CN112047933B - 喹唑啉酮类usp7抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉酮类USP7抑制剂，具有通式Ⅰ所示结构：
对泛素特异性蛋白酶7具有较好的抑制作用，可用于制备抑制泛素特异性蛋白酶7的药物，该抑制剂对胃癌细胞系尤其是MGC‑803细胞系表现出了较好的抑制活性，为抗癌药物提供了先导化合物结构，具有较好的应用前景。本发明还提供了上述喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少，反应收率高，便于批量生产和商业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种喹唑啉酮类USP7抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
泛素与靶蛋白共价结合的过程叫做泛素化，是一种蛋白质翻译后修饰过程，主要调节靶蛋白的稳定性、功能以及胞内定位。在真核细胞中，许多短周期蛋白的选择性降解就是依靠泛素-蛋白酶体途径实现的。近些年来，越来越多的研究表明，该通路的调控失常会引起诸多疾病，如免疫性疾病、神经性疾病以及肿瘤。
去泛素化酶是泛素-蛋白酶体通路中的一种重要蛋白酶，它能够使泛素化的蛋白去泛素化，进而逆转该蛋白被蛋白酶体降解的命运。人类基因组编码将近100种去泛素化酶，它们可以分为5大类：泛素C端水解酶(the ubiquitin C-terminal hydrolase,UCH)、泛素特异性蛋白酶(the ubiquitin-specific protease,USP/UBP)、马查多-约瑟夫病蛋白域蛋白酶(Machado-Joseph disease protein domain protease,MJD)、JAMM金属蛋白酶(JAB1/MPN/Mov34metalloenzyme)。USP7属于泛素特异性蛋白酶，它在维持细胞正常代谢过程中发挥了重要作用，包括参与p53-MDM2-USP7通路调控肿瘤抑制因子p53的表达水平，通过去泛素化FOXO4(Forkhead box O4)而影响其在细胞核与细胞质之间的分布，通过去泛素化肿瘤抑制因子PTEN(Phosphatase and tensin homologue deleted in chromosome 10)使其从细胞核中排出而失去肿瘤抑制作用等。USP7广泛参与到细胞中的重要通路当中，因而其异常表达往往会引起诸多疾病，特别是其在肿瘤发生过程中具有十分重要的作用。在病理条件下，USP7在癌细胞中是高表达的，它可以选择性的去泛素化MDM2(Mouse doubleminute2)和p53，而其主要的去泛素化对象是MDM2，这增强了MDM2作为E3连接酶的活性，引起其对p53的泛素化作用增强，最终导致p53被蛋白酶体降解而失去肿瘤抑制作用。拮抗USP7的活性，间接增强p53的抗肿瘤作用为癌症治疗提供了一条全新的思路。
近些年来，围绕USP7展开的研究越来越多，但是，大部分都是阐述USP7在疾病发生过程中的作用，很少有关于USP7抑制剂的报道。文献报道的USP7抑制剂大致分为两种共价结合型抑制剂和非共价型抑制剂，它们的分子骨架主要分为取代噻吩衍生物、吖啶衍生物、喹唑啉酮衍生物、吲哚并吡嗪衍生物以及2-氨基-4-乙基吡啶衍生物，而且这些化合物的活性大部分都在微摩尔级别。到目前为止，并未有以USP7为靶点的上市药物出现，因此，USP7抑制剂的开发具有广阔的前景。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种新的喹唑啉酮类USP7抑制剂，可作为以泛素特异性蛋白酶7为靶标的抗肿瘤药物
本发明的目的之二在于提供一种喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少。
本发明的目的之三在于提供一种喹唑啉酮类USP7抑制剂的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
喹唑啉酮类USP7抑制剂，具有通式Ⅰ所示结构：
所述通式Ⅰ中R1选自
中的一种；
所述通式Ⅰ中R2选自：
中的一种。
进一步地，所述喹唑啉酮类USP7抑制剂，选自以下化合物：
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
上述喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物3的合成：将N-Boc-哌啶酮和三甲基碘化亚砜加入溶剂中，在碱性物质作用下冰浴搅拌反应，反应结束经后处理得化合物3；进一步地，所述后处理过程包括加水洗涤，萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析等过程，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙醇中一种。所用碱为三乙胺、叔丁醇钾、氢化钠和氢氧化钠中的一种。
(2)化合物5的合成：取化合物4溶于甲酰胺中，在加热条件下反应一段时间，降温后加入化合物3和碱，继续反应一段时间，反应结束经后处理得化合物5，其中R3为Cl或者Br；进一步地，加热温度为130℃-200℃，保温时间为12h，降温至60-100℃后加入无水碳酸钾，保温处理12h。
(3)化合物8的合成：取化合物5加入酸，室温搅拌一段时间，待反应结束后除去多余的酸，加入化合物6，在HATU/TEA体系下缩合反应即得化合物8；进一步地，所用酸为三氟乙酸、浓盐酸、浓硫酸中的一种。
进一步地，HATU/TEA体系中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃中的一种。所用的碱为三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种。
(4)通式为I化合物的合成：取化合物8与化合物7发生Buchwald-Hartwig偶联反应即得通式为I的产物。进一步地，所用的催化体系为“碘化亚铜/配体/磷酸钾”，配体为2-羟基苯基吗啉基甲酮、L-脯氨酸、1,10-菲啰啉中的一种。所用碱为碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种。所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇和甲苯中的一种。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
上述喹唑啉酮类USP7抑制剂在制备抑制泛素特异性蛋白酶7的药物中的应用。
进一步地，上述喹唑啉酮类USP7抑制剂在制备以泛素特异性蛋白酶7为靶标的抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为抗胃癌药物。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明提供一种喹唑啉酮类泛素特异性蛋白酶(USP7)抑制剂，可用于制备抑制泛素特异性蛋白酶7的药物，该抑制剂对胃癌细胞系尤其是MGC-803细胞系具有一定程度的抑制作用，表现出抗肿瘤活性，为抗癌药物提供了先导化合物结构，具有较好的应用前景。本发明还提供了上述喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少，反应收率高，便于批量生产和商业化应用。
附图说明
图1为本发明实施例1至39中化合物I-1～I-39的合成路线示意图；
图2为化合物I-29对胃癌细胞系MGC-803中p53-MDM2-USP7通路相关蛋白表达量的影响，其中化合物I-32为阴性对照化合物，化合物I-1为阳性对照化合物；
图3为化合物I-35、I-36、I-39对胃癌细胞系BGC-823中p53-MDM2-USP7通路及其下游相关蛋白表达量的影响。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
本发明实施例涉及的中间体化合物8对应结构式I-1～I-26，如表1所示，合成路线如图1所示。
表1
本发明实施例涉及的通式为I的代表性化合I-27～I-39结构式如表2所示，合成路线如图1所示。
表2
实施例1
化合物
的合成过程如下：
(1)化合物3的合成：将三甲基碘化亚砜(3.094g,14.06mmol,1.4eqv)溶于15mL无水DMSO中，在冰浴条件下，分三批加入氢化钠(0.562g,14.06mmol,1.4eqv,60％于煤油中)，加毕，于0℃下搅拌30分钟，加入N-Boc-4-哌啶酮(2.0g,10.04mmol,1.0eqv)，加毕在此温度下继续搅拌4小时；加入40mL水，乙酸乙酯萃取(3×90mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE:EA＝10:1，然后PE:EA＝5:1)得化合物3(1.285g,白色蜡状固体,收率60％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.71(dt,J＝9.9,4.9Hz,2H),3.43(ddd,J＝13.3,9.5,3.7Hz,2H),2.69(s,2H),1.80(ddd,J＝13.8,9.4,4.5Hz,2H),1.47(s,11H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.79,79.73,77.28,57.16,53.74,42.49,28.44.
