CN111909152A - Btk抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents
Btk抑制剂及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111909152A CN111909152A CN201910382010.9A CN201910382010A CN111909152A CN 111909152 A CN111909152 A CN 111909152A CN 201910382010 A CN201910382010 A CN 201910382010A CN 111909152 A CN111909152 A CN 111909152A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- solvent
- compound
- ethanol
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 21
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 Boc group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 14
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 33
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 1
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- 101000889732 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Tec Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 1
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺及其中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及其中间体的制备方法。
背景技术
国际申请WO2014173289披露了一系列可作为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's酪氨酸激酶,BTK)抑制剂的稠合杂环化合物。具体而言,WO2014173289披露了(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在下文亦称为化合物1)
化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK抑制剂。临床前研究数据表明,化合物1可能对抑制B-细胞恶性肿瘤生长具有显著作用。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC,化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)更好的选择性,预期在临床上较依鲁替尼更小的副作用。此外,化合物1由于其较弱的ITK抑制,显示出其对利妥昔单抗诱导的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显著小于依鲁替尼,并且因此可在与利妥昔单抗或其他ADCC依赖性抗体组合用于治疗B-细胞恶性肿瘤时提供更好的功效。
WO2018033853披露了一种制备化合物1的方法,该方法利用手性酸拆分剂D-DBTA拆分BG-11A,得到了单一立体构型的中间体BG-11B。WO2018033853披露的方法适合工业化大规模生产,但是关键的手性拆分步骤使用的中间体BG-11A的产率有待提高。
发明内容
本发明的发明人发现:通过优化反应参数,特别是通过改善从中间体BG-10合成中间体BG-11A步骤的反应温度,显著地提高了反应产率和产物的纯度。
第一方面,本发明涉及制备化合物1的方法,所述方法包括:使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应,然后加入化合物1的晶种,结晶得到化合物1。
在一些实施方案中,所述丙烯酰基化合物投料当量为0.95-1.3。
在一些实施方案中,所述丙烯酰基化合物选自丙烯酰卤、丙烯酸或丙烯酸酐。在进一步实施方案中,所述丙烯酰基化合物为丙烯酰卤,优选为丙烯酰氯。
在一些实施方案中,所述反应进一步在L-(+)-酒石酸和碳酸氢钠的存在下进行。
在一些实施方案中,所述溶剂选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂,或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂,包括但不限于,N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂,包括但不限于,水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。在进一步实施方案中,所述溶剂为极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合溶剂。优选地,所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂。
在一些实施方案中,所述反应在-5至35℃的温度下进行。
在一些实施方案中,本发明所述制备化合物1的方法包括:使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应,至反应完成后,用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换,然后加入化合物1的晶种,甲基叔丁基醚析晶,得到化合物1。
第二方面,本发明涉及制备中间体BG-13的步骤,其包括:对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解;或,进一步与拆分剂反应,形成中间体BG-12,其中,所述中间体BG-12在溶剂中用碱脱除拆分剂,得到中间体BG-13,
对水解中使用的酸没有特别限制,可以是常见的有机酸或无机酸。所述无机酸,例如为盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸;以及,所述有机酸,例如为苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸(诸如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH,其中n选自0-4)等。在一些实施方案中,所述酸是有机酸,例如甲磺酸。在一些实施方案中,所述水解反应在75至100℃的温度进行,优选地在75至85℃的温度进行,更优选优选地在75至80℃的温度进行。
在一些实施方案中,对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解后,进一步用碱调节pH值至11-12。
在一些实施方案中,所述拆分剂为酸性拆分剂,例如(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸、L-(+)-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)等,优选为L-DBTA。
