CN104003988A - 基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类基于3-氨基-β-咔啉新化合物、它们的制备方法以及它们的医疗用途，特别是作为CDK2激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

Description

基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及一类基于3-氨基-β-咔啉新化合物、它们的制备方法及它们的医疗用途，特别是作为CDK2激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。 
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用，近年来，随着分子生物学技术的发展和在细胞分子水平上对肿瘤发病机制的进一步认识，新药开发正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节靶向的新型抗肿瘤药物发展。细胞周期调控失常与人类疾病的发生密切相关。肿瘤细胞的一个重要特征就是细胞周期紊乱，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)的过度活化是导致紊乱的一个重要原因。 
CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝***，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞***。CDKs主要成员有CDK1～CDK11十一种，而cyclins有A～I九种。其中，Cyclin D与CDK4和CDK6结合，主要在G1期起作用；CDK2/cyclin E使细胞从G1期后期进入S期，是DNA复制起始的必要条件，并在整个复制过程中起着重要的作用；而CDK1/cyclin B能促使G2期进入有丝***。还有其他几个CDK亚型，包括CDK7、CDK8、CDK9，虽然不直接影响细胞周期，但是对细胞周期调节因子以及相关基因的转录发挥着重要的作用。 
据报道，超过90％的人类肿瘤细胞中存在Rb蛋白激酶通路的变异。这些变异和表达失调与CDK2、CDK4、CDK6、cyclin D、Rb蛋白和p16基因家族等的表达水平变化有关。近年来的研究发现，在大多数的正常细胞周期中，CDK2、CDK4及CDK6不是必需的，而在肿瘤细胞中，敲除掉这些激酶的基因大大影响了肿瘤细胞的生长。由于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中CDKs的活性，可以对肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起到积极的作用，所以对CDKs小分子抑制剂的筛选与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。近两年来，CDKs抑制剂在临床研究上取得了突破 性的进展。Merk公司的CDK1/2/5/9抑制剂-MK-7965(dinaciclib)在用于慢性淋巴细胞白血.病(CLL)的研究上进入III期临床。同时，Pfizer公司宣布其CDK4/6抑制剂-PD-0332991在用于治疗乳腺癌的研究上亦进入III期临床。这些研究数据表明，CDKs抑制剂是一个非常具有研究价值的抗肿瘤靶标。 
发明内容
本发明通过研究CDK2蛋白激酶的晶体结构模型，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为β-咔啉环)为先导化合物，设计并合成了一系列以β-咔啉环为母核的全新结构的化合物，药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的CDK2激酶抑制活性，对测试的两种肿瘤细胞株具有较强的抑制活性，部分化合物的肿瘤细胞抑制率优于目前已报道的CDK2抑制剂AT-7519。 
本发明的技术方案如下： 
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐： 
其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢、烷基； 
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或Het； 
R4表示-NHCOR9，其中R9表示烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或Het； 
R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar； 
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基； 
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het； 
Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉 基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基； 
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基； 
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。 
本发明的另一优选方案在于： 
其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢、烷基； 
R3表示氢、卤素、烷基、杂芳基； 
R4表示-NHCOR9，其中R9表示烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或Het； 
R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar； 
本发明的另一优选方案在于： 
其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢； 
R3表示氢、溴、乙基、噻吩基、呋喃基； 
R4表示-NHCOR9，其中R9表示三氟甲基、环丙基、苯基、取代苯基、杂芳基或二元杂芳基；R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar； 
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。 
通式I的化合物优选以下结构化合物： 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-1) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-苯基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-2) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-3) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-4) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-5) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-6) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-7) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-8) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-9) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-10) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-11) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-12) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-13) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-14) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-9-15) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-1) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-2) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-3) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-12-4) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-5) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-6) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-7) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-8) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-9) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-10) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-11) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-12) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-13) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-12-14) 
3-苄氨基-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-15-1) 
