CN110229056B - 一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型姜黄素类似物，所述类似物为使用天然产物中常见的取代基修饰姜黄素得到的，具体地，所述类似物的结构通式为：
Figure DDA0002102367090000011
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种；或者，所述类似物的结构通式为：
Figure DDA0002102367090000012
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种。本姜黄素类似物具有较好的抗氧化活性，其制备路线短，合成工艺简单易操作。

Description

一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用技术领域，涉及新的姜黄素类似物及其制备方法，尤其是一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦，不溶于水，在食品生产中主要用于肠类制品、罐头、酱卤制品等产品的着色。医学研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、调脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小。由于姜黄素及其衍生物所具有的多种药理活性，但姜黄素本身难溶于水，其水溶液在中性至碱性条件下不稳定，姜黄素在体内的生物活性偏低、体内吸收少、代谢过快、生物利用度低，极大地限制了它的应用。为了提高药物的稳定性，增强其生物活性，减少其毒副作用，筛选出生物利用度高的分子用于医药领域，对姜黄素进行相应的结构修饰或合成姜黄素类似物具有重要意义。
通过检索，发现如下几篇与本发明专利申请相关的专利公开文献：
1、含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的合成(CN101475460)，该类化合物具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药用活性，该类似物新药具有如右化学式(I)。本发明所提供的姜黄素类似物，是根据药物构效分子学的原理，并依据姜黄素特殊的对称α，β-不饱和的3，5-二酮结构，用苯环替代姜黄素的β-二酮活性亚甲基部分，对药物分子进行结构改造，设计并制备的对肿瘤、炎症、氧化等方面具有更高药用活性的姜黄素类似物。
2、一种催化合成手性姜黄素类似物的方法(CN102115446A)，是一种催化合成手性姜黄素类似物的方法，是以硝基烯烃和姜黄素类似物为原料，以叔胺-硫脲有机催化剂为催化体系，于溶剂中进行反应，反应时间0.5～15天，反应温度-40～40℃，生成共轭加成产物，其反应通式为：式中，R1、R2为脂肪族和芳香族基团；所述的叔胺-硫脲有机催化剂的结构式为：式中：R1为含有叔胺的金鸡纳碱衍生物；R2、R3为各自不同或相同的芳香族取代基；R4为磺酰基取代基；所述的叔胺-硫脲有机催化剂在硝基烯烃与姜黄素类似物Michael加成反应中具有很高的催化活性和立体选择性，对映选择性最高达97％，收率最高达96％，反应底物范围广。
3、姜黄素类似物及其制备和应用(CN105348219A)，涉及一系列姜黄素类似物的制备及应用，具有如式I、式II及式III的结构，其中R、R1、R2如说明书所述。所述姜黄素类似物药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述姜黄素类似物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物，可用于治疗癌症。本发明所述的姜黄素类似物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。
通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用，该姜黄素类似物具有较好的抗氧化活性，其制备路线短，合成工艺简单易操作。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种新型姜黄素类似物，所述类似物为使用天然产物中常见的取代基修饰姜黄素得到的，具体地，所述类似物的结构通式为：
Figure RE-GDA0002145009010000021
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种；
或者，所述类似物的结构通式为：
Figure RE-GDA0002145009010000022
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种。
而且，所述类似物的结构式为：
化合物1：
Figure RE-GDA0002145009010000023
或者为：
化合物2：
Figure RE-GDA0002145009010000031
或者为：
化合物3：
Figure RE-GDA0002145009010000032
或者为：
化合物4：
Figure RE-GDA0002145009010000033
或者为：
化合物5：
Figure RE-GDA0002145009010000034
或者为：
化合物6：
Figure RE-GDA0002145009010000035
或者为：
化合物7：
Figure RE-GDA0002145009010000036
或者为：
化合物8：
Figure RE-GDA0002145009010000037
如上所述的新型姜黄素类似物的制备方法，所述方法的合成路线为：
Figure RE-GDA0002145009010000041
由已知化合物香兰素通过反应合成终产物Ⅰ；
或者，所述方法的合成路线为：
Figure RE-GDA0002145009010000042
由已合成出的化合物Ⅰ再与水合肼进一步反应合成终产物Ⅱ。
如上所述的新型姜黄素类似物的制备方法，步骤如下：
合成路线一：
Figure RE-GDA0002145009010000043
以香兰素为原料分为两路，上路通过重排反应在酚羟基的邻位引入异戊烯基从而得到了中间体a，下路则是与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应形成了另一个中间体b，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到化合物1；
合成路线二：
Figure RE-GDA0002145009010000044
