况下，以相应的S-烷基化合物为原料，用间氯过苯甲酸氧化[B]，
在取代反应的情况下，以磺酰基化合物为原料，利用取代反应引入亲核试剂[C]，
并且如果合适，用常规方法进行烷基-卤化反应[D]，
并且如果合适，以其中R2＝2-苯基乙烯基的化合物为原料，首先进行氧化反应制得相应的甲酰基衍生物，并在第二步中用公知方法进行还原反应[E]，
在其中R4、R5、R7、R7′、R8、R8′、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R21、R24、R25、R31、R32、R41、R42、R43和/或R44≠H的情况下，如果合适，用常规方法进行烷基化，
如果合适，业已存在的其它取代基或官能团，是用常规方法例如氧化还原反应，取代反应和/或水解反应或者引入和脱除保护基，分别引入或衍生得到。
6.权利要求1～4所述的化合物在药物制备中的应用。
7.含有权利要求1～4所述化合物的药物。
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