CN108129397B - 一种奥拉帕尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕尼的合成方法，该方法以邻苯二甲酰肼为起始原料，通过与三氯氧磷反应生成1‑氯‑4‑羰基酞嗪，进而与2‑氟‑5‑溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2‑氟‑5‑[(4‑羰基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸乙酯；然后水解，经酰化，与1‑(环丙基羰基)‑哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。本发明合成方法首次以邻苯二甲酰肼作为起始原料，原料易得，绿色环保；且采用了Neigishi偶联，使用有机金属进行反应，避免使用成本较高的儿萘酚硼烷，改用锌粉，降低了生产成本，路线总产率达到70.2％。本发明合成方法的反应路线较短，反应条件温和，适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备的技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的合成方法。
背景技术
聚ADP核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是一种参与DNA修复的核酶，在DNA损伤修复中起重要作用，为肿瘤的治疗提供一个新的靶点。因此，PARP抑制剂一直是近年来的研究热点，随着PARP研究的深入，通过对PARP的这个靶点的干预来***，为肿瘤治疗开辟一条新的道路。其中阿斯利康的奥拉帕尼作为PARP的抑制剂在治疗卵巢癌方面取得了巨大的进展，于2014年12月18日欧盟委员会批准作为一种单药疗法，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年12月19日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准作为既往经至少3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。奥拉帕尼的化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式如下：
根据原研药专利WO2004080976A1报道，奥拉帕尼的合成方法如下所示：
该专利路线存在以下不足：
(1)该路线较长，步骤较多，不易于提高放大生产的总收率；
(2)反应b中3-氟-2-腈基苯甲醛成本过高，会增加整个路线的生产成本。
(3)反应e中用到O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)原料成本高、且路线总收率仅有26.7％。
此外，专利WO2008047082A2提供了另外一种奥拉帕尼的合成方法，其合成路线为：
此路线将第一个路线进行了改进，但是仍然存在以下问题：反应A、B、C与上述专利反应条件相同，只是反应D改为直接接1-环丙甲酰基哌嗪，所用的缩合剂与上述专利相同，因此生产成本较高，同时此步反应的产率只有62.2％。所以此路线的总收率也仅为34.3％。
现有最新的中国专利CN105820126也公开了奥拉帕尼的合成方法；路线如下：
该方法是不同于WO2008047082A2和WO2004080976A1，采用了一种新的方法，虽然提高了产率，但是依然存在以下问题：
(1)在合成化合物3时，用到了化合物2儿萘酚硼烷，此化合物价格较高，在放大生产时，会增加路线的生产成本。
(2)此路线得到化合物8的方法中采用羰基二咪唑(CDI)作为缩合剂，此化合物工业成本高，会增大放大生产的成本。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种奥拉帕尼新的合成方法，该合成方法以邻苯二甲酰肼为起始原料。
本发明提供了一种奥拉帕尼的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将邻苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪；
(2)1-氯-4-羰基酞嗪在催化剂的作用下，与2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；
(3)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸；
(4)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸经酰化，与1-(环丙基羰基)-哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。
本发明的合成方法首次以邻苯二甲酰肼为起始原料，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪。邻苯二甲酰肼为药物合成中常见的副产物，邻苯二甲酰肼年产量大，结构稳定，后处理困难，始终困扰着许多国内外制药企业，长期采用填焚烧和埋法处理，对空气和地下水资源造成潜在污染。本发明以邻苯二甲酰肼为原料合成奥拉帕尼，具有原料容易获得，工艺绿色环保，生产成本较低，适合工业化生产。
优选地，反应温度为90～140℃，反应时间为1～6h。
优选地，步骤(1)中，邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1:3～6。
优选地，步骤(2)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的具体步骤为：
①在四氢呋喃溶剂中加入锌粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯，0～60℃下反应1～3h，得到锌试剂溶液；
②然后在四氢呋喃溶剂中加入1-氯-4-羰基酞嗪、催化剂和①步中的锌试剂溶液，60～85℃反应2～6h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯。
其中，锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯与1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔比为10：10～2：2。
其中，催化剂为四(三苯基膦)钯(Pd[(C6H5)3P]4)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的至少一种。
优选地，步骤(3)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸的具体步骤为：在2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入碱液，回流反应2～6h，水解得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸。
其中，碱液为氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯与碱液的摩尔比为1：5～20。
优选地，步骤(4)中，生成奥拉帕尼的具体步骤为：
①在二氯甲烷溶剂中，加入2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺，20～30℃反应2～3h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯；
②在①步的2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯中加入1-(环丙基羰基)-哌嗪的乙醇溶液，20～30℃反应2～3h，得到奥拉帕尼。
其中，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺与1-(环丙基羰基)-哌嗪的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2：2～2.5。
本发明的有益效果为：
(1)本发明奥拉帕尼的合成方法首次以邻苯二甲酰肼为起始原料，邻苯二甲酰肼为制药及精细化工业生产时常见的废弃物，原料易得，对固体废弃物进行了资源化再利用，绿色环保。
(2)本发明合成方法采用了Neigishi偶联，使用有机金属进行反应，避免使用成本较高的儿萘酚硼烷，改用锌粉，降低了生产成本，且路线总产率达到70.2％。
(3)本发明合成方法的反应路线较短，反应条件温和，适宜工业化大生产。
附图说明
图1为本发明奥拉帕尼的合成方法的技术路线图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1
一种奥拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)称取邻苯二甲酰肼(8.1g，0.05mol)加入POCl3(50mL，0.25mol)，在110℃反应4h，待反应体系冷却以后，然后将反应体系倒入冰水中，有白色固体析出，过夜搅拌，抽滤，烘干滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼，最终得到1-氯-4-羰基酞嗪8.5g，收率为94.4％。
(2)称取锌粉(654mg，0.01mol)，加入溶剂无水四氢呋喃3mL，加入50μL的1,2-二溴乙烷，在60℃下搅拌15分钟，冷却至室温，加入50μL的三甲基氯硅烷，在0℃条件下，滴加2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯(1.305g，5mmol)的四氢呋喃溶液3mL，继续在0℃条件下反应2h，得到锌试剂溶液。称量步骤(1)中的产物(0.38g，2mmol)加入3mL四氢呋喃、四(三苯基膦)钯38mg，氮气保护，加入锌试剂溶液。在80℃下反应2h。将溶剂旋干，加入甲醇10mL，过滤，取滤饼干燥得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.6g，收率为87.4％。