在一些实施方案中,所述溶剂为选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂,或者它们的混合物。在进一步的实施方案中,所述溶剂为极性非质子溶剂,选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙腈和二甲基亚砜,或者以上两者或者多者的混合物。在更进一步实施方案中,所述溶剂为乙腈。
在一些实施方案中,所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐,优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。
在一个具体实施方案中,制备BG-13的方法包括:
第三方面,本发明涉及制备BG-11D的步骤,其包括:用拆分剂对中间体BG-11A进行拆分,得到中间体盐BG-11B,
然后使中间体盐BG-11B与碱反应,脱除结合的拆分剂,得到对映异构的中间体BG-11D,
在一些实施方案中,所述拆分剂为酸性拆分剂。所述酸性拆分剂选自(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、D-(+)-甘氨酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)等。优选地,所述拆分剂为D-DBTA。
在一些实施方案中,所述拆分反应中使用的混合溶剂是乙酸/水/乙醇。在进一步实施方案中,乙酸占所述乙酸/水/乙醇混合溶剂中的比例是13-29%质量比。在一些实施方案中,所述混合溶剂的用量不小于23.1体积。
在一些实施方案中,将所述中间体BG-11A在所述混合溶剂中于30至65℃的温度搅拌。
在一些实施方案中,所述中间体BG-11A于所述混合溶剂中的溶液与所述拆分剂在30-65℃的温度,优选在50至55℃的温度反应。
在一些实施方案中,所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)相继或同时添加。在进一步实施方案中,所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)同时添加,以获得稳定的化学拆分性能。在一些实施方案中,所述拆分剂(优选为D-DBTA)的量为0.5-1.45当量。
在一些实施方案中,所述中间体盐BG-11B与碱反应,脱除结合的拆分剂的步骤进一步包括添加额外量的拆分剂以重新形成盐。在进一步实施方案中,用于重新形成盐的拆分剂的量为0.2-0.6当量(相对于1.0当量的BG-11B)。
在一些实施方案中,在所述中间体盐BG-11B与碱反应,所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐,优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。
在一些实施方案中,所述溶剂为选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂,或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂,包括但不限于,N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂,包括但不限于,水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂,包括但不限于,二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。在进一步实施方案中,所述溶剂为极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合溶剂。优选地,所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂。
在一个具体实施方案中,制备BG-11D的方法包括:
第四方面,本发明涉及制备中间体BG-11A的步骤,其包括:用酸在升高的温度在溶剂中处理中间体BG-11A,以脱去Boc基团,得到中间体BG-11A,
在一些实施方案中,所述酸为无机酸或有机酸,所述无机酸例如为盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸;以及所述有机酸例如为苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸(诸如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH,其中n选自0-4)等。优选地,所述酸为盐酸。
在一些实施方案中,所述升高的温度为高于室温,低于65℃的温度。在进一步实施方案中,所述升高的温度为40至60℃的温度范围。
在一些实施方案中,所述溶剂为非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂,或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。优选地,所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中,所述溶剂(优选为乙醇)的量为5.0-8.0X(质量)。
在一些实施方案中,所述脱保护反应进行不超过72小时。
在一些实施方案中,所述制备中间体BG-11A的方法进一步包括:在脱保护反应之后,在20至75℃的温度调节pH值,优选在50至65℃的温度调节pH值。在进一步实施方案中,所述pH值不低于11.5,优选为12.5-13.5的范围。在更进一步实施方案中,pH值是通过增加碱性溶液调节的,例如添加氢氧化钠水溶液。
在一具体实施方案中,制备BG-11A的方法包括:
实施例
以下反应方案详细地描述了从中间体BG-10开始,制备化合物1的方案。
反应方案
本发明的方法尤其适于以高品质和高收率可重复地以商业规模制备化合物1;而且通过优化或改进合成工艺,本发明的方法能够进一步提高每步的反应收率或纯度,以更经济或更环保的方式生成最终目标化合物。
例如,从由中间体BG-10合成BG-11A的步骤中,采用更环保的乙醇作为溶剂替换原来的二氯甲烷;在升高的温度下进行脱保护反应,进一步提高了反应产物的纯度和/或产率得到了明显提高(例如高至97.6%);而且,进一步降低了下游步骤的工艺复杂性。
又例如,在由中间体BG-11A合成BG-11D的步骤中,所使用的溶剂量减少为约50%。同时加入中间体BG-11A和拆分剂D-DBTA,获得了一致的化学拆分性能;并且实现了稳定的化学拆分性能和高的手性纯度;并且整个制造周期时间也得到了减少,进而提高了制造效率。
又例如,在由中间体BG-11D合成BG-13的步骤中,通过加入溶剂乙腈直接进行相分离,从而优化了后处理步骤;并且BG-13直接分离为游离碱形式,而非L-DBTA盐形式。而且所添加的甲磺酸能够通过简单的后处理就能够除去。该步骤还能够减少一些杂质的生成。
再例如,在由中间体BG-13合成化合物1的步骤中,特别是在后处理中通过添加晶种优化了结晶工艺,避免了结晶过程出现结块,进而提高了最终产品的质量。
以下实施例用于示例性说明本发明,但并非用于限制本发明的范围。
实施例1:合成BG-11A
实施例1A
将化合物BG-10(20g,1.0X)悬浮在乙醇(8.0X)中,然后加入约20%盐酸乙醇溶液。将反应混合物加热至40℃,然后搅拌5小时至反应完成。将反应混合物浓缩,然后加入另外的乙醇和水。在温度20℃条件下,在1小时的时间内,用氢氧化钠水溶液调节pH值至13.2。对混合物进行冷却并且离心分离。所获得的湿滤饼用乙醇/水的混合溶剂洗涤,然后真空干燥,得到化合物15.6g BG-11A(纯度:99.05%,产率:96.6%)。
实施例1B
将化合物BG-10(20g,1.0X)悬浮在乙醇(6.5X)中,然后加入约20%盐酸乙醇溶液。将反应混合物加热至60℃,然后搅拌72小时至反应完成。将反应混合物浓缩,然后加入另外的乙醇和水。在温度50℃条件下,在24小时的时间内,用氢氧化钠水溶液调节pH值至13.0。对混合物进行冷却并且离心分离,然后在乙醇和水中打浆。所获得的湿滤饼用乙醇/水的混合溶剂洗涤,然后真空干燥,得到化合物16.5g BG-11A(纯度:99.13%,产率:95.2%)。