(2)化合物5的合成：将2-氨基-4-氯苯甲酸(1.0g,5.83mmol,1.0eqv)混悬于10mL甲酰胺中，升温至150℃搅拌12小时，降温至80℃，依次加入化合物3(1.367g,6.41mmol,1.1eqv)和无水碳酸钾(2.417g,17.49mmol,3.0eqv)，80℃保温12小时，反应结束后，加入60mL水，乙酸乙酯萃取(3×90mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，加入20mL石油醚与乙酸乙酯(体积比为1:1)的混合溶剂，室温下搅拌30分钟，出现大量白色固体，抽滤，室温干燥，得到化合物5(1.922g,白色固体，收率83.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.00(s,2H),3.66(d,J＝13.1Hz,2H),3.05(s,2H),1.48(td,J＝12.4,10.9,4.2Hz,2H),1.39(s,11H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.16,153.79,150.39,148.98,138.87,128.42,127.14,126.19,120.32,78.47,69.13,53.77,34.28,28.05.
(3)化合物I-1的合成：将化合物5(2.0g,5.08mmol,1.0eqv)溶于6mL三氟乙酸，室温下搅拌4小时，反应结束后，减压蒸除三氟乙酸，加入10mL DMF，然后依次加入3-苯基丙酸(1.144g,7.62mmol,1.5eqv)，三乙胺(1.028g,10.16mmol,2.0eqv)，HATU(3.863g,10.16mmol,2.0eqv)，加毕，室温搅拌5小时；加入50mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，加入5mL乙酸乙酯，静置过夜，过滤，滤液浓缩，柱层析(PE:EA＝2:1,然后PE:EA＝1:2)，得化合物I-1(1.731g,无色油状物,收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝9.3Hz,4H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),4.98(s,1H),4.09(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.23(t,J＝12.2Hz,1H),2.92(t,J＝11.6Hz,1H),2.81(t,J＝7.8Hz,2H),2.71–2.57(m,2H),2.51(s,1H),1.43(d,J＝15.6Hz,4H),1.27(s,0H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.56,160.12,150.32,148.97,141.42,138.87,128.39,128.34,128.14,127.10,126.19,125.76,120.32,69.26,53.79,40.80,36.94,34.89,34.20,33.87,30.87.
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实施例2
化合物
的合成过程如下：
其中步骤(1)至(3)的过程同实施例1；
将3-苯基丙酸替换为苯甲酸，其他操作同实施例1，得化合物I-2(无色油状物,收率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.47–7.42(m,3H),7.39(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),5.05(s,1H),4.21(s,1H),4.04(s,2H),3.27(s,1H),3.15(s,1H),1.63(s,2H),1.54(s,1H),1.36(d,J＝13.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.90,160.18,150.38,148.98,138.87,136.30,129.27,128.41,128.34,127.12,126.62,126.19,120.34,69.40,53.85.HRMS(ESI):Calcd.C21H20ClN3O3,[M+H]+,m/z:398.1193,found:398.1262。
实施例3
化合物
的合成过程如下：
其中步骤(1)至(3)的过程同实施例1；
将3-苯基丙酸替换为2-吡咯羧酸，其他操作同实施例1，得化合物I-3(棕色固体,收率45％)。熔点：116.8-116.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.46(s,1H),6.10(q,J＝2.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.20–3.94(m,4H),3.30(s,1H),1.72–1.55(m,2H),1.48(d,J＝13.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.39,160.18,150.39,148.99,138.89,128.44,127.15,126.21,124.37,120.82,120.34,111.34,108.22,69.50,53.81,34.75.HRMS(ESI):Calcd.C19H19ClN4O3,[M+H]+,m/z:387.1146,found:387.1208。
实施例4
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为吡啶-2-甲酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率为31％。熔点：124.3-124.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.98–7.88(m,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.47(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),5.06(s,1H),4.23(d,J＝13.0Hz,1H),4.09(d,J＝13.7Hz,1H),4.01(d,J＝13.7Hz,1H),3.48(d,J＝13.6Hz,1H),3.32–3.05(m,2H),1.72–1.51(m,3H),1.37(d,J＝13.6Hz,1H),1.25–1.14(m,0H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.59,160.17,154.35,150.37,148.97,148.37,138.89,137.28,128.42,127.15,126.20,124.37,122.77,120.32,69.39,53.83,42.40,37.40,34.90,34.24.HRMS(ESI):Calcd.C20H19ClN4O3,[M+H]+,m/z:399.1146,found:399.1223。
实施例5
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为烟酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率为40％。熔点：145.5-145.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.59(m,2H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),5.06(s,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.14(t,J＝12.1Hz,1H),1.66(d,J＝12.4Hz,2H),1.53(d,J＝13.6Hz,1H),1.38(d,J＝13.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.61,160.18,150.38,150.23,148.98,147.38,138.87,134.52,132.07,128.42,127.13,126.19,123.48,120.35,69.35,53.87.HRMS(ESI):Calcd.C20H19ClN4O3,[M+H]+,m/z:399.1146,found:399.1218。
实施例6
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为3,4-二甲氧基苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率为65％。熔点：250.4-250.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,3H),5.02(s,1H),4.04(s,3H),3.78(d,J＝4.6Hz,6H),3.58(d,J＝22.9Hz,1H),3.21(s,2H),1.78–1.55(m,2H),1.42(d,J＝18.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.89,160.18,150.38,149.63,148.98,148.37,138.87,128.41,128.36,127.13,126.19,120.34,119.57,111.07,110.83,69.45,55.53,55.50,53.86.HRMS(ESI):Calcd.C23H24ClN3O5,[M+H]+,m/z:458.1404,found:458.1477。
实施例7
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-苯氧基乙酸，其余均和实施例1相同。产物为无色油状物，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,3H),5.05(s,1H),4.86–4.73(m,2H),4.02(q,J＝13.9Hz,3H),3.64(d,J＝13.6Hz,1H),3.30(t,J＝12.4Hz,1H),2.99(t,J＝11.7Hz,1H),1.66(t,J＝11.1Hz,1H),1.46(q,J＝10.6,8.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.55,160.16,158.03,150.37,148.98,138.90,129.30,128.42,127.17,126.22,120.73,120.33,114.51,69.26,65.87,53.78,37.18,34.80,34.16.HRMS(ESI):Calcd.C22H22ClN3O4,[M+Na]+,m/z:450.1299,found:450.1184。
实施例8
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-硝基苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率为22％。熔点：162.1-162.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.17(dd,J＝14.2,8.4Hz,2H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.08(s,1H),4.21(s,1H),4.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.01(d,J＝13.8Hz,1H),3.21(s,2H),3.20–3.13(m,1H),1.67(s,1H),1.56(d,J＝13.6Hz,2H),1.34(d,J＝13.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.06,160.17,150.37,148.98,138.90,134.80,132.68,130.08,128.41,127.90,127.16,126.21,124.67,120.32,69.36,53.80,36.91,34.18,33.77.HRMS(ESI):Calcd.C21H19ClN4O5，[M+Na]+,m/z:465.1044,found:465.0940。
实施例9
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为3-苯基-3-甲基丙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率为50％。熔点：157.2-157.4℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝15.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.81–7.73(m,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.33–7.21(m,5H),7.16(ddd,J＝8.7,6.2,2.5Hz,1H),4.95(d,J＝7.2Hz,1H),4.13–4.00(m,1H),4.00–3.87(m,1H),3.66(t,J＝14.1Hz,1H),3.27–3.11(m,2H),2.98–2.81(m,1H),2.67–2.56(m,2H),1.48–1.28(m,3H),1.26–1.13(m,5H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):22.25,22.35,22.55,34.67,34.81,35.38,35.51,36.39,36.49,36.71,37.39,38.72,40.70,41.42,41.53,44.05,54.28,69.71,69.77,120.85,126.41,126.45,126.73,127.18,127.36,127.40,127.68,128.67,128.70,128.74,128.94,139.41,147.06,147.18,149.50,150.89,160.62,165.08,169.60,173.38.HRMS(ESI):Calcd.C24H26ClN3O3,[M+Na]+,m/z:462.1663,found:462.1562。
实施例10
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为3-溴苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为无色油状物，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.71–7.53(m,3H),7.40(d,J＝4.9Hz,2H),5.03(s,1H),4.18(d,J＝12.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.27(s,1H),3.15(d,J＝26.0Hz,1H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H),1.50(d,J＝12.7Hz,1H),1.37(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.14,160.18,150.40,148.99,138.87,138.65,132.09,130.63,129.29,128.44,127.14,126.20,125.55,121.66,120.35,69.37,53.85,43.02,34.67。HRMS(ESI):Calcd.C21H19BrClN3O3，[M+2+H]+,m/z:478.0298,found:478.0350.
实施例11
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将2-氨基-4-氯苯甲酸替换为2-氨基-4-溴苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为无色油状物，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.31–7.13(m,5H),4.96(s,1H),4.09(d,J＝12.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.22(t,J＝12.4Hz,1H),2.97–2.87(m,1H),2.81(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(d,J＝3.4Hz,2H),2.66–2.57(m,2H),1.41(q,J＝15.3,13.6Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.57,160.25,150.27,149.03,141.43,129.89,129.29,128.39,128.35,128.19,128.15,127.82,125.76,120.62,69.26,53.83,40.80,38.20,36.94,34.89,34.21,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C23H24BrN3O3,[M+H]+,m/z:470.1001,found:470.1061。
实施例12
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率55％。熔点：138.4-138.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.60(s,1H),6.36(s,1H),4.97(s,1H),4.02(s,2H),3.82–3.73(m,2H),3.70(s,3H),3.63(s,3H),3.19(t,J＝11.8Hz,2H),1.68–1.56(m,2H),1.42(d,J＝13.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.73,160.17,150.85,150.41,148.99,141.32,139.54,138.86,128.43,127.13,126.19,120.35,112.83,110.05,100.18,69.47,56.41,55.14,53.81,34.61.HRMS(ESI):Calcd.C23H23ClN4O7,[M+H]+,m/z:503.1255,found:503.1535.
实施例13
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-氨基-4-氯苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率26.7％。熔点：132.1-132.2℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.86–6.59(m,2H),4.09(s,5H),3.49(s,1H),3.32(d,J＝12.9Hz,3H),1.80–1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.27,162.23,148.98,148.23,146.94,141.12,136.43,128.99,128.38,128.30,127.09,120.11,117.71,117.55,116.40,70.55,56.29.HRMS(ESI):Calcd.C21H20Cl2N4O3,[M+H]+,m/z:447.0912,found:447.0978。
实施例14
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-氨基-4-溴苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率24.8％。熔点：133.8-134.0℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝28.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.06–6.76(m,3H),4.12(d,J＝9.6Hz,5H),3.35(s,4H),1.65(s,5H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.32,162.35,148.97,148.12,147.10,129.13,128.40,127.14,124.67,120.44,120.11,119.38,118.16,70.60.HRMS(ESI):Calcd.C21H20BrClN4O3,[M+2+H]+,m/z:493.0407,found:493.0450.
实施例15
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2,3-二氯苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率17.4％。熔点：226.3-227.0℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),8.09(d,J＝13.4Hz,1H),7.82–7.67(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(dd,J＝22.9,7.6Hz,1H),4.52(dd,J＝39.2,13.6Hz,1H),4.28–3.94(m,2H),3.52–3.19(m,3H),1.74(d,J＝4.7Hz,3H),1.54(d,J＝12.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.50,162.14,148.27,148.07,141.20,133.76,130.94,130.85,128.38,128.31,128.16,127.14,125.62,120.11,70.52,70.42,56.73,56.02,42.86,42.24,37.28,35.89,35.46,34.99.HRMS(ESI):Calcd.C21H18Cl3N3O3,[M+Na]+,m/z:488.0414,found:488.0296.
实施例16
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-硝基苯乙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率45％。熔点：122.0-122.9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),7.46(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.18(d,J＝16.6Hz,1H),4.11(d,J＝15.0Hz,2H),4.00(td,J＝10.5,8.6,4.4Hz,2H),3.80(dd,J＝14.2,3.8Hz,1H),3.39(td,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.99(ddd,J＝13.9,10.6,4.0Hz,1H),1.69(td,J＝12.4,11.3,4.2Hz,1H),1.54–1.39(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.86,160.17,150.37,149.14,149.00,138.90,133.47,133.33,131.92,128.42,128.02,127.16,126.22,124.46,120.33,69.31,53.80,40.99,37.87,37.37,34.86,34.39.HRMS(ESI):Calcd.C22H21ClN4O5,[M+Na]+,m/z:479.1200,found:479.1081.
实施例17
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为5-甲氧基2-硝基苯乙酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率20.6％。熔点：139.5-139.7℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(q,J＝8.8,8.3Hz,2H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.94(m,1H),6.80(d,J＝13.8Hz,1H),4.65(d,J＝13.3Hz,1H),4.29(dd,J＝22.0,14.2Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),4.00(d,J＝14.1Hz,0H),3.92(d,J＝10.6Hz,3H),3.55–3.39(m,1H),3.29(s,1H),3.24(d,J＝12.7Hz,1H),1.89(t,J＝12.6Hz,1H),1.80(s,1H),1.72(d,J＝13.5Hz,1H),1.46(d,J＝13.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.42,147.99,141.22,138.03,135.49,128.35,127.52,127.18,114.76,112.72,70.64,70.52,57.52,56.27,43.04,37.29,35.27,34.48.HRMS(ESI):Calcd.C22H21ClN4O6,[M+Na]+,m/z:495.1150,found:495.1026.
实施例18
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为对苄氧基苯乙酸，其余均和实施例1相同。产物为棕色固体，收率21.2％。熔点：222.6-223.0℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(q,J＝8.8,8.3Hz,2H),8.04(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.94(m,1H),6.80(d,J＝13.8Hz,1H),4.65(d,J＝13.3Hz,1H),4.29(dd,J＝22.0,14.2Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),4.00(d,J＝14.1Hz,0H),3.92(d,J＝10.6Hz,3H),3.55–3.39(m,1H),3.29(s,1H),3.24(d,J＝12.7Hz,1H),1.89(t,J＝12.6Hz,1H),1.80(s,1H),1.72(d,J＝13.5Hz,1H),1.46(d,J＝13.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.42,147.99,141.22,138.03,135.49,128.35,127.52,127.18,114.76,112.72,70.64,70.52,57.52,56.27,43.04,37.29,35.27,34.48.HRMS(ESI):Calcd.C29H28ClN3O4,[M+H]+,m/z:518.1768,found:518.1827.
实施例19
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-(1-萘氧基)乙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率85％。熔点：212.5-213.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.25–8.19(m,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.53(dq,J＝5.9,3.5,2.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),5.06–4.95(m,3H),4.08(d,J＝13.3Hz,2H),3.99(d,J＝13.7Hz,1H),3.74(d,J＝13.5Hz,1H),3.41–3.30(m,1H),3.03(t,J＝11.8Hz,1H),1.69(t,J＝12.0Hz,1H),1.54(s,1H),1.46(d,J＝13.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.37,160.16,153.43,150.38,148.99,138.90,133.99,128.43,127.40,127.18,126.41,126.22,125.98,125.30,124.85,121.56,120.35,120.20,105.55,69.28,66.39,53.78,37.24,34.86,34.19.HRMS(ESI):Calcd.C26H24ClN3O4,[M+Na]+,m/z:500.1455,found:500.1348.
实施例20
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为对苯酚甲酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率29.1％。熔点：203.8-204.0℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(dddd,J＝25.5,23.4,14.7,5.8Hz,4H),8.17(ddt,J＝7.9,4.1,2.0Hz,1H),8.09–7.92(m,2H),7.85–7.70(m,1H),7.48(tdd,J＝8.7,5.4,2.4Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.02–6.89(m,1H),5.16–4.97(m,1H),4.31–3.95(m,2H),3.11(d,J＝4.7Hz,6H),1.77–1.34(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):38.72,40.66,54.38,69.92,116.20,118.64,119.31,120.88,122.51,122.71,123.23,126.72,127.66,128.78,128.97,131.45,132.18,132.94,133.44,139.40,150.92,160.72.HRMS(ESI):Calcd.C21H20ClN3O4,[M+H]+,m/z:414.1142,found:414.1233。
实施例21
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为对硝基苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率25％。熔点：256.1-256.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.3Hz,3H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.06(s,1H),4.23(d,J＝13.0Hz,1H),4.04(s,2H),3.31–3.24(m,2H),3.15(t,J＝12.2Hz,1H),1.67(dq,J＝22.9,12.3,10.9Hz,2H),1.53(d,J＝13.7Hz,1H),1.35(d,J＝13.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.93,160.18,150.38,148.99,147.63,142.68,138.88,128.41,127.99,127.15,126.21,123.74,120.35,69.34,53.84,42.89,37.34,34.62,33.94.HRMS(ESI):Calcd.C21H19ClN4O5,[M+H]+,m/z:443.1044,found:443.1105。
实施例22
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为肉桂酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率26％。熔点：209.4-209.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.59(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝15.4Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),7.28(d,J＝15.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,1H),4.13–3.94(m,3H),3.39(t,J＝12.3Hz,1H),3.07(t,J＝11.6Hz,1H),1.59(s,1H),1.54(d,J＝12.0Hz,1H),1.47(d,J＝12.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.27,160.17,150.39,149.00,141.26,138.90,135.18,129.39,128.68,128.40,127.95,127.17,126.23,120.34,118.44,69.40,53.84,41.06,37.67,35.47,34.43.HRMS(ESI):Calcd.C23H22ClN3O3,[M+H]+,m/z:424.1350,found:424.1416.
实施例23
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为对氟苯乙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率42.7％。熔点：202.3-202.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.16–7.05(m,2H),4.98(s,1H),4.08–3.99(m,2H),3.94(d,J＝13.7Hz,1H),3.76–3.63(m,3H),3.27(ddd,J＝13.9,10.9,3.2Hz,1H),2.97(ddd,J＝13.5,10.4,3.9Hz,1H),1.43(q,J＝8.1,4.3Hz,3H),1.35(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.47,160.13,150.36,148.97,138.89,132.23,132.20,130.83,130.75,128.41,127.16,126.21,120.31,114.97,114.76,69.21,53.70,41.28,38.48,37.14,34.88,34.23。HRMS(ESI):Calcd.C22H21ClFN3O3,[M+H]+,m/z:430.1255,found:430.1322.
实施例24
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为2-(1-萘基)乙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率31.7％。熔点：223.4-223.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.43(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.41–7.29(m,1H),5.02(s,1H),4.16(s,2H),4.07(td,J＝13.1,7.5Hz,2H),3.98(d,J＝13.8Hz,1H),3.91–3.76(m,1H),3.42–3.26(m,1H),3.09–2.98(m,1H),1.64–1.50(m,1H),1.46(s,2H),1.45–1.38(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.53,160.15,150.38,148.99,138.90,133.27,132.75,132.02,128.43,128.30,127.16,126.94,126.91,126.22,125.85,125.55,125.39,124.22,120.33,69.27,53.75,41.36,37.18,37.15,34.95,34.32.HRMS(ESI):Calcd.C26H24ClN3O3,[M+H]+,m/z:462.1506,found:462.1570。
实施例25
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为对三氟甲基苯乙酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率45％。熔点：222.3-222.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.00(s,1H),4.11–4.02(m,2H),3.95(d,J＝13.7Hz,1H),3.83(d,J＝3.3Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.30(ddd,J＝14.0,11.1,3.1Hz,1H),2.99(ddd,J＝13.3,10.7,3.7Hz,1H),1.58–1.35(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.93,160.14,150.36,148.97,141.13,138.89,130.01,128.40,127.15,126.21,124.97,124.93,124.89,124.85,120.31,69.22,53.71,41.27,37.19,34.88,34.22.HRMS(ESI):Calcd.C23H21ClF3N3O3,[M+H]+,m/z:480.1224,found:480.1287.
实施例26
化合物
的合成过程和实施例1的区别为：将3-苯基丙酸替换为4-苄氧基苯甲酸，其余均和实施例1相同。产物为白色固体，收率65％。熔点：132.2-132.7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.51–7.25(m,7H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),5.14(s,2H),5.03(s,1H),4.04(s,3H),3.32–3.02(m,2H),2.70(d,J＝2.3Hz,1H),1.61(d,J＝12.6Hz,2H),1.45(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.86,160.18,159.15,150.36,148.98,138.88,136.76,128.75,128.43,127.88,127.70,127.12,126.19,120.34,114.40,69.43,69.30,53.87.HRMS(ESI):Calcd.C28H26ClN3O4,[M+H]+,m/z:504.1612,found:504.1674.
实施例27
化合物
的合成过程如下：取化合物I-11(0.2g,0.43mmol,1.0eqv)、2-呋喃甲胺(0.125g,1.29mmol,3.0eqv)、碘化亚铜(0.004g,0.022mmol,0.05eqv)、2-羟基苯基吗啉酮(0.018g,0.086mmol,0.2eqv)和磷酸钾(0.183g,0.86mmol,2.0eqv)置于20mL玻璃试管用橡胶塞密封，N2置换3次，加入1mL无水DMF，加毕，N2置换3次，于90℃保温18小时；加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×60mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE:EA＝2:1,然后PE:EA＝1:2)，得化合物I-27(0.044g,棕色固体,收率21.3％)。熔点：197.5-197.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,4H),7.19–7.09(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.44–6.38(m,1H),6.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.37(d,J＝5.7Hz,1H),4.07(s,1H),4.00–3.79(m,2H),3.60(s,1H),3.22(s,1H),2.92(s,1H),2.79(t,J＝7.9Hz,2H),2.71–2.56(m,2H),1.52–1.27(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.58,169.55,153.13,152.25,150.07,148.82,142.22,141.44,128.36,128.16,127.17,125.78,110.63,110.39,107.29,69.27,40.83,36.98,34.90,34.24,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C28H30N4O4,[M+H]+,m/z:487.2267,found:487.2327.
实施例28
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为2-苯基乙胺，其余均和实施例27相同，产物为棕色油状物，收率为36.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,2H),7.36–7.26(m,1H),7.28–7.16(m,5H),7.17(d,J＝6.5Hz,1H),6.85–6.73(m,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.93(d,J＝16.0Hz,1H),4.06(d,J＝12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝30.2,5.7Hz,2H),3.62(d,J＝13.9Hz,1H),3.38(d,J＝6.8Hz,1H),3.22(t,J＝12.4Hz,1H),2.89(q,J＝9.7,7.7Hz,3H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.75–2.53(m,2H),1.47–1.39(m,1H),1.37(q,J＝13.6,10.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.58,169.55,160.23,153.43,150.25,148.82,141.44,139.47,128.69,128.36,128.32,128.16,127.28,126.10,125.77,114.38,110.20,104.01,69.28,53.84,53.24,43.94,40.85,36.99,34.91,34.38,34.26,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C31H34N4O3,[M+H]+,m/z:511.2631,found:511.2695.
实施例29
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为1-(2-胺乙基)吡咯烷，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为55.6％。熔点：105.8-106.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.30–7.12(m,5H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(d,J＝5.7Hz,1H),6.57(s,1H),4.94(s,1H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.97–3.84(m,2H),3.70–3.58(m,5H),3.24(dq,J＝24.2,5.7,5.1Hz,3H),2.99–2.87(m,1H),2.80(t,J＝7.7Hz,2H),2.73–2.61(m,2H),2.60(d,J＝8.5Hz,1H),2.57–2.45(m,2H),1.91(s,0H),1.71(d,J＝5.8Hz,4H),1.38(tt,J＝18.1,13.3,9.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.56,153.48,150.23,148.81,141.43,128.35,128.16,127.21,125.77,114.46,110.17,103.91,69.28,53.98,53.60,53.20,41.34,40.86,37.00,34.91,34.24,33.86,30.86,23.06.HRMS(ESI):Calcd.C29H37N5O3,[M+H]+,m/z:504.2896,found:504.2959.
实施例30
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为邻甲氧基苄胺，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为33.2％。熔点：103.9-104.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.01(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝10.0Hz,6H),7.15(dd,J＝13.5,6.3Hz,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.95–6.80(m,2H),6.46(s,1H),4.92(d,J＝29.3Hz,1H),4.33(d,J＝5.8Hz,1H),4.14–3.74(m,6H),3.61(d,J＝11.9Hz,1H),3.21(t,J＝12.3Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.85–2.71(m,3H),2.70–2.56(m,2H),1.53–1.28(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.54,160.20,156.93,153.53,150.30,150.13,148.79,141.44,129.92,129.30,128.35,128.16,128.12,127.68,127.20,126.17,125.77,120.17,114.54,110.67,110.32,104.25,69.26,55.37,53.83,53.24,40.84,36.97,34.90,34.24,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C31H34N4O4,[M+H]+,m/z:527.2580,found:527.2649。
实施例31
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为对氯苄胺，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为18.4％。熔点：95.9-96.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.00(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.45–7.10(m,9H),6.85(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),4.92(d,J＝29.9Hz,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,1H),4.14–3.80(m,3H),3.60(d,J＝11.9Hz,1H),3.23(d,J＝12.6Hz,1H),2.92(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H),2.80(q,J＝6.7Hz,2H),2.69–2.54(m,2H),1.52–1.29(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.54,160.19,153.21,150.08,148.82,141.44,138.30,131.31,129.31,128.91,128.35,128.16,127.25,125.77,114.71,110.58,104.62,69.26,53.83,53.24,45.14,40.83,36.97,34.90,34.24,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C30H31ClN4O3,[M+H]+,m/z:531.2085,found:531.2157。
实施例32
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为邻氯苄胺，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为15.8％。熔点：113.1-113.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32–8.13(m,1H),8.11–7.95(m,1H),7.93–7.79(m,1H),7.52–7.06(m,9H),6.86(t,J＝8.7Hz,1H),6.48(d,J＝22.8Hz,1H),4.92(d,J＝27.8Hz,1H),4.43(dd,J＝25.2,5.8Hz,1H),4.15–3.81(m,3H),3.71–3.50(m,1H),3.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.01–2.86(m,1H),2.85–2.69(m,2H),2.59(q,J＝9.1,8.3Hz,2H),1.51–1.16(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.58,169.55,160.18,153.13,150.12,148.90,141.44,135.89,132.38,129.36,128.75,128.35,128.16,127.34,127.25,125.77,114.59,104.41,69.26,53.26,43.79,40.82,36.97,34.90,34.24,33.86,30.86.HRMS(ESI):Calcd.C30H31ClN4O3,[M+H]+,m/z:531.2085,found:531.2145。
实施例33
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为1-(2-胺乙基)哌啶，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为55.6％。熔点：139.0-140.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.19(m,3H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.57–6.47(m,1H),4.05(d,J＝12.9Hz,1H),3.96–3.83(m,2H),3.62(d,J＝14.1Hz,1H),3.21(p,J＝6.5,5.6Hz,2H),2.91(d,J＝12.7Hz,1H),2.79(t,J＝7.7Hz,2H),2.60(q,J＝8.1Hz,1H),2.47(d,J＝6.7Hz,1H),2.39(s,3H),2.32(s,1H),1.87(s,2H),1.50(h,J＝8.4,7.1Hz,3H),1.39(dt,J＝11.2,5.1Hz,5H),1.34–1.21(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.56,160.23,153.58,150.24,148.81,141.44,128.35,128.16,127.19,125.77,110.12,69.27,57.07,54.17,53.21,40.85,34.91,34.26,33.86,30.86,25.52,24.02.HRMS(ESI):Calcd.C30H39N5O3,[M+H]+,m/z:518.3053,found:518.3119。
实施例34
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为乙醇胺，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率为55.6％。熔点：151.7-151.9℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.21(m,4H),7.21–7.10(m,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.65(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.78(t,J＝5.5Hz,1H),4.13–4.01(m,1H),3.90(q,J＝13.8Hz,2H),3.70–3.54(m,3H),3.29–3.15(m,3H),2.93(ddd,J＝13.2,10.4,3.9Hz,1H),2.80(t,J＝8.1Hz,2H),2.69–2.55(m,2H),1.52–1.30(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):14.56,31.36,34.37,34.76,35.41,37.50,41.36,45.57,53.73,59.75,69.79,104.40,110.58,126.29,127.69,128.68,128.88,141.96,149.30,150.76,154.28,160.74,70.08.HRMS(ESI):Calcd.C25H30N4O4,[M+H]+,m/z:451.2267,found:451.2348。
实施例35
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为N,N-二甲基乙二胺，其余均和实施例27相同，产物为淡黄色油状物，收率34％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.20(m,4H),7.19–7.11(m,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.60–6.46(m,2H),5.02(s,1H),4.06(dt,J＝13.0,4.5Hz,1H),3.90(q,J＝13.8Hz,2H),3.63(ddt,J＝13.8,8.8,5.1Hz,1H),3.29–3.17(m,3H),3.12(s,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.3,4.2Hz,1H),2.80(t,J＝8.1Hz,2H),2.70–2.56(m,2H),2.46(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,5H),1.54–1.28(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):31.37,34.37,34.76,35.41,37.50,40.93,41.36,45.75,53.69,57.94,69.76,104.38,110.63,114.98,126.29,127.68,128.68,128.87,141.96,149.34,150.76,154.08,160.74,170.08.HRMS(ESI):Calcd.C27H35N5O3,[M+H]+,m/z:478.2740,found:478.2814。
实施例36
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为1-(2-胺乙基)吡咯烷，将化合物I-11替换为I-9，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率32.65％。熔点：173.5-173.7℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝16.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.22(m,4H),7.15(td,J＝6.1,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.59(td,J＝5.5,1.7Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),4.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.06–3.94(m,2H),3.86(d,J＝20.7Hz,2H),3.69–3.61(m,1H),3.21(dq,J＝42.7,7.7,7.0Hz,4H),2.89(td,J＝10.2,9.3,5.5Hz,1H),2.66–2.55(m,4H),2.55–2.47(m,3H),1.70(dq,J＝6.6,3.2Hz,4H),1.50(ddd,J＝13.4,11.2,4.4Hz,1H),1.38(dt,J＝15.2,4.3Hz,1H),1.31(dddd,J＝18.7,15.3,10.0,4.1Hz,2H),1.20(dd,J＝6.9,2.7Hz,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6):22.37,22.55,23.61,34.73,34.88,35.41,35.52,36.50,36.68,37.45,40.69,40.73,41.49,41.59,42.11,53.71,54.17,54.66,69.74,69.79,104.37,110.60,110.63,126.39,126.44,127.37,127.71,128.67,128.70,147.06,147.18,149.31,150.76,154.06,160.71,160.75,169.55,169.57.HRMS(ESI):Calc d.C30H39N5O3,[M+H]+,m/z:518.3053,found:518.3120。
实施例37
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为2-苯基乙胺，将化合物I-11替换为I-9，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率7.66％。熔点：167.3-167.9℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝16.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.39–7.18(m,8H),7.15(ddt,J＝11.2,6.0,2.6Hz,1H),6.88–6.72(m,2H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),4.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.08–3.92(m,1H),3.86(d,J＝21.3Hz,1H),3.65(td,J＝13.6,6.9Hz,1H),3.38(dt,J＝7.9,5.9Hz,2H),3.28–3.09(m,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,3H),2.70–2.55(m,2H),2.54–2.48(m,3H),1.44–1.25(m,3H),1.20(dd,J＝7.0,2.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):22.37,22.55,34.73,34.88,35.40,35.52,36.50,36.69,37.45,40.69,40.73,41.49,41.59,44.46,53.71,69.74,69.79,104.53,110.70,110.73,126.39,126.44,126.62,127.37,127.78,128.67,128.70,128.73,128.83,129.21,139.99,147.06,147.19,149.33,150.77,153.94,160.72,160.76,169.58.HRMS(ESI):Calcd.C32H36N4O3,[M+H]+,m/z:525.2787,found:525.2868。
实施例38
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将化合物I-11替换为I-9，其余均和实施例27相同，产物为棕色固体，收率12.66％。熔点：103.1-104.0℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝16.2Hz,1H),7.87–7.79(m,1H),7.60(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.34–7.22(m,4H),7.15(dtd,J＝12.0,5.7,2.2Hz,2H),6.86(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.40(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),6.35(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),4.96–4.83(m,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.11–3.90(m,2H),3.85(d,J＝21.2Hz,1H),3.64(t,J＝13.7Hz,1H),3.28–3.08(m,2H),2.88(tt,J＝10.4,3.9Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),1.44–1.24(m,3H),1.23–1.14(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):14.56,17.69,22.37,22.55,30.58,34.71,34.86,35.40,35.51,36.49,36.69,37.44,40.68,40.72,41.48,41.58,48.95,53.73,69.73,69.78,105.10,107.80,110.90,111.13,111.16,115.11,126.39,126.45,127.37,127.68,128.67,128.70,142.74,147.05,147.18,149.32,150.59,152.77,153.65,160.71,160.75,169.56,169.58.HRMS(ESI):Calcd.C29H32N4O4,[M+H]+,m/z:501.2424,found:501.2491。
实施例39
化合物
的合成过程和实施例27的区别为：将2-呋喃甲胺替换为N,N-二甲基乙二胺，将化合物I-11替换为I-9，其余均和实施例27相同，产物为白色固体，收率58％。熔点：108.7-109.0℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝16.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.22(m,4H),7.15(td,J＝6.2,3.1Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(td,J＝5.3,1.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.05–3.94(m,2H),3.86(d,J＝21.5Hz,2H),3.68–3.61(m,1H),3.27–3.11(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.65–2.55(m,2H),2.54–2.43(m,2H),2.19(s,5H),1.49(ddd,J＝13.4,11.2,4.3Hz,1H),1.41–1.34(m,1H),1.36–1.31(m,1H),1.28(dd,J＝17.2,3.1Hz,1H),1.20(dd,J＝7.0,2.6Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):22.37,22.55,34.73,34.87,35.40,35.52,36.50,36.69,37.45,40.69,40.73,40.93,41.49,41.59,45.74,53.69,57.95,69.72,69.77,104.40,110.62,110.65,114.98,126.39,126.44,127.37,127.68,128.67,128.70,147.05,147.18,149.32,150.75,154.07,160.72,160.76,169.56,169.58.HRMS(ES I):Calcd.C28H37N5O3,[M+H]+,m/z:492.2896,found:492.2960。
试验例1
USP7抑制活性测定：实验分为三组，分别为化合物组、空白组和对照组，各组的处理过程如下：
化合物组：所用化合物为实施例1至39中合成的化合物，在384孔板中每孔加入7.8μL的Buffer(50mM Hepes pH7.5,0.01％Triton X-100)，1μL的USP7重组蛋白，0.2μL的化合物(母液浓度2.5mM，测IC50值时，倍比稀释8个浓度)，25℃孵育10min，再向其中加入1uL的底物，37℃孵育75min，孵育后每孔各加入10μl的检测试剂，25℃孵育1h，利用酶标仪检测665nm/615nm的荧光值判断化合物活性。
空白组：空白组和化合物组的区别为：将USP7重组蛋白用等量的Buffer代替，化合物用等量的DMSO代替，其余均相同。
对照组：对照组和化合物组的区别为：将化合物用等量的DMSO代替，其余均相同。
抑制率及IC50的计算为：
抑制率＝(化合物组荧光值-对照组组荧光值)/(空白组荧光值-对照组荧光值)×100％。
IC50值利用IBM SPSS软件计算得到。结果如表3所示。
表3
由表3可以看出，作为中间体的化合物I-1～I-26对USP7抑制率普遍较低，抑制活性较差，化合物I-27～I-39对USP7的抑制活性较好，其中部分化合物如I-27、I-28、I-29、I-34、I-35、I-36、I-38、I-39等50μM抑制率的抑制率均达到80％以上，说明本发明在中间体化合物I-1～I-26基础上，连接取代基团R1，显著提高化合物对USP7的抑制活性。
试验例2
Ub-AMC法测定化合物的USP7抑制活性：本实验方法同“试验例1”，以化合物I-1作为阳性对照化合物，采用商业化的USP7抑制剂检测试剂盒，对活性较好部分化合物进行再次测试，结果如表4所示。试剂盒详细信息如下：名称：USP7 inhibitor screening assaykit，厂家：BPS Bioscience，型号：catalog#79256，规格：Size 96reactions，具体操作方法如下：
(1)向“5x USP7 Assay Buffer”中加入13μl的0.5M的DTT，并用蒸馏水稀释为“1xUSP7 Assay Buffer”，备用。
(2)用“1x USP7 Assay Buffer”将“Ub-AMC Substrate”稀释400倍。测试时，分为“抑制剂组(Test inhibitor)”、“阳性控制组(Positive control)”、“空白组(Blank)”。取96孔板，向各组的孔中加入20μl的稀释后的“Ub-AMC Substrate”。
(3)将测试化合物用DMSO溶解后，取5μl加入“Test inhibitor”组。“PositiveControl”和“Blank”组加入5μl DMSO。
(4)向“Blank”组加入25μl的“1x USP7 Assay Buffer”。
(5)将含有USP7酶的样品管置于冰上解冻。注意，剩余未用USP7应迅速贮存于-80℃冰箱中并避免反复冻融过程。
(6)用“1x USP7 Assay Buffer”将USP7酶稀释至0.4ng/μl。具体加样如表4所示。
表4
(7)取25μl稀释后的USP7酶加入“Test inhibitor”组和“Positive control”组，然后置于摇床上于室温孵育30分钟。
(8)将处理后的含测试样品的96孔板迅速置于酶标仪上读取荧光强度(excitation＝360nm,emission＝460nm)，并将“Blank”组数值从所有读数中扣除，结果如表5所示。
表5
| 化合物序号 | IC<sub>50</sub>/μM |
| I-1(阳性对照化合物) | 36.95 |
| I-29 | 5.048 |
| I-35 | 10.17 |
| I-36 | 0.489 |
| I-39 | 0.595 |
由表5可以看出，与阳性对照化合物I-1相比，连接R1基团后，化合物I-29、I-35、I-36、I-39对USP7的抑制活性显著提高。同时，Ub-AMC法为USP7抑制剂筛选的通用方法，该实验结果也再次证明了本发明的化合物对USP7的抑制活性。
试验例3
测试化合物对肿瘤细胞的抑制活性：实验对象为胃癌细胞系MGC-803和BGC-823，收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，细胞计数，根据细胞形态、大小、实验时间铺相对的细胞数接种到96孔板，其边缘孔用无菌PBS填充，5％CO2，37℃过夜孵育，加终浓度为0.78125μM、1.5625μM、3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM(根据药物情况合理选择浓度梯度)待测化合物，每个药物浓度设3个复孔，培养一定时间后每孔加20μL MTT溶液(终浓度为0.5g/L)，37℃孵育4小时后终止培养小心吸弃培养上清液，每孔加200μL二甲基亚砜(DMSO),置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解后，使用酶标仪测定490/570nm处的吸光度(A)，同时设置调零组，对照组。
抑制率％＝(对照组吸光度值-加药组吸光度值)/(对照组吸光度-调零组吸光度)×100％。计算细胞生长抑制率(inhibitory rate,IR)，用IBM SPSS软件计算半数抑制浓度(IC50)。表6中为50μM条件下的抑制率和IC50值。
表6
由表6可以看出，在选取的部分代表化合物中，中间体化合物I-1～I-11对两种细胞系的抑制效果不太理想，化合物I-14、I-19、I-20、I-28、I-29、I-32对MGC-803和BGC-823均有一定的抑制效果，对MGC-803的抑制效果较为明显，其中化合物I-20、I-28、I-32等的抑制效果较为显著，对其抗肿瘤活性可做进一步研究。
试验例4
采用蛋白质免疫印迹实验法测定化合物I-29、I-35、I-36、I-39对人胃癌细胞系p53-MDM2-USP7通路中相关蛋白及下游底物p21表达量的影响：实验对象为胃癌细胞系MGC-803和BGC-823，化合物用DMSO溶解配置成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度；实验材料还包括RMPI1640培养基；胎牛血清；60mm培养皿；USP7(ab10893,p21(CST2946T,GAPDH(GoodHere no.AB-M-M 001)抗体。
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验，细胞消化，向60mm皿中加入适量细胞，37℃，5％CO2培养箱中培养24小时，用完全培养基稀释药物至所需浓度，同时设立溶剂对照组，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时，消化细胞并收集细胞沉淀，磷酸盐缓冲溶液洗两遍后，使用RIPA裂解液冰上裂解30分钟，12000rpm离心10分钟，收集上清，之后进行BCA定量，加入6*Loading buffer 100℃变性10分钟。最后蛋白质免疫印迹检测p53、p21、MDM2、USP7、GAPDH的表达量。结果如图2和图3所示。图2为化合物I-29对胃癌细胞系MGC-803中p53-MDM2-USP7通路相关蛋白表达量的影响，其中化合物I-32为阴性对照化合物，化合物I-1为阳性对照化合物。图3为化合物I-35、I-36、I-39对胃癌细胞系BGC-823中p53-MDM2-USP7通路及其下游相关蛋白表达量的影响。由图2和图3可知本发明的化合物在胃癌细胞MGC-803和BGC-823中能浓度依赖诱导下游靶基因的表达。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (5)
1.喹唑啉酮类USP7抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自以下化合物中的一种：
2.如权利要求1所述喹唑啉酮类USP7抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物3的合成：将N-Boc-哌啶酮和三甲基碘化亚砜加入溶剂中，在碱性物质作用下冰浴搅拌反应，反应结束经后处理得化合物3；
(2)化合物5的合成：取化合物4溶于甲酰胺中，在加热条件下反应一段时间，降温后加入化合物3和碱，继续反应一段时间，反应结束经后处理得化合物5，其中R3为Cl或者Br；
(3)化合物8的合成：取化合物5加入酸，室温搅拌一段时间，待反应结束后除去多余的酸，加入化合物6，在HATU/TEA体系下缩合反应即得化合物8；
(4)通式为I化合物的合成：取化合物8与化合物7发生Buchwald-Hartwig偶联反应即得通式为I的产物。
3.如权利要求1所述喹唑啉酮类USP7抑制剂的应用，其特征在于，在制备抑制泛素特异性蛋白酶7的药物中的应用。
4.如权利要求3所述喹唑啉酮类USP7抑制剂的应用，其特征在于，在制备以泛素特异性蛋白酶7为靶标的抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述喹唑啉酮类USP7抑制剂的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗胃癌药物。
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