(3)称量上一步的产物(652mg，1mmol)，加入到10mL的甲醇中，搅拌，加入氢氧化钾溶液(10mL，1mol/L)，在回流的条件下反应6h。将体系冷却，二氯萃取(20mL×3)，取水相，pH为3，有固体析出，抽滤，烘干滤饼，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸0.54g，收率为90.5％。
(4)称取上一步中的产物(0.3g，1mmol)，溶于5mL的二氯甲烷中，量取三甲基乙酰氯(121μL，1mmol)和三乙胺(208mL，1.5mmol)在室温条件搅拌反应，直至溶液澄清，称量1-(环丙基羰基)-哌嗪(0.3g，2mmol)溶于5mL的乙醇，滴加到上述澄清溶液中，室温反应4h，用二氯甲烷15mL，萃取，加水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到奥拉帕尼(0.4g，0.9mmol)，收率为91.5％,纯度为99.8％。
实施例2
步骤(1)中的邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1:4(即邻苯二甲酰肼8.1g，三氯氧磷40mL)，其他步骤同实施例1，得到1-氯-4-羰基酞嗪8.4g，收率为93.2％。
实施例3
步骤(1)中的邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1:3(即邻苯二甲酰肼8.1g，三氯氧磷30mL)，其他步骤同实施例1，得到1-氯-4-羰基酞嗪7.9g，收率为87.8％。
实施例4
步骤(1)中的邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1:6(即邻苯二甲酰肼8.1g，三氯氧磷60mL)，其他步骤同实施例1，得到1-氯-4-羰基酞嗪8.5g，收率为94.4％。
实施例5
步骤(1)中反应温度为100℃，其他步骤同实施例1，得到1-氯-4-羰基酞嗪8.1g，收率为90％。
实施例6
步骤(1)中反应温度为120℃，反应时间为3h，其他步骤同实施例1，得到1-氯-4-羰基酞嗪8.5g，收率为94.4％。
实施例7
步骤(2)中锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯、1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔比为10:10:2(即锌粉为654mg、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯1.305g、1-氯-4-羰基酞嗪0.76g)，其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.61g，收率为90％。
实施例8
步骤(2)中锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯、1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔比为10:2:2(即锌粉为654mg、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯1.305g、1-氯-4-羰基酞嗪1.14g)，其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.6g，收率为87.4％。
实施例9
步骤(2)中采用的催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯(7.6mg)和催化剂四(三苯基膦)钯(38mg)其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.63g，收率为91.8％。
实施例10
步骤(2)中采用的催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯(7.6mg)，其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.62g，收率为90.3％。
实施例11
步骤(2)中采用的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg)和催化剂四(三苯基膦)钯(30mg)其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯0.64g，收率为93.3％。
实施例12
步骤(3)中，步骤(2)中的产物与氢氧化钾的摩尔比1:5，其他步骤同实施例1。得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸0.36g，收率为60.3％。
实施例13
步骤(3)中，步骤(2)中的产物与氢氧化钾的摩尔比1:20，其他步骤同实施例1。得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸0.53g，收率为88.8％。
实施例14
步骤(3)中，采用氢氧化锂，其他步骤同实施例1，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸0.49g，收率为82.1％。
实施例15
步骤(4)中，步骤(3)中的产物、三甲基乙酰氯、三乙胺和1-(环丙基羰基)-哌嗪的摩尔比为1:1.5：2：2.5，其他步骤同实施例1，得到奥拉帕尼0.4g，收率为91.5％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将邻苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反应生成1-氯-4-羰基酞嗪；
(2)1-氯-4-羰基酞嗪在催化剂的作用下，与2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯反应生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；步骤(2)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的具体步骤为：
①在四氢呋喃溶剂中加入锌粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯，0～60℃下反应1～3h，得到锌试剂溶液；
②然后在四氢呋喃溶剂中加入1-氯-4-羰基酞嗪、催化剂和①步中的锌试剂溶液，60～85℃反应2～6h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；其中，锌粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯与1-氯-4-羰基酞嗪的摩尔比为10：10～2：2；催化剂为Pd[(C6H5)3P]4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3中的至少一种；
(3)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸；
(4)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸经酰化，与1-(环丙基羰基)-哌嗪缩合反应生成奥拉帕尼。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为100～120℃，反应时间为3～4h。
3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，邻苯二甲酰肼与三氯氧磷的摩尔比为1：3～6。
4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸的具体步骤为：在2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入碱液，回流反应2～6h，水解得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，碱液为氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯与碱液的摩尔比为1：5～20。
6.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，生成奥拉帕尼的具体步骤为：
①在二氯甲烷溶剂中，加入2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺，20～30℃反应2～3h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯；
②在①步的2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯中加入1-(环丙基羰基)-哌嗪的乙醇溶液，20～30℃反应2～3h，得到奥拉帕尼。
7.根据权利要求6所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺与1-(环丙基羰基)-哌嗪的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2：2～2.5。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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