实施例2:合成BG-11B
实施例2A
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(14.7X,乙酸:23%)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(3.6X,乙酸:24%)添加至反应容器中。将反应溶液加热至55℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(4.8X,乙酸:23%)中,然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中,接着加入BG-11B的晶种。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却,以待结晶。离心收集固体,用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤,接着真空干燥,获得28.31g BG-11B(纯度:99.81%,手性纯度:90.8%,产率:49.2%)。
实施例2B:
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.2X,乙酸:23%)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24%)添加至反应容器中。将反应溶液加热至65℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(5.7X,乙酸:23%)中,然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中,接着加入BG-11B晶体。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在65℃搅拌6小时。然后将混合物冷却,以待结晶。离心收集固体,用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤,接着真空干燥,获得22.5g BG-11B(纯度:99.23%,手性纯度:94.1%,产率:39.1%)。
实施例2C
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.2X,乙酸:23%)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24%)加至反应容器中。将反应溶液加热至55℃。将D-DBTA(1.45当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合溶液(5.7X,乙酸:23%)中,然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中,接着加入BG-11B晶体。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却,以待结晶。离心收集固体,用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤,接着真空干燥,获得28.9g BG-11B(纯度:99.79%,手性纯度:91.3%,产率:50.8%)。
实施例3:合成BG-11D
实施例3A-1,第一次拆分:将BG-11A(30.0g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.0X,乙酸:23.6%)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24.0%)添加反应容器中。将反应器中溶液加热至55℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(5.6X,乙酸:23.4%),然后将所获得的D-DBTA溶液部分加至反应容器中,接着加入BG-11B的晶种。将剩余的D-DBTA溶液和BG-11A溶液加入到反应釜中,应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却,以待晶体完全析出。离心收集固体,用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇各1.6X连续洗涤,接着真空干燥,获得27.3g BG-11B(手性纯度:91.7%,产率:48.0%)。
实施例3B-1,第二次拆分:将BG-11B(20.0g,1.0X,1.0当量)悬浮在乙醇和水中,接着加入氢氧化钾(1.7当量)水溶液。将混合物加热,然后用乙酸和BG-11B晶种处理析出晶体。加入另外的乙酸(1.65X)溶解晶体。滴加D-DBTA(0.4当量)的乙醇/水/乙酸混合溶剂(3.2X,乙酸:11.0%)溶液,接着冷却结晶。离心收集固体,用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤,接着真空干燥,获得16.4g BG-11B(手性纯度:97.4%,产率:81.3%)。
实施例3B-2,游离:将BG-11B(30.0g,1.0X,1.0当量)溶于乙腈(4.2X)和水(9.0X)中,接着加入氢氧化钠(30%水溶液,5.0当量)溶液,析出固体。离心收集析出的固体,用水洗涤,接着真空干燥,得到15.5g化合物BG-11D(手性纯度:98.7%,HPLC纯度:99.6%,产率:96.0%)。
实施例4:合成BG-13
实施例4A:
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(19.3当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却,接着加入额外的水和乙腈(4.0X)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液,接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液调节pH值至12。收集有机层,接着加入乙酸异丙酯(2.6X),接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中,然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到18.29g粗制的BG-13(纯度:98.73%,产率:87.2%)。
实施例4B:
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(18.0当量)和水(1.0当量)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却,接着加入额外的水和乙腈(4.0X)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液,接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液调节pH值至11-12。收集有机层,接着加入乙酸异丙酯(2.6X),接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中,然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到18.7g粗制的BG-13(纯度:98.69%,产率:87.8%)。
实施例4C:
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(18.0当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至75℃,并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却,接着加入额外的水和乙腈(3.7X)。用另外的氢氧化钠水溶液在低于50℃的温度条件下调节pH值至11-12。将混合物的温度调节至50℃。收集有机层,接着加入乙酸异丙酯(2.6X),用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中,然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到17.63g粗制的BG-13(纯度:98.93%,产率:81.9%)。
实施例4D:
将化合物BG-11D(400g)加至甲磺酸(1720g)和水(30.4g)中。将反应混合物加热至83℃,并且搅拌直至反应完成。将反应溶液分份,采样107.5g(基于20g BG-11D,X=20g,1当量)用于以下步骤。加入额外的水和乙腈(3.0X)。用另外的氢氧化钠水溶液在35℃的温度调节pH值至12。混合物的温度调节至50℃。收集有机层,接着加入乙酸异丙酯(3.2X),用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中,然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到19g粗制的BG-13(纯度:98.95%,产率:89.5%)。
实施例4E:
实施例4E-1:将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(16.6当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至80℃,并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却,接着加入乙腈(5.0X体积)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液(20%),接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液(20%)调节pH值至11-12。收集有机层,接着加入乙酸异丙酯(2.6X),接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中,然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到18.8g的BG-13粗品(产率:89%)。
实施例4E-2:将BG-13粗品(20g)溶于甲醇(6倍质量)和水(4倍质量)中,加热至45℃,接着加入L-DBTA(0.57当量)的甲醇/水溶液。将混合物冷却,以待结晶。离心收集析出的固体,然后用水洗涤,得到BG-12。
实施例4E-3:将BG-12(65.7g)溶于乙腈和水中,接着加入氢氧化钠水溶液和乙酸异丙酯。收集有机层,然后用盐水洗涤,并且浓缩。加入BG-13的晶种,并且浓缩,然后添加乙酸异丙酯,并且再次蒸馏。将甲基叔丁基醚加至残余物中,然后冷却结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到BG-13纯品(手性纯度:99.6%,HPLC纯度99.7%,产率:93.4%)。
实施例5:合成化合物1
实施例5A:
将化合物BG-13(30g)溶于乙腈和水的混合物中,接着加入L-酒石酸和碳酸氢钠。将混合物冷却,接着加入丙烯酰氯(6.84g)。将溶液在-5℃搅拌,直至反应完成,接着加入乙酸乙酯并且分离。收集有机层,水层再次添加乙酸乙酯萃取。合并有机层,盐水洗涤,接着加入二丁基羟基甲苯(1%)。连续加入乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换,接着加入二丁基羟基甲苯(2%)。
将溶液分份,取72.2g(16.94g化合物1)用于以下步骤。将所获得的溶液经硅胶过滤(0.67X,X基于BG-13的量)。对溶液进行浓缩,接着加入乙酸乙酯,并且浓缩,加入化合物1晶种,保温结晶。继续浓缩,然后加入甲基叔丁基醚使晶体进一步析出。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到14.31g粗制的化合物1(纯度:99.84%,产率:83.7%)。
实施例5B:
将化合物BG-13(30g)溶于乙腈和水的混合物中,接着加入L-(+)-酒石酸和碳酸氢钠。将混合物冷却,接着加入丙烯酰氯(6.63g)。将溶液在5℃搅拌,直至反应完成,接着加入乙酸乙酯并且分离。收集有机层,水层再次添加乙酸乙酯萃取。合并有机层,用盐水洗涤。
将有机溶液平均分为两份,取一半的有机相(以下表述基于15g BG-13,X=15g)用于以下步骤。连续加入乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换,接着加入二丁基羟基甲苯(1%)。将所获得溶液经硅胶(1.33X)过滤,并且浓缩,接着经硅藻土垫转移至干净的容器中。对溶液进行浓缩,接着加入乙酸乙酯,并且浓缩,加入化合物1晶种,保温搅拌以进行结晶。离心收集固体,用甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到14.20g粗制的化合物1(纯度:99.75%,产率:83.7%)。
上述某些实施方案的实例和说明应认为是阐述性的,而不应认作是限制由权利要求所限定的本发明。可容易理解的是,可利用上述特征的多种变化和组合而不脱离如权利要求所述的本发明。全部这些变化旨在包括于本发明的范围内。引用的全部参考文献通过引用以其整体并入本申请。
Claims (11)
2.权利要求1的方法,其中所述酸为无机酸或有机酸,所述无机酸选自盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸;以及,所述有机酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸;优选地,所述酸为盐酸。
3.权利要求1的方法,其中所述升高的温度为高于室温且低于65℃的温度,优选地,所述升高的温度为40至60℃的温度范围。
4.权利要求1的方法,其中所述溶剂为非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂,或者它们的混合物。
5.权利要求4的方法,其中,所述极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙腈或二甲基亚砜,所述极性质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸,所述非极性溶剂选自二噁烷、甲苯、己烷、环己烷或***;优选地,所述所述溶剂为乙醇。
6.权利要求1至5中任一项的方法,其中所述溶剂的量为5.0-8.0 X(重量)。
7.权利要求1的方法,其中所述脱保护反应进行不超过72小时。
8.权利要求1的方法,其中所述化合物BG-11A的方法进一步包括:在脱保护反应之后,在20至75℃的温度调节pH值,优选在50至65℃的温度调节pH值。
9.权利要求10的方法,其中所述pH值不低于11.5,优选为12.5-13.5的范围。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910382010.9A CN111909152B (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