3-苄氨基-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-2) 
3-苄氨基-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-3) 
3-苄氨基-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-4) 
3-苄氨基-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-5) 
3-苄氨基-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-6) 
3-苄氨基-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-7) 
3-苄氨基-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-8) 
3-苄氨基-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-9) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-溴-6-环丙甲酰氨基-β-咔啉(I-17) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-呋喃基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-1) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-噻吩基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-2) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-乙基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-3) 
本发明的部分化合物制备方法如下： 
方法一： 
方法二： 
方法三： 
方法四： 
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。 
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对CDK2具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与CDK2有关的临床病症。所 述与CDK2有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性淋巴性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。 
下面是部分药理学试验及结果： 
(1)目标化合物的CDK2抑制活性测定 
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对CDK2/A的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。CDK2/A通过纯化或直接购买试剂盒获得。 
具体方法：CDK2/A用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含CDK2/A、peptide substrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl2和EDTA。CDK2phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP用作0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development Reagent A。室温下继续反应1h，加入Stop Reagent中止反应。激发波长400nm，同时检测波长为445nm(coumarin)和520nm(tluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。 
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定 
用MTT法测定对乳腺癌细胞株MDA231、胃癌细胞株MGC803、胃癌细胞株BSG823、白血病细胞株K562、乳腺癌细胞株MCF7、耐药乳腺癌细胞株MCF7、白血病细胞株NB4、肝癌细胞株HEPG2、脐静脉血管内皮细胞株HUVEC、肺癌细胞株A549、结肠癌细胞株HCT116、大细胞肺癌细胞株H460、肝癌细胞SMMC7721、肺癌细胞H1299等肿瘤细胞株的抑制作用。 
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。 
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。 
3)、下表是部分化合物的体外CDK2激酶活性及体外癌细胞活性测试结果： 
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号) 
药理测试结果表明，本发明化合物具有良好的CDK2抑制活性，并且具有良好的抗肿瘤细胞活性，可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或 间皮瘤等。 
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定；微波反应用CEM Discover单模微波仪。 
实施例1 
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(I-1) 
在250mL三颈瓶中加入色胺酸10.2g(50mmol)、氢氧化钠固体2.05g(55mmol)和水100mL，搅拌至固体全部溶解，室温下加入甲醛水溶液6mL(mmol)，该反应液先于室温搅拌3hr，然后加热回流3hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶1)。将反应液倒入冰水(100mL)中，用冰乙酸调节pH到5，有大量白色固体析出，冷却，抽滤，滤饼用水洗涤，得淡色白色固体(I-1)9.0g，收率83.0％，mp：308-310℃[文献mp：309-310℃]。 
实施例2 
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸乙酯(I-2) 
在250mL三颈瓶中加入(I-1)4g(4.6mmol)和无水乙醇100mL，室温下缓慢滴加二氯亚砜5mL，加毕加热回流2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶4)。减压蒸除乙醇，加入冰水约100mL，用氢氧化钠调节反应液pH到8-9，乙酸乙酯萃取4次(30mL×4)，合并提取液用饱和氯化钠洗一次(40mL×1)，减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(I-2)3.5g，收率77.8％，mp：319-321℃[文献mp：319-321℃]。 
实施例3 
β-咔啉-3-羧酸乙酯(I-3) 
在250ml单颈瓶中加入粗品I-21g(4.1mmol)和DMF150mL，在冰浴下加入KMnO4固体1g(6.6mmol)，加毕室温搅拌24hr。抽滤，滤饼用DMF洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(I-3)0.85g，收率86.7％，mp：230-231℃[文献mp：231-232℃]。 
实施例4 
6-硝基-β-咔啉-3-羧酸乙酯(I-4) 
在250mL单颈瓶中加入60mL发烟硝酸，降温至-10℃，搅拌下分批加入(I-3)10g(0.035mmol)固体，低温条件下反应2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶1)。加水稀释，析出大量固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，并干燥，得到黄色固体(I-4)9.4g，收率89.2％，产品无需纯化，直接投下一步反应。 
实施例5 
6-硝基-β-咔啉-3-羰基肼(I-5) 
在250mL三颈瓶中加入(I-4)6g(0.025mol)、水合肼(30mL)和甲醇(100mL)，加热回流6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶1)。自然冷却析出大量固体，抽滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到黄色固体(I-5)4.86g，收率86.0％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。 
实施例6 
3-氨基-6-硝基-β-咔啉(I-6) 
在250mL三颈瓶中加入(I-5)6g(0.027mol)、浓盐酸(5mL)和水(120mL)，剧烈搅拌使之溶解，降温到0℃，缓慢滴加NaNO21.9g(0.028mol)冰水溶液(20mL)，滴毕保温反应30min，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)，得到澄清的溶液。将反应液慢慢升温使之回流，放出大量气体，回流1hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。自然冷却，用浓NaOH调节pH到8-9，析出大量的固体，静置，抽滤，得到黄色的固体(I-6)4.04g，收率83.1％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。 
实施例7 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-硝基-β-咔啉(I-7) 
在100mL的单颈瓶中加入(I-6)2g(8.8mmol)、N-乙酰基-4-哌啶酮2g(17.6mmol)、三氟乙酸2.2mL和DMF(40mL)，搅拌，加入NaBH(AcO)34g(20mmol)，室温反应12hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。加水，用浓NaOH调节pH到8-9，析出固体，乙醇重结晶，得到1.8g橙黄色固体(I-7)，收率58.1％。 
实施例8 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-氨基-β-咔啉(I-8) 
在100mL单颈瓶中加入(I-7)2g(5.6mmol)、10％钯碳0.2g和40mL甲醇，搅拌，分批加入硼氢化钠0.7g(16.8mmol)，室温反应6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。反应液抽滤，滤液旋干，得浅黄色固体(I-8)1.7g，收率为94.1％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。 
实施例9 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-1) 
在50mL的茄形瓶中加入噻唑-2-甲酸60mg(0.46mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)62mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBT)59mg(0.3mmol)和无水DMF10mL。搅拌10min后慢慢加入(I-8)100mg(0.31mmol)，室温反应，过夜。在反应液中加40mL水，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩滤液得到黄色固体。粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-9-1)72mg，收率53.5％。MS[M-H]-433.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.4(1H，s，indole)，10.9(1H，s，-CONH-)，8.8(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.1(2H，m，ArH)，7.9(1H,d，J＝8.9Hz，ArH)，7.7(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝8.9Hz，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2). 
实施例10 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-苯基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-2) 
在50mL的茄形瓶中加入苯甲酸56mg(0.46mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)62mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBT)59mg(0.3mmol)和无水DMF10mL。搅拌10min后慢慢加入(I-8)100mg(0.31mmol)，室温反应，过夜。制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-2)69mg，收率52.1％。MS[M+H]+428.3。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.6(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.7(2H,m，ArH)，7.5(2H，m，ArH)，7.2(2H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.1(3H，s，-OCCH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例11 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-3) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-3)74mg，收率57.3％。MS[M+H]+442.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.9(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.3(3H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.4(3H，s，-ArCH3)，2.1(3H，s，-OCCH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2). 
实施例12 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-4) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-4)64mg，收率62.3％。MS[M+H]+392.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.7(1H，s，indole)，10.1(1H，s，-CONH-)，8.3(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.3(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，1.3(1H，m，-CH-)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例13 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-5) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-5)83mg，收率69.5％。MS[M+H]+496.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.7(1H，s，indole)，10.1(1H，s，-CONH-)，8.3(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.3(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2). 
实施例14 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-6) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-6)63mg，收率67.3％。MS[M+H]+462.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(1H，s，indole)，10.4(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，7.9(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，7.6(2H，m，ArH)，7.4(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，4.0(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2). 
实施例15 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-7) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-7)54mg，收率56.9％。MS[M+H]+442.3。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s， ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.8(3H，m，ArH)，7.6(1H，s，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.0-7.1(2H，m，ArH)，5.9(1H，s，NH)，4.0(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.4(3H，s，-ArCH3)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例16 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-8) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-8)80mg，收率71.9％。MS[M+H]+473.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.6(1H，s，-CONH-)，8.8(1H，s，ArH)，8.5(3H，m，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，7.4(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例17 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N，N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-9) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-9)72mg，收率63.9％。MS[M+H]+471.3。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.0(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，7.5(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.3(3H，m，ArH)，7.0(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.4(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，3.2(6H，s，-NCH3×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2). 
实施例18 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-10) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-10)58mg，收率65.7％。MS[M+H]+506.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.4(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.0(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例19 
3-(N-乙酰基4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-11) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-11)54mg，收率59.4％。MS[M+H]+446.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.8(3H，m，ArH)，7.6(1H，m，ArH)，7.4(2H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)， 5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，2.7(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例20 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-12) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-12)73mg，收率62.7％。MS[M+H]+574.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.2(1H，s，indole)，10.6(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.2(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.4(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例21 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-13) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-13)49mg，收率52.1％。MS[M+H]+430.4。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(1H，s，indole)，10.9(1H，s，-CONH-)，9.3(1H，d，J＝1.2Hz，ArH)，8.9(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，8.8(2H，m，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.0(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.6(1H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，4.0(4H，m，-NCH2-×2)，3.1(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.3(4H，m，-CH2-×2). 
实施例22 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-14) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-14)76mg，收率68.4％。MS[M+H]+468.3。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.8(1H，s，1H-indazole)，11.3(1H，s，indole)，10.5(1H，s，-CONH-)，8.8(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5(3H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，4.0(4H，m，-NCH2-×2)，3.1(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例23 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-9-15) 
制备方法类似于(I-9-1)，得产物(I-9-14)51mg，收率48.9％。MS[M+H]+420.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.4(1H，s，indole)，11.3(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.1Hz，ArH)，7.5-7.6(2H，m，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.9(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.1(3H，s，-OCCH3)，1.3(4H，m，-CH2-×2). 
实施例24 
3-(N-甲磺酰基基-4-哌啶氨基)-6-硝基-β-咔啉(I-10) 
在100mL的单颈瓶中加入(I-6)2g(8.8mmol)、N-甲磺酰基-4-哌啶酮2g(17.6mmol)、三氟乙酸2.2mL和DMF(40mL)，搅拌，加入NaBH(AcO)34g(20mmol)，室温反应12hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。加水，用浓NaOH调节pH到8-9，析出固体，乙醇重结晶，得到1.5g橙黄色固体(I-10)，收率54.3％。 
实施例25 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-氨基-β-咔啉(I-11) 
在100mL单颈瓶中加入(I-10)2g(5.6mmol)、10％钯碳0.2g和40mL甲醇，搅拌，分批加入硼氢化钠0.7g(16.8mmol)，室温反应6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。反应液抽滤，滤液旋干，得浅黄色固体(I-11)1.8g，收率为94.3％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。 
实施例26 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-1) 
在50mL的茄形瓶中加入间氯苯甲酸65mg(0.46mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)62mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBT)59mg(0.3mmol)和无水DMF10mL。搅拌10min后慢慢加入(1-11)100mg(0.31mmol)，室温反应，过夜。在反应液中加40mL水，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩滤液得到黄色固体。粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-12-1)89mg，收率57.8％。MS[M+H]+498.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.4(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.4(1H,s，ArH)，8.1(1H,s，ArH)，8.0(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.7(2H，m，ArH)，7.6(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.1(1H,s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.5(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.8(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例27 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-2) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-2)78mg，收率58.9％。MS[M+H]+532.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.2(1H，s，indole)，10.5(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s， ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.8-7.9(2H，m，ArH)，7.5(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.4(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例28 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-3) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-3)67mg，收率61.5％。MS[M+H]+482.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.7-7.9(3H，m，ArH)，7.6(1H，m，ArH)，7.4-7.5(2H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，6.0(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.8(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例29 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-12-4) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-4)64mg，收率58.4％。MS[M+H]+428.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.0(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.4(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，6.1(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.8(1H，m，-CH-)，1.5(4H，m，-CH2-×2)，1.1-1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例30 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-5) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-5)73mg，收率64.7％。MS[M+H]+542.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.4(1H，s，indole)，10.5(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.0(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，ArH)，7.7(1H，s，ArH)，7.5-7.6(2H，m，ArH)，5.7(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2). 
实施例31 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-6) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-6)64mg，收率63.8％。MS[M+H]+478.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.7(3H，m，ArH)，7.4(3H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，6.0(1H，s，NH)，3.5(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.8(3H，s，-SO2CH3)，2.4(3H，s，-ArCH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例32 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N，N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-7) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-7)72mg，收率62.2％。MS[M+H]+507.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s，ArH)，8.4(1H，m，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.3Hz，ArH)，7.5(2H，m，ArH)，7.3(3H，m，ArH)，6.9(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(6H，s，-NCH3×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2). 
实施例33 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-8) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-8)57mg，收率57.2％。MS[M+H]+509.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.5(1H，s，indole)，10.8(1H，s，-CONH-)，8.9(1H，s，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，8.5(2H，m，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，ArH)，7.7(1H，s，ArH)，7.6(1H，s，ArH)，5.7(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，3.1(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2). 
实施例34 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-9) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-9)65mg，收率63.4％。MS[M+H]+466.4。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(1H，s，indole)，10.7(1H，s，-CONH-)，9.3(1H，sArH)，8.9(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，8.8(1H，m，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.8-7-9(1H，dd，J＝1.9Hz，ArH)，7.4(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.1(1H，s ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.6(4H，m， -NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例35 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-10) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-10)73mg，收率69.7％。MS[M+H]+610.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(1H，s，indole)，10.5(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.2(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.3(1H，s，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2). 
实施例36 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-11) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-11)58mg，收率52.6％。MS[M+H]+504.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.9(1H，s，1H-indazole)，11.3(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.9(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5(3H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，6.0(1H，s，NH)，3.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例37 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-12) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-12)59mg，收率57.4％。MS[M+H]+478.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，7.9(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.2(3H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，3.5(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，2.2(3H，s，-ArCH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例38 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-13) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-13)76mg，收率65.8％。MS[M+H]+471.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.5(1H，s，indole)，10.9(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.2(2H，m，ArH)，7.9(1H,d，J＝8.9Hz，ArH)，7.7(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝8.9Hz，ArH)，5.7(1H，s，NH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，3.0(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2). 
实施例39 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-12-14) 
制备方法类似于(I-12-1)，得产物(I-12-14)71mg，收率64.1％。MS[M+H]+456.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.2(1H，s，indole)，11.0(1H，s，-CONH-)，8.4(1H,s，ArH)，8.3(1H,s，ArH)，7.6(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.4(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.1(1H,s，ArH)，5.9(1H，s，NH)，4.1(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.9(3H，s，-SO2CH3)，1.5(4H，m，-CH2-×2). 
实施例40 
3-苄氨基-6-硝基-β-咔啉(I-12-15) 
在100mL的单颈瓶中加入(I-6)2g(8.8mmol)、苯甲醛1.9g(17.6mmol)、三氟乙酸2.2mL和DMF(40mL)，搅拌，加入NaBH(AcO)34g(20mmol)，室温反应12hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。加水，用浓NaOH调节pH到8-9，析出固体，乙醇重结晶，得到1.4g黄色固体(I-13)，收率54.3％。 
实施例41 
3-苄氨基-6-氨基-β-咔啉(I-14) 
在100mL单颈瓶中加入(I-13)2g(5.6mmol)、10％钯碳0.2g和40mL甲醇，搅拌，分批加入硼氢化钠0.7g(16.8mmol)，室温反应6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。反应液抽滤，滤液旋干，得浅黄色固体(I-14)1.8g，收率为93.5％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。 
实施例42 
3-苄氨基-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-15-1) 
在50mL的茄形瓶中加入环丙甲酸40mg(0.46mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDCI)62mg(0.5mmol)、1-羟基苯并***(HOBT)59mg(0.3mmol)和无水DMF10mL。搅拌10min后慢慢加入(I-14)100mg(0.31mmol)，室温反应，过夜。在反应液中加40mL水，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩滤液得到黄色固体。粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-15-1)66mg，收率59.8％。MS[M+H]+367.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.7(1H，s，indole)，10.1(1H，s，-CONH-)，8.3(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.2-7.4(5H，m,ArH)，7.2(1H，d，J＝7.0Hz，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar)，1.7(1H，m，-CH-)，0.8(4H，m，-CH2-×2). 
实施例43 
3-苄氨基-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-2) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-2)58mg，收率66.5％。MS[M+H]+427.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.9(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.6(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5-7.6(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.3-7.4(5H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(4H，m，-NCH2Ar). 
实施例44 
3-苄氨基-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-3) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-3)73mg，收率69.7％。MS[M+H]+436.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.1(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.9(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.6(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5-7.6(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.3-7.4(5H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(4H，m，-NCH2Ar). 
实施例45 
3-苄氨基-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-4) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-4)63mg，收率59.4％。MS[M+H]+400.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.7(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.1(2H，m，ArH)，7.8(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.4(3H，m，ArH)，7.3(2H，m，ArH)，7.2(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.5(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar). 
实施例46 
3-苄氨基-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-5) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-5)58mg，收率52.3％。MS[M+H]+395.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.7(1H，s，-CONH-)，9.3(1H，s，ArH)，8.9(1H，d，J＝3.0Hz，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.3-7.4(5H，m，ArH)，7.2(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.5(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar). 
实施例47 
3-苄氨基-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-6) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-6)72mg，收率69.3％。MS[M+H]+433.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.7(1H，s，1H-indazole)，10.8(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，8.2(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.6(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.3-7.4(7H，m，ArH)，7.2(1H，m，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar). 
实施例48 
3-苄氨基-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-7) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-7)65mg，收率62.7％。MS[M+H]+411.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.9(1H，s，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.7(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.6(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.3-7.4(5H，m，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar). 
实施例49 
3-苄氨基-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-8) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-8)55mg，收率49.7％。MS[M+H]+438.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.5(1H，s，indole)，10.8(1H，s，-CONH-)， 
8.7(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，7.5(1H，s，ArH)，7.4(1H,m，ArH)，7.3(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.2(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.1-7.2(7H，m，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar). 
实施例50 
3-苄氨基-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-9) 
制备方法类似于(I-15-1)，得产物(I-15-9)55mg，收率49.7％。MS[M+H]+407.4。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，8.0(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.6(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.5(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，7.3-7.4(5H，m，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，s，NH)，4.5(2H，m，-NCH2Ar)，2.3(3H，s，-ArCH3). 
实施例51 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-溴-6-氨基-β-咔啉(I-16) 
在100mL的单颈瓶中加入(I-8)1g(3mmol)和二甲基亚砜30mL，室温搅拌，滴加30mL溴化氢溶液，反应24hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。反应液加水稀释，用浓NaOH调节PH至9，析出固体，抽滤，固体烘干，得产物(I-16)0.8g，收率为66.7％。产物无需纯化，直接投下一步。 
实施例52 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-溴-6-环丙甲酰氨基-β-咔啉(I-17) 
在50mL的茄形瓶中加入环丙甲酸0.2g(2.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.4g(3mmol)、1-羟基苯并***(HOBT)0.4g(2mmol)和无水DMF40mL。搅拌10min后慢慢加入(I-16)0.8g(2mmol)，室温反应，过夜，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。在反应液中加40mL水，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩滤液得到黄色固体，得产物(I-17)0.6g，收率61.8％。MS[M+H]+469.3。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.5(1H，s，-CONH-)，8.7(1H，s，ArH)，7.1(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)， 2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，1.3(1H，m，-CH-)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例53 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-呋喃基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-1) 
在100mL的三颈瓶中加入(I-17)100mg(0.21mmol)和20mL二氧六环与水的混合溶剂(二氧六环∶水＝10∶1)，氮气保护条件下，加入3-呋喃硼酸36mg(0.3mmol)、四三苯基膦钯13mg(0.01mmol)及三水磷酸钾170mg(0.63mmol)，反应液回流12hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。旋干溶剂，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-18-1)76mg，收率69.8％。MS[M+H]+458.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.4(1H，s，ArH)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.3(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.4(1H，m，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，1.3(1H，m，-CH-)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例54 
3-(N-乙酰基4-哌啶氨基)-5-(3-噻吩基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-2) 
在100mL的三颈瓶中加入(I-17)120mg(0.26mmol)和20mL二氧六环与水的混合溶剂(二氧六环∶水＝10∶1)，氮气保护条件下，加入3-噻吩三氟硼钾72mg(0.37mmol)、四三苯基膦钯13mg(0.01mmol)及三水磷酸钾210mg(0.78mmol)，反应液回流12hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。旋干溶剂，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-18-2)80mg，收率65.1％。MS[M+H]+474.2。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(1H，s，indole)，10.2(1H，s，-CONH-)，8.0(1H，m，ArH)，7.5(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.3(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(1H，m，-NCH-)，2.1(3H，s，-OCCH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，1.4(1H，m，-CH-)，1.2(4H，m，-CH2-×2). 
实施例55 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-乙基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-3) 
在100mL的三颈瓶中加入(I-17)100mg(0.21mmol)和20mL二氧六环与水的混合溶剂(二氧六环∶水＝10∶1)，氮气保护条件下，加入乙基硼酸23mg(0.3mmol)、四三苯基膦钯13mg(0.01mmol)及三水磷酸钾170mg(0.63mmol)，反应液回流12hr，TLC检测原料消失(甲 醇∶氯仿＝1∶10)。旋干溶剂，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶30)，得产物(I-18-3)76mg，收率43.4％。MS[M+H]+419.1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.7(1H，s，indole)，10.3(1H，s，-CONH-)，8.5(1H，s，ArH)，7.2(1H，s，ArH)，7.0(1H，s，ArH)，6.5(1H，m，ArH)，5.8(1H，s，NH)，3.8(4H，m，-NCH2-×2)，2.8(1H，m，-NCH-)，2.5(2H，m，-CH2CH3)，2.0(3H，s，-OCCH3)，1.6(3H，m，-CH2CH3)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，1.3(1H，m，-CH-)，1.2(4H，m，-CH2-×2)。 

Claims (11)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐： 
其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢、烷基； 
R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或Het； 
R4表示-NHCOR9，其中R9表示烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或Het； 
R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar； 
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基； 
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het； 
Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基； 
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基； 
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。 
2.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢。 
3.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。 
4.根据权利要求3的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示氢、溴、乙基、呋 喃或噻吩。 
5.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示-NHCOR9，其中R9表示烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或Het。 
6.根据权利要求5的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示-NHCOR9，其中R9表示三氟甲基、环丙基、苯基、取代苯基、杂芳基或二元杂芳基。 
7.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar。 
8.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐： 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-1) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-苯基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-2) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-3) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-9-4) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-5) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-6) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-7) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-8) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-9) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-10) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-11) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-12) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-13) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-9-14) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-9-15) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-1) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3，4-二氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-2) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-3) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-12-4) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-5) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-6) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-7) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-8) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-9) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-10) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-11) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-12) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-12-13) 
3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β-咔啉(I-12-14) 
3-苄氨基-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-15-1) 
3-苄氨基-6-(3-氯-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-2) 
3-苄氨基-6-(3-N,N-二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-3) 
3-苄氨基-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-4) 
3-苄氨基-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-5) 
3-苄氨基-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-6) 
3-苄氨基-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-7) 
3-苄氨基-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-8) 
3-苄氨基-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(I-15-9) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-溴-6-环丙甲酰氨基-β-咔啉(I-17) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-呋喃基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-1) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-噻吩基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-2) 
3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-(3-乙基)-6-环丙基甲酰氨基-β-咔啉(I-18-3)。 
9.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。 
10.根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与CDK2激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。 
11.根据权利要求10的用途，所述与CDK2有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性 淋巴性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。 
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