以香兰素为原料分为两路，上路通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基从而生成了中间体d，下路则是与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应形成了另一个中间体b，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到了化合物2；
合成路线三：
Figure RE-GDA0002145009010000051
以香兰素为原料通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基，得到的中间体d再与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应最终得到了化合物3；
合成路线四：
Figure RE-GDA0002145009010000052
以香兰素为原料分为两路，上路首先通过重排反应引入烯丙基，然后进一步通过羟醛缩合反应生成了上路最终的中间体e，而下路则直接通过重排反应在酚羟基的邻位引入异戊烯基得到了中间体a，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到了化合物4；
合成路线五：
Figure RE-GDA0002145009010000053
以前四条路线得到的终产物为原料，将其进一步与水合肼反应，最终得到了化合物5-8。
如上所述的新型姜黄素类似物在抗氧化作用方面的应用。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明姜黄素类似物具有较好的抗氧化活性，能够应用在抗氧化作用方面中，为其它天然产物的修饰提供了思路。
2、本发明方法合成路线精简，中间体较少，合成工艺简单易操作。
3、本发明方法合成路线中所用到的原料和试剂廉价易得，节省成本。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种新型姜黄素类似物，所述类似物为使用天然产物中常见的取代基修饰姜黄素得到的，具体地，所述类似物的结构通式为：
Figure RE-GDA0002145009010000061
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种；
或者，所述类似物的结构通式为：
Figure RE-GDA0002145009010000062
其中，R1和R2是氢，烯丙基，异戊烯基、香叶基中的一种。
较优地，所述类似物的结构式为：
化合物1：
Figure RE-GDA0002145009010000063
或者为：
化合物2：
Figure RE-GDA0002145009010000064
或者为：
化合物3：
Figure RE-GDA0002145009010000071
或者为：
化合物4：
Figure RE-GDA0002145009010000072
或者为：
化合物5：
Figure RE-GDA0002145009010000073
或者为：
化合物6：
Figure RE-GDA0002145009010000074
或者为：
化合物7：
Figure RE-GDA0002145009010000075
或者为：
化合物8：
Figure RE-GDA0002145009010000076
如上所述的新型姜黄素类似物的制备方法，所述方法的合成路线为：
Figure RE-GDA0002145009010000077
由已知化合物香兰素通过反应合成终产物Ⅰ；
或者，所述方法的合成路线为：
Figure RE-GDA0002145009010000081
由已合成出的化合物Ⅰ再与水合肼进一步反应合成终产物Ⅱ。
如上所述的新型姜黄素类似物的制备方法，步骤如下：
合成路线一：
Figure RE-GDA0002145009010000082
以香兰素为原料分为两路，上路通过重排反应在酚羟基的邻位引入异戊烯基从而得到了中间体a，下路则是与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应形成了另一个中间体b，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到化合物1；
合成路线二：
Figure RE-GDA0002145009010000083
以香兰素为原料分为两路，上路通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基从而生成了中间体d，下路则是与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应形成了另一个中间体b，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到了化合物2；
合成路线三：
Figure RE-GDA0002145009010000091
以香兰素为原料通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基，得到的中间体d再与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应最终得到了化合物3；
合成路线四：
Figure RE-GDA0002145009010000092
以香兰素为原料分为两路，上路首先通过重排反应引入烯丙基，然后进一步通过羟醛缩合反应生成了上路最终的中间体e，而下路则直接通过重排反应在酚羟基的邻位引入异戊烯基得到了中间体a，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到了化合物4；
合成路线五：
Figure RE-GDA0002145009010000093
以前四条路线得到的终产物为原料，将其进一步与水合肼反应，最终得到了化合物5-8。
如上所述的新型姜黄素类似物在抗氧化作用方面的应用。
实施例1：4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯甲醛(a)的合成：
称取2.63g(65.7mmol)氢氧化钠固体，在冰浴搅拌下配制成1N的氢氧化钠溶液，再称取 10g(65.7mmol)香兰素溶于其中，此时溶液为悬浮液，超声使其完全溶解至澄清透明。再在冰浴下向溶液中缓慢滴加10mL(85.4mmol)异戊烯基溴，45分钟内分批次加完，氩气保护冰浴搅拌。反应过程用TLC监测。4小时后处理：用1N的HCl溶液将体系pH调至6后用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到白色固体3.5g，产率为24％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76,1.74(2s,6H),3.40(d,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),5.33 (m,1H),6.28(s,1H),7.29(m,2H),9.80(s,1H)
实施例2：6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮(b)的合成：
称取5.5g(79mmol)三氧化二硼和9mL(87.6mmol)乙酰丙酮溶解于50ml乙酸乙酯中，80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取2g(13mmol)香兰素和4.5mL(16.7mmol) 硼酸三丁酯混合于30ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将 1.3ml(13mmol)正丁胺逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。3小时后向体系中加入20mlHCl溶液(1N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体1.8g，产率为60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(s,3H),3.84(s,3H),5.84(s,1H),6.64(d,J＝15.6Hz, 1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.48Hz,1H),7.29(s,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H), 9.61(s,1H)
实施例3：1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物1)的合成：
称取1.33g(5.7mmol)6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-烯-2,4-己二酮(b)和792mg(11.3mmol) 三氧化二硼溶解于20ml乙酸乙酯中，80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取1.5g(6.8mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯甲醛(a)和3mL(11.3mmol)硼酸三丁酯混合于20ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将673ul(6.8mmol) 正丁胺逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。2小时后向体系中加入 10mlHCl溶液(1N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到深红色固体1.3g，产率为43％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(s,6H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.84,3.86(2s,6H), 5.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.08(s,1H),6.72(d,J＝4.4Hz,1H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.32(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H), 7.55(d,J＝8.8Hz,1H),9.18(s,1H),9.66(s,1H)
实施例4：4-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲醛(c)的合成：
称取5g(32.9mmol)香兰素溶于100ml丙酮溶液中，充分搅拌溶解后称取9.1g(65.8mmol) 碳酸钾加入，最后加入3ml(34.7mmol)烯丙基溴，30℃在氩气保护下搅拌。12h后减压旋去体系中的丙酮，再加入适量水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到白色固体6g，产率为95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s,3H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),5.28(dd,J＝1.2Hz, J＝10.4Hz,1H),5.42(dd,J＝1.6Hz,J＝17.2Hz,1H),6.01-6.10(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H), 7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),9.83(s,1H)
实施例5：3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(d)的合成：
称取5g(26mmol)4-烯丙氧基-3-甲氧基苯甲醛(c)于20mlNMP(N-甲基吡咯烷酮)中充分溶解后，200℃微波反应3h。向体系中加入适量水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到白色固体4.6g，产率为92％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36(d,J＝6.8Hz,2H),3.88(s,3H),5.03-5.09(m,2H),5.91-6.01(m,1H),7.32(s,2H),9.76(s,1H),9.80(s,1H)
实施例6：1-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯 -3,5-二酮(化合物2)的合成：
称取253mg(1mmol)6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-烯-2,4-己二酮(b)和150mg(2.2mmol) 三氧化二硼溶解于10ml乙酸乙酯中，80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取0.25g(1.3mmol)3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(d)和586uL(2.2mmol)硼酸三丁酯混合于10ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将43ul(0.43mmol) 哌啶逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。1小时后向体系中加入10mlHCl 溶液(0.4N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到红色固体270mg，产率为61％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(d,J＝6.4Hz,2H),3.84,3.87(2s,6H),5.01-5.07(m, 1H),6.08(s,1H),6.75(d,J＝16.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.15(d,J＝8.4 Hz,1H),7.24(s,1H),7.32(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),9.24(s,1H), 9.66(s,1H)
实施例7：1,7-双(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物3)的合成：
称取91mg(1.3mmol)三氧化二硼和267uL(2.6mmol)乙酰丙酮溶解于10ml乙酸乙酯中， 80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取1g(5.2mmol)3-烯丙基-4-羟基-5- 甲氧基苯甲醛(d)和2.8mL(10.4mmol)硼酸三丁酯混合于10ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将129ul(1.3mmol)正丁胺逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。2小时后向体系中加入10mlHCl溶液(1N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚- 乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体0.6g，产率为52％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(d,J＝6.0Hz,4H),3.87(s,6H),5.91-6.01(m,2H),6.10 (s,1H),6.74(d,J＝15.6Hz,2H),7.06(s,2H),7.24(s,2H),7.53(d,J＝16.0Hz,2H),9.24(s,2H)
实施例8：6-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮(e)的合成：
称取2.17g(31.2mmol)三氧化二硼和3.58mL(34.9mmol)乙酰丙酮溶解于20ml乙酸乙酯中，80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取1g(5.2mmol)3-烯丙基-4-羟基 -5-甲氧基苯甲醛(d)和1.77mL(6.6mmol)硼酸三丁酯混合于20ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将510ul(5.2mmol)正丁胺逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。2小时后向体系中加入10mlHCl溶液(1N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚- 乙酸乙酯)分离纯化得到淡黄色固体0.9g,产率为63％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,3H),3.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),5.00-5.06(m,2H),5.85(s,1H),5.90-6.05(m,1H),6.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.20(s, 1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),9.19(s,1H)
实施例9：1-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯基) -1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物4)的合成：
称取517mg(1.9mmol)6-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮(e)和 264mg(3.8mmol)三氧化二硼溶解于20ml乙酸乙酯中，80℃下回流搅拌30min以保护不参与反应的亚甲基。再称取0.5g(2.3mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯甲醛(a)和1mL(3.8mmol) 硼酸三丁酯混合于20ml乙酸乙酯溶液后加入体系，继续在80℃下回流搅拌30min。最后将 74ul(0.75mmol)哌啶逐滴加入体系，100℃下回流搅拌。反应过程用TLC监测。1小时后向体系中加入10mlHCl溶液(1N)，50℃下搅拌1小时将未参与反应的亚甲基脱保护。最后体系后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到红色固体0.7g，产率为78％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(s,6H),3.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.32(d,J＝6.8Hz,2H),3.86,3.87(2s,6H),5.01-5.08(m,2H),5.28(t,J＝7.6Hz,1H),5.91-6.01(m,1H),6.10(s, 1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),7.04,7.06(2s,2H),7.21,7.23(2s,2H),7.51, 7.55(2s,2H),9.19(s,1H),9.24(s,1H)
实施例10：4,4'-[(1E，1'E)-1H-吡唑-3,5-二(2,1-乙烯基)]二[2-烯丙基-6-甲氧基苯酚](化合物5)的合成：
称取0.2g(0.45mmol)1,7-双(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物3)于10ml乙酸中搅拌溶解，再量取108ul(2.25mmol)一水合肼加入体系，氩气保护下60℃搅拌。12小时后向体系中加入适量水稀释，再用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚- 乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体180mg，产率为91％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(d,J＝6.4Hz,4H),3.86(s,6H),5.01-5.09(m,4H),5.91-6.01(m,2H),6.63(s,1H),6.84-7.06(m,8H),8.75(s,1H),12.81(s,1H)
实施例11：4-[(E)-2-(3-((E)-4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-乙烯基)乙烯基]-2-甲氧基-6-异戊烯基苯酚(化合物6)的合成：
称取0.3g(0.69mmol)1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基) -1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物1)于10ml乙酸中搅拌溶解，再量取167ul(3.44mmol)一水合肼加入体系，氩气保护下60℃搅拌。12小时后向体系中加入适量水稀释，再用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体150mg，产率为51％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(s,6H),3.24(d,J＝6.8Hz,2H),3.83,3.85(2s,6H), 5.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.77-7.14(m,9H),8.69(s,1H),9.17(s,1H),12.81(s,1H)
实施例12：2-烯丙基-4-[(E)-2-(5-((E)-4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯乙烯基) -1H-吡唑-3-基)乙烯基]-6-甲氧基苯酚(化合物7)的合成：
称取0.3g(0.63mmol)1-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基-5-异戊烯基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物4)于10ml乙酸中搅拌溶解，再量取153ul(3.15mmol) 一水合肼加入体系，氩气保护下60℃搅拌。12小时后向体系中加入适量水稀释，再用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体230mg，产率为78％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70(s,6H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.32(d,J＝6.4Hz,2H), 3.85,3.86(2s,6H),4.95-5.09(m,2H),5.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.91-6.01(m,1H),6.63(s,1H), 6.81-7.12(m,8H),8.70(s,1H),8.75(s,1H),12.80(s,1H)
实施例13：4-[(E)-2-(3-((E)-4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-乙烯基)乙烯基]-2-甲氧基-6-烯丙基苯酚(化合物8)的合成：
称取0.3g(0.73mmol)1-(3-烯丙基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6- 庚二烯-3,5-二酮(化合物2)于10ml乙酸中搅拌溶解，再量取179ul(3.65mmol)一水合肼加入体系，氩气保护下60℃搅拌。6小时后向体系中加入适量水稀释，再用二氯甲烷萃取，合并有机相后，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干体系，得到粗品。粗品再经过柱层析(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)分离纯化得到黄色固体230mg，产率为77％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.83,3.86(2s,6H),5.01-5.08(m, 2H),5.93-6.00(m,1H),6.62(s,1H),6.76-7.15(m,9H),8.75(s,1H),9.17(s,1H),12.81(s,1H)
本发明的相关活性测试：
对部分化合物(1-4)进行了抗氧化活性测定。
实验所用的细胞株为大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC-12)，实验中用双氧水造成细胞氧化损伤，以没食子酸，白藜芦醇，姜黄素作为阳性对照。同时将化合物浓度设置成1μM、3μM、10μM、30μM、100μM四个浓度梯度来测定细胞的存活率。
表1化合物抗氧化活性测试
Figure RE-GDA0002145009010000151
Figure RE-GDA0002145009010000161
从表1中可以看出，本发明新型姜黄素类似物能够应用在抗氧化作用方面中。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。

Claims (2)

1.一种姜黄素类似物，其特征在于：所述类似物为使用天然产物中常见的取代基修饰姜黄素得到的，所述类似物的结构式为：
化合物2：
Figure FDA0003851351170000011
或者为：
化合物3：
Figure FDA0003851351170000012
所述的姜黄素类似物的制备方法，步骤如下：
合成路线二：
Figure FDA0003851351170000013
以香兰素为原料分为两路，上路通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基从而生成了中间体d，下路则是与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应形成了另一个中间体b，最后将得到的两个中间体再次羟醛缩合，最终得到了化合物2；
合成路线三：
Figure FDA0003851351170000014
以香兰素为原料通过重排反应在酚羟基的邻位引入烯丙基，得到的中间体d再与乙酰丙酮通过羟醛缩合反应最终得到了化合物3。
2.如权利要求1所述的姜黄素类似物在非疾病的诊断和治疗目的的抗氧化作用方面的应用。
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