CN202311585807.1A CN117820311A (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910382010.9A CN111909152B (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311585807.1A Division CN117820311A (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111909152A true CN111909152A (zh) | 2020-11-10 |
CN111909152B CN111909152B (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=73241732
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311585807.1A Pending CN117820311A (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
CN201910382010.9A Active CN111909152B (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311585807.1A Pending CN117820311A (zh) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN117820311A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104884458A (zh) * | 2013-04-25 | 2015-09-02 | 百济神州有限公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
WO2018033135A1 (en) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers |
CN109563099A (zh) * | 2016-08-16 | 2019-04-02 | 百济神州有限公司 | (s)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的晶型、其制备和用途 |
-
2019
- 2019-05-08 CN CN202311585807.1A patent/CN117820311A/zh active Pending
- 2019-05-08 CN CN201910382010.9A patent/CN111909152B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104884458A (zh) * | 2013-04-25 | 2015-09-02 | 百济神州有限公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
CN109563099A (zh) * | 2016-08-16 | 2019-04-02 | 百济神州有限公司 | (s)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的晶型、其制备和用途 |
WO2018033135A1 (en) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111909152B (zh) | 2023-12-15 |
CN117820311A (zh) | 2024-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110475774B (zh) | 用于制备Tyk2抑制剂的方法 | |
CN106866553B (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
KR102625774B1 (ko) | 오메캄티브 메카빌의 합성 | |
HUE031029T2 (en) | Process for the preparation of substituted (alpha) -fluoro-beta-aminoacrylaldehydes | |
US20160297825A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
CA2914381A1 (en) | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine | |
NZ287858A (en) | Preparation of 2-amino-6(substituted)-9-(substituted methylbut-1-yl) purine and intermediates | |
WO2003059909A1 (en) | A process for producing phenserine and its analog | |
CN111909152B (zh) | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 | |
JPH03236359A (ja) | 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 | |
CN115850286A (zh) | 一种维贝格龙中间体及其制备方法 | |
WO2015162506A1 (en) | Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates | |
CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
CN111205232B (zh) | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 | |
US6979736B2 (en) | Process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
US7772394B2 (en) | Zaleplon synthesis | |
KR101123281B1 (ko) | 치환된 벤즈아미드 유도체 및 그의 약제학상 허용되는 염의제조방법 | |
JP2003500333A (ja) | 4−[(2’,5’−ジアミノ−6’−ハロゲンピリミジン−4’−イル)アミノ]シクロペント−2−エンイルメタノールの製造方法 | |
JP4699582B2 (ja) | 1h−4(5)−アミノイミダゾール−5(4)−カルボキサミドの製造方法 | |
JP2013508418A (ja) | 1−(4−((1r,2s,3r)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1h−イミダゾール−2−イル)エタノンを調製する方法 | |
CA2677204C (en) | Process for the preparation of (r) -5-(2-aminoethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione | |
KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
CN116375650A (zh) | 一种替戈拉生中间体的制备方法 | |
WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
JP3958109B2 (ja) | トリアゾロピリミジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |