KR101630884B1

KR101630884B1 - 모르폴린 유도체의 제조

Info

Publication number: KR101630884B1
Application number: KR1020107021242A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 알베르트; 도미니크 드 수자; 케르스틴 네퍼
Original assignee: 산도즈 아게
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2016-06-15
Also published as: EP2260029B1; PL2260029T3; JP5587213B2; US20110009629A1; CN101959870B; JP5714153B2; CA2715781C; EP2260029A1; ES2525650T3; JP2011514892A; CA2715781A1; JP2014159435A; KR20160032271A; SI2260029T1; WO2009106486A1; KR20100122936A; CN101959870A

Abstract

본 발명은 입체선택성 모르폴린 유도체를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물인 아프레피탄트 및 포스아프레피탄트의 입체선택적 제조를 가능케 한다.

Description

모르폴린 유도체의 제조 {PREPARATION OF MORPHOLINE DERIVATIVES}

본 발명은 NK₁ 수용체 길항제로서 작용할 수 있는 치환된 모르폴린 유도체의 입체선택적 합성을 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 화합물의 입체선택적 제조를 가능케 하며, 이는 2종의 강력하며 경구 활성인 NK₁ 길항제인 아프레피탄트(aprepitant) 및 포스아프레피탄트(fosaprepitant)에 대한 효율적 접근을 가능케 한다.

아프레피탄트 (화합물 I; 도 1)는 EP 0734381 B1에 최초로 개시되었으며, 현재 화학요법-유발성 구역 및 구토에 대한 치료제로서 상표명 에멘드(Emend) 하에 시판되고 있다. EP 0734381 B1에 상기 화합물 및 일련의 여타 모르폴린 유도체에 대한 합성 경로가 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물에 대해 개시된 방법은 긴 합성 및 낮은 효율로 인해 손해를 입으며, 이는 이들을 산업적 규모로 이용하는 것을 제한한다.

<도 1> 아프레피탄트 (I), 포스아프레피탄트 (II), 및 이들 화합물의 합성을 위한 핵심 중간체 (III)

(I)

(II)

(III)

EP 0748320 B1에 포스아프레피탄트 (화합물 II, 도 1)의 구조가 개시되어 있다. 제조는 아프레피탄트로의 적절한 포스포릴 전달, 및 임의로 이에 이은 포스포릴 보호기의 제거를 기반으로 한다. WO 99065900 A1에, 3-클로로메틸-1,2,4-트리아졸린-5-온을 알킬화제로 사용하여 1,2,4-트리아졸린-5-온-일-메틸 측쇄를 도입시키는 향상된 방법이 기재되어 있다. 상기 신규한 방법은 측쇄를 도입시키는 1용기 - 1단계 방법을 가능케 하고, 그에 의해 선행 기술인 1용기 - 2단계 방법을 향상시킨다. WO 2003089429 A1에서, 측쇄를 도입시키는 선행 기술 방법은 측쇄 도입의 단계 2를 140℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행함으로써 향상되었다.

화학식 III (도 1)의 핵심 중간체의 향상된 입체선택적 합성이 WO2001096319 A1에 개시되어 있다. 상기 방법은 모르폴린 고리의 질소에 부착된 키랄 보조제를 이용한다. 상기 경로의 주요 결점은 키랄 보조제가 제거 도중 파괴되며, 이에 따라 상기 방법을 고가로 만든다는 것이다.

화학식 III의 핵심 중간체의 또다른 합성이 WO 2001096320 A1에 기재되어 있다. 상기 경로는, 만들기 어려운 아세탈 중심을 바르게 세팅하기 위해 분자 내 재배열을 이용한다. 외향고리 메틸기의 입체화학은, 상기 중심에서 불리한 이성질체 혼합물을 생성하는 선행 기술 방법에 의해 확립된다.

US 5668280 A 및 US 6130331 A는, 결정화 유도 부분입체이성질체 변환에 기반한, 화학식 III의 핵심 중간체 합성에 대한 접근법을 개시한다. 두 특허 모두에서, 고가의 금속 수소화물을 사용하는 락톤의 선택적 환원이 요구된다.

WO2007044829 A2에서, 8종의 가능한 입체이성질체 중 4종의 혼합물이 비선택적 방식으로 제조된다. 원하는 이성질체는 상기 이성질체 혼합물로부터 여러 정제 단계에 의해 단리되며, 이는 낮은 전체 수율을 초래한다.

WO 2001094322 A1, WO 2001094323 A1 및 WO 2001094324 A1에, 결정화 유도 부분입체이성질체 변환을 이용하여 화학식 III의 핵심 중간체를 합성하는 효율적인 방법이 기재되어 있다. 상기 방법에서는 아프레피탄트까지 도중에 단 3종의 중간체의 단리만이 요구되며, 이는 경제적 관점에서 상기 방법을 흥미롭게 만든다.

아프레피탄트 및 포스아프레피탄트를 합성하는 몇몇 효율적인 방법이 이용가능함에도 불구하고, 단리되는 중간체의 수 및 전체 수율의 관점에서의 추가적인 향상은 매우 바람직하다. 이러한 향상된 방법이 하기 기재되어 있다. 본 발명자들은, 모르폴린 코어를 1단계만에 구성하는 것을 가능케 하는 매우 효율적인 3성분 커플링을, 필요한 입체화학을 확립하는 것을 가능케 하는 키랄 산과의 선택적 결정화와 조합할 수 있다는 것을 발견하였다. 키랄 산은 용이하게 회수되고 재사용될 수 있고, 원치 않는 이성질체는 라세미화에 의해 재활용될 수 있다.

아프레피탄트까지 도중에 단 2종의 중간체만이 단리를 필요로 하며, 이는 기재된 방법을 매우 경제적이게 만든다.

<발명>

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 비대칭 합성 방법에 관한 것이다.

a) 화학식 VI의 아미노 알콜, 4-플루오로페닐보론산 또는 그의 C₁ _-6 알킬 또는 시클릭 에스테르 (화학식 V), 및 글리옥살 (IV)을 3성분 커플링시킨다. 수득한 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 부가염으로서 결정화시키고; 화학식 VII·키랄 산 생성물을 단리한다. 임의로, 모액 내의 원치않는 이성질체를, 임의로 고온에서 산 또는 염기로 처리하여 라세미화시키고, 라세미 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 결정화에 재적용시킨다. 임의로, 원치 않는 이성질체의 라세미화, 및 원하는 이성질체의 키랄 산 부가염으로서의 결정화는 1용기 방식으로 수행된다;

b) 화학식 VII·키랄 산의 화합물을 알칼리성 수성 층과 수-불혼화성 유기상 사이에 분배시켜 헤미-아세탈 VII 유리 염기를 생성하고; OH-기를 활성화된 유도체로 변환시켜 헤미-아세탈 관능기를 활성화시키고; 생성된 활성화된 아세탈을 화학식 VIII의 알콜과 반응시킨다. 추출에 의해 불순물을 제거하여 화합물 IX의 용액을 얻는다;

c) N-보호기를 제거하여 화학식 X의 아민을 얻는다;

d) 화학식 X의 아민을 상응하는 화학식 XI의 시클릭 이민으로 산화시키고; 화학식 XI의 시클릭 이민을 단리한다;

e) 이민 XI을 촉매, 및 H₂ 또는 H₂ 동등물로 환원시키고; 촉매를 여과에 의해 제거하여 화학식 III의 핵심 중간체를 얻는다;

f) 화학식 III의 화합물을 알킬화하여, 직접 또는, 예를 들어 보호화된 중간체를 통해 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트를 얻는다;

g) 임의로, 포스포릴화 또는 포스포릴화 - 탈보호화 반응순서에 의해 아프레피탄트를 포스아프레피탄트로 전환시킨다.

반응식 1은, 단리된 중간체 및 단리되지 않은 중간체의 반응순서에 의해 본 발명의 방법을 예시한다. 임의로, 더 많은 중간체가 단리될 수 있다. 본 발명의 한 측면은, 화학식 VII 및 XI의 화합물을 단리하여 원치 않는 부분입체이성질체를 제거할 수 있다는 것이다. 이들 화합물은 상기 목적 (결정화 도중 원치 않는 화합물의 양호한 고갈)에 특히 적합하며, 이는 고순도의 I 또는 II를 초래한다.

본 발명의 방법은 신속하고, 경제적이고, 간단하며, 아프레피탄트 및 포스아프레피탄트를 각각 고수율 및 광학적 고순도로 생성한다는 이점을 갖는다.

추가로, 본 발명은 결정 형태의 화학식 VII의 화합물, 및 화학식 XI, I 및 II의 부분입체이성질체에 관한 것이다.

<반응식 1> 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 합성 방법

별법으로, 화학식 이소-VII의 화합물이 키랄 산과의 부가염으로서 단리될 수 있으며, 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 제조에 대한 것과 동일한 반응 순서에 따라, 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 이성질체 (통상적으로 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 합성에서 불순물로 존재함)의 합성 또한 적용가능하다.

<화학식 이소-VII>

<발명의 상세한 설명>

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 모르폴린 유도체 (바람직하게는, 아프레피탄트 및 포스아프레피탄트)의 비대칭 합성 방법에 관한 것이다.

화학식 VI의 아미노 알콜에 대해 바람직한 보호기 (R₁)는 벤질 또는 치환된 벤질이다. 가장 바람직하게는, R₁은 벤질이다. 벤질 대신, 당업자에게 공지된 여타 질소 보호기 (예를 들어, 문헌 [Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheses, 3^rd ed., 1999, John Wiley & Sons] 참조)가 사용될 수 있다.

벤질 또는 그의 유도체 이외의 질소 보호기가 사용되는 경우, 본 발명의 단계 c)는 적절하게 수정되어야 한다 (이러한 보호기의 제거를 위해서는 문헌 [Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheses, 3^rd ed., 1999, John Wiley & Sons]를 참조).

바람직하게는, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-10 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 고리 -(CH₂)_n-을 형성한다 (여기서, n = 1 내지 5). 가장 바람직하게는, R₂ 및 R₃은 수소이다.

바람직한 키랄 산으로는 타르타르산 또는 타르타르산 유도체, 예컨대 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산, 또는 O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드), 캄포르술폰산 유도체, 예컨대 3-브로모캄포르-10-술폰산, 캄판산, 10-캄포르술폰산, 또는 캄포르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산, 발린 또는 아스파르트산, 만델산 또는 만델산 유도체, 예컨대 α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 또는 α-메톡시페닐아세트산, 아세톡시-5-에티엔산, 말산, 멘틸옥시아세트산, N-(α-메틸벤질)숙신아미드산, N-[1-(1-나프틸)에틸]숙신암산, N-(1-페닐에틸)숙신암산, 1-모노-멘틸 프탈레이트, N,N-비스[1-페닐에틸]프탈람산, N-(1-페닐에틸)프탈람산, 2-페닐프로피온산, 페닐카르바모일옥시프로피온산, 피로글루탐산, 퀸산, 1,4-벤조디옥산-2-카르복실산, 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트, 또는 5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태)이 있다.

그러나, 본 발명은 이들 키랄 산에 제한되지는 않는다.

가장 바람직하게는, 키랄 산은 디-O,O'-톨루오일-L-타르타르산이다.

아미노 알콜 VI, 글리옥살 (IV) 및 페닐보론산 V는 물의 존재 하에 또는 물 없이 유기 용매에 용해되거나, 물이 있거나 없는 유기 용매의 혼합물에 용해된다. 첨가의 순서는 중요하지 않다. 시약은 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 모든 경우에, 유리 염기 형태의 화학식 VII의 화합물이 형성된다.

적합한 유기 용매로는, 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 메탄올, 2-프로판올, 또는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, DME, 디글림(diglyme), 니트로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, CH₂Cl₂, 또는 NMP 또는 그의 혼합물이 있으며, 톨루엔 및 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 또는 tert-부탄올, 2-부탄올이 특히 바람직하다.

화합물 VI, 글리옥살, 및 화학식 V의 페닐보론산의 3-성분 커플링은, 화학식 VI의 아미노 알콜에 대해 0.5 내지 1.5 당량 (보다 바람직하게는, 0.9 내지 1.1 당량)의 화학식 V의 보론산 유도체로 수행될 수 있으며, 화학식 VI의 아미노 알콜에 대해 0.8 내지 1.5 당량 (보다 바람직하게는, 1.1 내지 1.3 당량)의 글리옥살로 수행된다.

3-성분 커플링은 -20℃ 내지 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 50℃, 가장 바람직하게는 25℃에서 수행된다.

화학식 VI의 아미노 알콜의 생성물 (화합물 VII)로의 전환율은 50％를 초과, 통상적으로 95％를 초과, 보다 바람직하게는 98％를 초과한다.

반응 혼합물로부터 화학식 VII의 생성물의 단리는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 방법에는 추출, 증류, 결정화 또는 크로마토그래피가 포함된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물 VII은 키랄 산과의 부가염으로서 단리된다. 키랄 산의 올바른 선택에 의해, 4종의 부분입체이성질체 중 단 하나만이 결정화된다. 상기 결정화의 용매는 3성분 커플링의 용매와 동일하거나 상이하다. 결정화가 수행되는 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 전형적인 용매는 알콜, 예컨대 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올 또는 n-부탄올이다. 임의로, 알콜은 물 또는 비극성 용매 (예컨대, 톨루엔 또는 헵탄)와 혼합될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 조합에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 결정화는 공용매가 있거나 없는 알콜 중에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 결정화는 2-프로판올과 물의 혼합물 중에서 수행된다.

결정화는 승온에서 출발하며, 점진적으로 또는 냉각 램프(ramp)를 사용하여 냉각을 수행한다. 결정화 온도는 사용되는 용매에 따라 달라진다. 결정화는 환류 온도 또는 그 미만에서 시작될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 결정화는 알콜 중에서 수행되고, 초기 온도는 30℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 40℃ 내지 50℃이며, 반응 혼합물은 30℃ 미만, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 10℃로 점진적으로 냉각된다.

결정화는 0.4 내지 2.0의 산 당량을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 1개의 카르복실 기를 갖는 카르복실산 0.4 내지 2.0 당량, 2개의 카르복실 기를 갖는 카르복실산 0.2 내지 1.0 당량 등이 사용될 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 결정화의 특징은, 생성물 VII의 4종의 가능한 부분입체이성질체 중 상당히 더 많은 양의 1종의 이성질체가 키랄 산과의 부가염으로서 결정화된다는 것이다. 전형적으로, 화합물 VII·키랄 산은 50％를 초과하는 거울상이성질체 과잉률 (ee)로 수득된다. 바람직한 실시양태에서, ee는 90％를 초과한다. 거울상이성질체 과잉률은, 3-S 배열을 갖는 부분입체이성질체에 대한 3-R 배열을 갖는 부분입체이성질체의 비율을 지칭한다.

단리 후 수득한 염 VII의 광학적 순도는 추가 가공 전에 향상될 수 있다. 광학적 순도의 향상은, 예를 들어 재결정화에 의해 달성될 수 있다.

결정질 생성물 VII·키랄 산은 여과에 의해 단리된다.

임의로, 모액은 원치 않는 3-에피머의 라세미화가 발생하는 온도로 가열된다. 라세미화를 위한 바람직한 온도는 70 내지 100℃이다. 혼합물 (이제는 라세미임)의 냉각은 원하는 결정질 생성물 (VII·키랄 산)의 침전을 초래한다. 상기 공정은 수회 반복될 수 있다. 임의로, 반응 물질은 개별 결정화 / 라세미화 주기 사이에 농축될 수 있다. 임의로, 산 (예컨대, HCl 또는 H₂SO₄)가 첨가되어 반응을 촉진한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 모액은 염기로 처리되고, 화합물 VII 유리 염기가 유기층 내로 추출된다. 이어서, 화합물 VII 유리 염기는, 염기의 첨가 또는 산의 첨가 또는 승온에서의 교반, 또는 이들 수단 중 둘의 조합에 의해 라세미화된다. 바람직한 염기는 NaOH 또는 여타 금속 수산화물이다. 이어서, 라세미 화합물 VII은 상기 기재된 바와 같이 키랄 산과 함께 결정화된다.

또다른 실시양태에서, 결정화 및 라세미화는 1용기 방식으로 수행된다. 이는 원하는 이성질체가 결정화됨과 동시에 모액 내의 잔여 이성질체가 라세미화되는 조건 하에 결정화를 수행함으로써 이루어진다;

b) 화학식 VII·키랄 산의 화합물을 알칼리성 수성 층과 수-불혼화성 유기상 사이에 분배시켜 헤미-아세탈 VII 유리 염기를 생성하고; OH-기를 활성화된 유도체로 변환시켜 헤미-아세탈 관능기를 활성화시키고; 활성화된 아세탈을 화학식 VIII의 알콜과 반응시킨다. 추출에 의해 불순물을 제거하여 화합물 IX의 용액을 얻는다;

화합물 VII의 아프레피탄트로의 전환은, 예를 들어 문헌 [Zhao, M. M.; McNamara, J. M.; Ho, G.-J.; Emerson, K. M.; Song, Z. J.; Tschaen, D.M.; Brands, K. M. J.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P.J., J. Org. Chem. 2002, 67, 6743-6747] 또는 WO2001096319 A1에 따라 수행될 수 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 특정 중간체의 단리가 아프레피탄트 품질의 손실 없이 생략될 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, IX, X 및 III의 단리가 생략될 수 있으며, 그에 의해 매우 경제적인 방법을 초래한다. 가장 바람직하게는, VII 유리 염기로부터 출발하는 아프레피탄트 합성은 오직 화합물 XI만을 단리하여 수행된다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, VII 유리 염기로부터 출발하여 아프레피탄트까지 도중에 오직 중간체 III 또는 중간체 X만이 단리된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 중간체가 추가로 단리된다.

VII·키랄 산의 VII 유리 염기로의 전환을 위해, VII·키랄 산을 물과 수-불혼화성 유기 용매의 혼합물에 현탁시킨다. 염기 (바람직하게는, 수성 NaOH, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃)를 첨가하여 화합물 VII 유리 염기를 생성하고, 이는 유기층 내로 추출된다.

유기층을, 예를 들어 공비 증류하거나 또는 건조제 (추가 가공 전에 제거됨)를 첨가하여 건조시킬 수 있다. 이어서, 화합물 VII 유리 염기를 알콜 VIII과의 커플링을 위해 활성화시킨다. 바람직한 실시양태에서, 활성화는 VII 유리 염기를 염기 (바람직하게는, K₂CO₃ 및 Cl₃CCN), 또는 염기와 무수 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행된다. 당업자에게 공지된 여타 활성화 방법이 적용될 수 있다. 활성화 후, 1.0 내지 2.0 당량의 알콜 VIII로 커플링을 수행한다. 화합물 VII 유리 염기, 또는 그의 부분입체이성질체 및 유도체의 활성화 및 알콜 VIII과의 커플링이 문헌 [Zhao, M. M.; McNamara, J. M.; Ho, G.-J.; Emerson, K. M.; Song, Z. J.; Tschaen, D.M.; Brands, K. M. J.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P.J., J. Org. Chem. 2002, 67, 6743-6747]에 기재되어 있다. 상기 문헌에서 사용된 조건이 상기 기재된 방법에 적용될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 화합물 IX는 단리 없이 후처리 후에 용액 중에서 추가 가공된다. 후처리에는 반응 물질을 수성 염기 또는 수성 산, 또는 둘 모두로 연속적으로, 그리고 임의의 순서로 세척하는 것이 포함된다. 임의로, 화합물 IX는 결정화에 의해 단리된다;

c) N-보호기를 제거하여 화학식 X의 아민을 얻는다;

보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 달라지며, 당업자에게 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 보호기 및 그의 제거 방법이 문헌 [Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syntheses, 3^rd ed., 1999, John Wiley & Sons]에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, R₁ = 벤질 또는 치환된 벤질이고, 보호기는 가수소분해로 제거된다. 이러한 전환이 문헌 [Zhao, M. M.; McNamara, J. M.; Ho, G.-J.; Emerson, K. M.; Song, Z. J.; Tschaen, D. M.; Brands, K. M. J.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P.J., J. Org. Chem. 2002, 67, 6743-6747]에 기재되어 있다. R₁ = 벤질인 경우, 보호기는 촉매 (예컨대, Pd)의 존재 하에 H₂ 또는 수소 공여체를 사용하여 가수소분해함으로써 제거된다.

보호기의 제거 후, 화학식 X의 화합물을 수득한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물 X은 단리 없이 후처리 후에 용액 중에서 추가 가공된다. 임의로, 화합물 X은 결정화에 의해 단리된다. 임의로, 후처리에는 촉매의 여과, 및 반응 물질을 수성 염기 또는 수성 산, 또는 둘 모두로 연속적으로, 그리고 임의의 순서로 세척하는 것이 포함된다;

이러한 산화에 적합한 시스템은 산화제와 염기의 조합이다. 바람직한 실시양태에서, DBU와 조합된 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드가 시약으로 사용되고, 반응은 용매로서의 DMF 중에서 수행된다. 또다른 바람직한 산화는 산화제로서의 NaOCl의 사용을 기반으로 한다.

반응 및 수성 후처리 후, 화학식 XI의 생성물을 결정화에 의해 단리한다. 바람직하게는, 화합물 XI을 알콜, 또는 알콜과 물 또는 유기 공용매의 혼합물로부터 결정화시킨다. 이민 XI을 고순도로 수득한다 (부분입체이성질체 이소-XI의 수준이 5％ 미만, 바람직하게는 1％ 미만임);

<화학식 XI>

<화학식 이소-XI>

이민 XI의 환원을 촉매 (예컨대, Pd / C)의 존재 하에 H₂로 수행할 수 있다. 별법으로, 이민 XI의 환원을 위해, 포르메이트 또는 당업자에게 공지된 여타 H₂-공여체를 사용하는 수소 전달반응을 적용시킬 수 있다. 또한, 이민 XI을 착수소화물 (예컨대, NaBH₄ 또는 LiAlH₄)로 환원시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이민 XI은 Pd / C의 존재 하에 H₂ 또는 수소 공여체 (예컨대, 칼륨 포르메이트)로 환원된다. Pd / C와 H₂ 분자를 사용하는 XI의 환원은 문헌 [Zhao, M. M.; McNamara, J. M.; Ho, G.-J.; Emerson, K. M.; Song, Z. J.; Tschaen, D.M.; Brands, K. M. J.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P.J., J. Org. Chem. 2002, 67, 6743-6747]에 기재되어 있다.

환원 후, 촉매를 여과하여 제거한다. 바람직한 실시양태에서, 여과액은 직접 다음 단계에 사용된다.

별법으로, 용매를 제거할 수 있고, 다음 단계에 더 적합한 용매를 첨가할 수 있다.

f) 화합물 III을 알킬화하여, 직접 또는, 예를 들어 보호화된 중간체를 통해 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트를 얻는다;

알킬화는 선행 기술 방법에 따라 화합물 III의 용액을 사용하여 수행되고, 이는 EP 0734381 B1, WO 99065900 A1, WO 2001096315 A1 또는 WO 2003089429 A1에 기재되어 있다.

포스아프레피탄트는, WO2006060110 A1 또는 EP 0748320 B1에 기재된 바와 같이 아프레피탄트 또는 III으로부터 제조된다.

추가로, 본 발명은 하기 신규한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 본 방법의 잠재적 불순물이다. 기재된 방법의 주요 이점은, 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트 중 화합물 이소-XI, 이소-I 및 이소-II의 각각의 수준이, 각각 1％ 미만, 바람직하게는 0.5％ 미만, 가장 바람직하게는 0.1％ 미만이라는 것이다.

<화학식 이소-XI>

<화학식 이소-I>

<화학식 이소-II>

이들 화합물은 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트의 합성을 위해 사용되는 것과 동일한 반응 순서 (단계 a - g)를 통해 직접적으로 제조될 수 있고, 단계 a에서 화학식 이소-VII의 화합물이 키랄 산과의 부가염으로서 단리된 경우, 화학식 이소-I 또는 이소-II의 화합물은 화학식 이소-XI의 화합물을 매개로 하여 후속 반응 단계를 따라 수득된다.

<실시예>

하기 실시예는 본 발명을 상세하게 기재하나, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1: VII·L-DTTA

반달형 프로펠러 및 온도계를 구비한 2 ℓ 반응 용기 내에서, 96.0 ㎖의 40％ 글리옥살 수용액 (1.2 당량, 840 mmol)을 1400 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 100.8 ㎖의 N-벤질아미노에탄올 (1 당량, 700 mmol)을 첨가하였다. 첨가 도중 온도가 25℃에서 35℃로 상승하였다. 생성된 회색 현탁액을 35℃에서 30분간 교반하였다. 그 사이에 102.8 g의 p-플루오르-페닐-보론산 (1.05 당량, 735 mmol)을 500 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 갈색의 약간 탁한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 45분 이내에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 1000 ㎖의 물을 첨가하였다 (생성된 용액의 pH = 5.8). 이어서, 500 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 (pH = 7.6), 반응 혼합물을 25℃에서 5분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액 및 500 ㎖의 13.3％ 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 톨루엔의 대부분을 감압 (70℃, 100 mbar) 하에 제거하여, 234 g의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 40℃에서 1169 g의 이소프로판올에 용해시켰다. 이어서, 149 g의 L-DTTA (0.55 당량, 385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 시딩하였다. 생성된 현탁액을 22℃로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 1169 ㎖의 물을 적가하고, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 결정화되도록 하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각하고, 17시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 물의 차가운 (0℃) 혼합물 (1:1) 200 ㎖로 2회 세척하여, 221.1 g의 습윤 생성물을 얻었다 (ee = 78％). 3 ℓ 반응 용기 내에서, 조질의 물질을 45℃에서 1050 ㎖의 이소프로판올에 용해시켜 투명 용액을 얻었다. 이어서, 상기 온도에서 교반 하에 1050 ㎖의 물을 첨가하여 투명한 황색 용액을 얻고, 이를 38℃로 서서히 냉각하였고, 생성물이 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 38℃에서 45분간 교반하고, 이어서 0℃로 서서히 냉각하고, 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 이소프로판올과 물의 혼합물 (1:1) 500 ㎖로 세척하고, 45℃ 및 20 mbar에서 건조시켜, 124 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (ee =99％).

실시예 1a: VII·L-DTTA의 합성:

반달형 프로펠러 및 온도계를 구비한 2 ℓ 반응 용기 내에서, 96.0 ㎖의 40％ 글리옥살 수용액 (1.2 당량, 840 mmol)을 1400 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 100.8 ㎖의 N-벤질아미노에탄올 (1 당량, 700 mmol)을 첨가하였다. 첨가 도중 온도가 25℃에서 29℃로 상승하였다. 생성된 회색 현탁액을 35℃에서 30분간 교반하였다. 그 사이에 102.8 g의 p-플루오르-페닐-보론산 (1.05 당량, 735 mmol)을 500 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 갈색의 약간 탁한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 15분 이내에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 1시간 동안 교반하고 (pH = 5.26), 이어서 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다 (생성된 용액의 pH = 7.85). 반응 혼합물을 35℃에서 5분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액 및 500 ㎖의 13.3％ 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 톨루엔의 대부분을 감압 (60℃, 20 mbar) 하에 제거하여, 201 g의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 55℃에서 1792 ㎖의 이소프로판올에 용해시켰다. 이어서, 149 g의 L-DTTA (0.55 당량, 385 mmol) 및 1407 ㎖의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 58℃로 가열하고, 생성된 투명 용액을 22℃로 냉각하고, 시딩하였다. 현탁액을 10℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 물의 차가운 (0℃) 혼합물 (1:1) 200 ㎖로 3회 세척하여, 132 g의 원하는 생성물을 수득하였다 (ee = 99％). 모액을 50℃에서 감압 (80 mbar) 하에 농축하였다. 수성 잔류물을 디클로로메탄 및 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켰다. 강한 기체 발생이 관측되었다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 디클로로메탄층을 45℃에서 감압 (10 mbar) 하에 농축하여, 오렌지-갈색 오일을 얻었다. 오일을 이소프로판올 및 물 (1:1)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 45±5℃로 가온하고, 0.5 당량의 수산화나트륨을 첨가하였다 (pH 8±0.5 → 13±0.5). 2시간 후, 혼합물의 완전한 라세미화가 측정되었다. 용액을 HCl로 중화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1.1 당량의 L-DTTA 및 물을 첨가하였다. 투명 용액이 형성되었고, 이를 20℃로 냉각하고, 시딩하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소프로판올/물 (1:1)로 3회 세척하였다. 생성물을 감압 (20 mbar, 40℃) 하에 건조시켰다.

상기 라세미화 - 결정화 절차를 3회 반복하여, 367 g (78％)의 표제 화합물을 수득하였다 (ee>99％).

MS: [VII + H]⁺ 288.0 (100％), [DTTA+H]⁺ 387.3 (20％), [DTTA+NH₄]⁺ 404.4 (15％), [DTTA+Na]⁺ 409.3 (10％), [VII·DTTA+H]⁺ 674.3 (15％).

융점: 150-152℃.

실시예 2: 화합물 VII

20 g (29.7 mmol)의 VII·L-DTTA를 200 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 후, 200 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 유기층을 농축하여 8.4 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

분석용 샘플을, 펜탄 / 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 3: 화합물 IX의 합성

a) 트리클로로아세트이미데이트의 형성

150 ㎖의 톨루엔 중 VII 유리 염기의 용액 (42.6 g, 148 mmol, 1 당량)에, 26.6 g의 탄산칼륨 (193 mmol, 1.3 당량) 및 25.3 ㎖의 트리클로로아세토니트릴 (36.4 g, 252 mmol, 1.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다.

현탁액을 여과하고, 여과액을 초기 용적의 약 50％로 농축하였다. 생성된 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

용매를 완전히 증발시켜, 분석용 샘플을 제조하였다.

b) 커플링

단계 a)로부터의 트리클로로아세트이미데이트의 농축된 혼합물에, 40.0 g (154 mmol, 1 당량)의 키랄 알콜 VIII을 첨가하였다. 주위 온도에서 5분간 교반한 후, 투명 용액이 형성되었다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 2.94 ㎖ (23 mmol, 0.15 당량)의 BF₃·Et₂O를 상기 온도에서 15분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 45분간 교반한 후, 600 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 이어서 감압 (60℃, 40 mbar) 하에 농축하여, 91.6 g (98％)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 4: 화합물 X의 합성

108.9 g (206.4 mmol, 1 당량)의 IX를 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크 내에서 360 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 78.5 g (412.8 mmol, 2 당량)의 파라-톨루엔 술폰산 및 21.8 g의 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 충전하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 50 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여 현탁액을 얻고, 이를 620 ㎖의 디클로로메탄 및 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켰다. 층을 분리하고, HPLC로 술폰산의 완전한 고갈이 검출될 때까지, 유기층을 250 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 70.8 g (78％)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 5: XI의 합성

25.0 g (57.1 mmol, 1 당량)의 X을 39.5 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.58 g (11.4 mmol, 0.2 당량)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 -5℃로 냉각한 후, 8.78 g (65.7 mmol, 1.2 당량)의 NCS를 15분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 5분간 교반한 후, 10.7 ㎖ (71.5 mmol, 1.3 당량)의 DBU를 20분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 102 ㎖의 물 및 51 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 100 ㎖의 4％ 염화리튬 수용액으로 5회 세척하고, 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 21.8 g의 오렌지색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 47℃에서 68.2 ㎖의 이소프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각함과 동시에 결정화가 시작되었다. 현탁액을 45분간 교반한 후, 17.8 ㎖의 물을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 이소프로판올 / 물의 차가운 혼합물 (3.8:1.0) 20 ㎖로 3회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시킨 후, 16.9 g (78％)의 표제 화합물을 백색 결정질 생성물로서 수득하였다.

실시예 5a: XI의 합성

1.0 g (2.29 mmol, 1 당량)의 X을 1.58 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 63 mg (0.46 mmol, 0.2 당량)의 탄산칼륨을 첨가한 후, 8.16 ㎖ (13.7 mmol, 6.0 당량)의 NaOCl (10％)을 15분 이내에 첨가하였다. 이어서, 2.22 ㎖ (14.9 mmol, 6.5 당량)의 DBU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 ㎖의 물 및 50 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하고, 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 0.92 g (92％)의 XI을 수득하였다.

실시예 6: 중간체의 단리가 없는 XI의 합성

반달형 프로펠러 및 온도계를 구비한 2 ℓ 반응 용기 내에서, 96.0 ㎖의 40％ 글리옥살 수용액 (1.2 당량, 840 mmol)을 1400 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 100.8 ㎖의 N-벤질아미노에탄올 (1 당량, 700 mmol)을 첨가하였다. 첨가 도중 온도가 25℃에서 35℃로 상승하였다. 생성된 회색 현탁액을 35℃에서 30분간 교반하였다. 그 사이에 102.8 g의 p-플루오르-페닐-보론산 (1.05 당량, 735 mmol)을 500 ㎖의 에탄올에 용해시켜, 갈색의 약간 탁한 용액을 얻었다. 상기 용액을 45분 이내에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 500 ㎖의 8.6％ 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 (pH = 7.7), 생성된 혼합물을 25℃에서 5분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액 및 500 ㎖의 13.3％ 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 200 ㎖의 톨루엔으로 재추출하였다. 톨루엔의 대부분을 감압 (70℃, 100 mbar) 하에 제거하여, 240 g의 황색 오일을 얻었다. 오일을 55℃에서 1407 g의 이소프로판올에 용해시켰다. 이어서, 148.7 g의 L-DTTA (0.55 당량, 385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 58℃로 가열하였다. 이어서, 1407 ㎖의 물을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 58℃에서 1시간 동안 결정화되도록 하고, 이어서 현탁액을 10℃로 냉각하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올과 물의 차가운 (0℃) 혼합물 (1:1) 200 ㎖로 3회 세척하여, 210 g의 습윤 생성물을 얻고, 이를 45℃ 및 20 mbar에서 건조시켜, 161 g의 VII·L-DTTA를 백색 결정으로서 수득하였다 (ee = 98％).

VII·L-DTTA를 900 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 후, 2000 ㎖의 반포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 69.5 g의 덩어리로 농축하였다. 생성된 잔류물을 487 g의 톨루엔에 용해시키고, 43.5 g의 탄산칼륨 (315 mmol, 1.3 당량) 및 41.2 ㎖의 트리클로로아세토니트릴 (411 mmol, 1.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 55분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 초기 용적의 약 50％로 농축하였다.

생성된 잔류물에 62.5 g (242 mmol, 1 당량)의 VIII을 첨가하였다. 주위 온도에서 5분간 교반한 후, 투명 용액이 형성되었다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 4.60 ㎖ (36 mmol, 0.15 당량)의 BF₃·Et₂O를 상기 온도에서 25분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20분간 교반한 후, 600 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에 이르도록 하고, 층을 분리하였다. 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 감압 (60℃, 40 mbar) 하에 농축하여 118.9 g의 IX를 얻고, 이를 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크 내에서 396 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 48.5 g (254.6 mmol, 2 당량)의 파라-톨루엔 술폰산 및 13.4 g의 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 충전하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 50 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 153 g의 약간 적색인 결정을 얻었다. 이어서, 500 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 800 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 이어서 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 조질의 X 88 g을 얻었다.

생성된 조질의 X를 109 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 4.36 g (31.6 mmol, 0.2 당량)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 -11℃로 냉각한 후, 24.3 g (65.7 mmol, 1.2 당량)의 NCS를 15분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 해당 온도에서 5분간 교반한 후, 29.5 ㎖ (197 mmol, 1.3 당량)의 DBU를 -5℃에서 25분 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 280 ㎖의 물 및 140 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 280 ㎖의 4％ 염화리튬 수용액으로 5회 세척하고, 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 73.9 g의 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 47℃에서 96 ㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각함과 동시에 결정화가 시작되었다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 이소프로판올 / 물의 차가운 혼합물 (3.8:1.0) 50 ㎖로 3회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시킨 후, 34.2 g (50％)의 표제 화합물을 수득하였다.

결정학적 데이터:

데이터 수집은 옥스포드 디프랙션 제미니(Oxford Diffraction Gemini) 단결정 회절계 상에서 수행되었다. XI의 단결정 (0.01 x 0.03 x 0.12 mm 크기)을 173(2) K에서 그라파이트 단색화 Cu-K_α 방사선을 이용하여 조사하였다. 기본적인 결정학적 데이터는 하기와 같다 : 단사정계 대칭, 공간 군 P12₁1, a = 5.5081(1)Å, b = 10.5758(2)Å, c = 16.2303(4)Å, β = 90.977(2)°, V = 945.4(1)Å³, 화학식 C₂₀H₁₆F₇NO₂, Z = 2. 구조를 직접법으로 풀고, 2237개의 독립적인 실측 반사 (I > 2σ(I)) 및 273개의 파라미터에 대해 R(|F|)=0.048의 오차로 정밀화시켰다.

실시예 7: III의 합성

22.2 g (51 mmol, 1 당량)의 XI을 330 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 2.78 g의 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 플라스크를 수소로 충전하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 50 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 12.4 g (55.5％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 7a: III의 합성

100 mg (0.23 mmol, 1 당량)의 XI을 1.3 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 그 사이에 56 mg (0.67 mmol, 2.9 당량)의 칼륨 포르메이트를 0.09 ㎖의 물에 용해시키고, 21 mg의 Pd/C (20％)를 첨가하였다. 이어서, 에탄올 중 XI의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 1 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 86 mg (86％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 8: I의 합성

5-클로로메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-변형체:

3.1 ㎖의 DMF 중 0.60 g (1.48 mmol, 1 당량)의 III의 용액에, 226 mg (1.64 mmol, 1.1 당량)의 탄산칼륨을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 교반하고, 1.5 ㎖의 DMF 중 238 mg (1.78 mmol, 1.2 당량)의 5-클로로메틸-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 용액을 15분 이내에 적가하였다. 반응물을 20℃에서 15분간 교반한 후, 10 ㎖의 물을 적가함과 동시에 생성물이 결정화되기 시작하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 10분간 교반한 후, 이를 0℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고, 감압 (40℃, 10 mbar) 하에 건조시킨 후, 416 mg (68％)의 표제 화합물을 백색 결정질 생성물로서 수득하였다.

실시예 8a: I의 합성

N'-[1-아미노-2-클로로-에트-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 메틸 에스테르-변형체:

4.2 ㎖의 아세토니트릴 중 500 mg (1.14 mmol, 1 당량)의 III의 용액에 546 ㎕ (3.29 mmol, 2.9 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 244 mg (1.48 mmol, 1.29 당량)의 N'-[1-아미노-2-클로로-에트-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 메틸 에스테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반함과 동시에 투명 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 감압 (45℃, 100 mbar) 하에 농축하고, 잔류물을 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 10 ㎖의 26.5％ 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 (45℃, 100 mbar) 하에 농축하였다. 이어서, 4.2 ㎖의 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 반응기로 이동시켜 110℃ 및 1.5 bar에서 55시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하고, 잔류물을 5.6 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 환류 상태로 유지시킨 후, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 이어서 아세토니트릴에 현탁시켰다. 생성된 결정질 생성물 I을 여과하여 수집하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하여, 324 mg (53％)의 표제 화합물을 백색 결정질 생성물로서 수득하였다.

실시예 9: 중간체의 단리가 없는 I의 합성

496 ㎖의 메탄올에 용해된 33.5 g (77 mmol, 1 당량)의 XI, 및 6.69 g의 Pd/C (10％)의 혼합물을 수소로 충전하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 50 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 34 g의 III을 무색 오일로서 얻었다. 상기 오일을 278 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 28 g (218 mmol, 2.9 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 16 g (97.8 mmol, 1.3 당량)의 N'-[1-아미노-2-클로로-에트-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 메틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 300 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 300 ㎖의 26.5％ 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하였다. 이어서, 130 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응기로 이동시켜 110℃ 및 1.5 bar에서 45시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하고, 잔류물을 371 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 환류 상태로 유지시킨 후, 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 이어서 278 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여, 377 g (69％)의 표제 화합물을 백색 결정질 생성물로서 수득하였다.

실시예 10: 이소-VII·D-DTTA의 합성

반달형 프로펠러 및 온도계를 구비한 2 ℓ 반응 용기 내에서, 96.0 ㎖의 40％ 글리옥살 수용액 (1.2 당량, 840 mmol)을 1400 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 100.8 ㎖의 N-벤질아미노에탄올 (1 당량, 700 mmol)을 첨가하였다. 첨가 도중 온도가 25℃에서 35℃로 상승하였다. 생성된 회색 현탁액을 35℃에서 30분간 교반하였다. 그 사이에 102.8 g의 p-플루오르-페닐-보론산 (1.05 당량, 735 mmol)을 500 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 갈색의 약간 탁한 용액이 형성되었다. 상기 용액을 45분 이내에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 1000 ㎖의 물을 첨가하였다 (생성된 용액의 pH = 5.8). 이어서, 500 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 (pH = 7.6), 반응 혼합물을 25℃에서 5분간 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 500 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액 및 500 ㎖의 13.3％ 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 톨루엔의 대부분을 감압 (70℃, 100 mbar) 하에 제거하여, 234 g의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 40℃에서 1169 g의 이소프로판올에 용해시켰다. 이어서, 149 g의 D-DTTA (0.55 당량, 385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 1620 ㎖의 물을 해당 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각함과 동시에 결정화가 시작되었다. 생성된 현탁액을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 이소프로판올과 물의 차가운 (0℃) 혼합물 (1:1) 330 ㎖로 3회 세척하여, 115 g의 습윤 생성물을 얻었다 (ee = 87％). 2 ℓ 반응 용기 내에서 조질의 물질을 575 ㎖의 이소프로판올에 용해시키고, 6.3 g (0.1 당량)의 D-DTTA를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 45℃에서 교반 하에 575 ㎖의 물을 첨가하여 투명한 황색 용액을 얻고, 이를 20℃로 서서히 냉각함과 동시에 결정화가 시작되었다. 생성된 현탁액을 20℃에서 45분간 교반하고, 이어서 10℃로 서서히 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 이소프로판올과 물의 혼합물 (1:1) 500 ㎖로 세척하고, 45℃ 및 20 mbar에서 건조시켜, 72.8 g (68.6％)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (ee =99.9％).

실시예 11: 이소-VII

이소-VII 유리 염기를 이소-VII·D-DTTA로부터 제조하였다. 상기 목적을 위해, 68 g (100.9 mmol)의 D-DTTA를 150 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 후, 450 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다 (pH = 7.1). 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반함과 동시에 CO₂가 형성되었다. 층을 분리하고, 유기층을 150 ㎖의 2.9％ 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 100 ㎖의 13.3％ 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 28.6 g으로 농축하였다.

또한, 톨루엔을 감압 하에 제거하여 이소-VII 유리 염기를 단리하는 것이 가능하였다. 이어서, 550 ㎖의 n-헵탄을 첨가하여 생성물을 결정화시킬 수 있었다. 이어서, 혼합물을 93℃로 가온하였고, 투명 용액이 형성되었다. 이어서, 반응물을 다시 냉각되도록 하였고, 71℃에서 결정화가 시작되었다. 현탁액을 35℃에서 60분간, 이어서 10℃에서 30분간 교반하였다. 생성물을 여과하고, 150 ㎖의 차가운 n-헵탄으로 2회 세척하였다. 생성물을 45℃에서 감압 하에 건조시켜, 22.8 g (78.6％, ee: >99.9％)의 백색 생성물 이소-VII을 수득하였다.

실시예 12: 활성화된 이소-VII

이소-VII 유리 염기 (45 ㎖ 톨루엔 중 10.0 g 36 mmol 1 당량)에 6.45 g의 탄산칼륨 (47 mmol, 1.3 당량) 및 6.12 ㎖의 트리클로로아세토니트릴 (61 mmol, 1.7 당량)을 35℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3.5시간 동안 교반하였다.

이어서, 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 10 ㎖ 톨루엔으로 2회 세척하였다. 혼합물을 초기 용적의 약 50％로 농축하였다. 임의로, 톨루엔을 완전히 제거하였다. 잔류물이 활성화된 이소-VII의 구조와 일치하였다.

실시예 13: 이소-IX

실시예 12로부터의 트리클로로아세트이미데이트의 농축된 혼합물에 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 9.27 g (36 mmol, 1 당량)의 VIII을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 주위 온도에서 투명 용액이 형성되었다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 1.36 ㎖ (11 mmol, 0.3 당량) BF₃·Et₂O를 상기 온도에서 15분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 45분간 교반한 후, 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 100 ㎖의 26.5％ 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성물 층을 감압 (60℃, 50 mbar) 하에 농축하여, 17.22 g (91％)의 이소-IX를 수득하였고, 이를 어떠한 정제도 없이 이소-X로 전이시켰다.

실시예 14: 이소-X의 합성

17.22 g (32.6 mmol, 1 당량)의 이소-IX를 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에서 70 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 9.93 g (52 mmol, 1.6 당량)의 파라-톨루엔 술폰산 및 2.8 g (Pd/C 10％)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 수소 벌룬을 사용하여 2.5시간 내로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 10 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (50℃, 100 mbar) 하에 농축하여 오일을 얻었다. 이어서, 100 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 100 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 100 ㎖의 4.3％ 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 50 ㎖의 26.5％ 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 후, 생성물을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하였다. 15.13 g (>99％)의 조질의 생성물 이소-X가 단리되었다.

실시예 15: 이소-XI의 합성

9.39 g (21.5 mmol, 1 당량)의 이소-X을 40 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.59 g (4.3 mmol, 0.2 당량)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 -10℃로 냉각한 후, 3.30 g (24.7 mmol, 1.2 당량)의 NCS를 15분 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 해당 온도에서 5분간 더 교반한 후, 10.7 ㎖ (26.5 mmol, 1.3 당량)의 DBU를 -10℃에서 20분 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 102 ㎖의 물 및 51 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 100 ㎖의 4％ 염화리튬 수용액으로 5회 세척하였다. 유기층을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 9.4 g의 오렌지색 오일을 얻었다. 생성물을 47℃에서 26.3 ㎖ 이소프로판올에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각함과 동시에 혼합물이 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 45분간 교반한 후, 8.05 ㎖의 물을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소-프로판올/물의 차가운 혼합물 (3.8/1.0) 20 ㎖로 2회 세척하였다. 백색 결정질 생성물을 감압 하에 40℃에서 건조시켜, 9.87 g (49％)의 생성물 이소-XI을 수득하였다.

실시예 16: 이소-III의 합성

4.42 g (10 mmol, 1 당량)의 이소-XI을 100 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 0.88 g의 Pd/C (10％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 수소 벌룬을 사용하여 16시간 내로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 25 ㎖의 메탄올로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하여, 4.38 g (98.7％)의 생성물 이소-III을 무색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.

실시예 17: 이소-I의 합성

3.80 g (8.71 mmol, 1 당량) 이소-III을 32 ㎖ 아세토니트릴에 용해시킨 후, 4.29 ㎖ (25.07 mmol, 2.9 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.86 g (11.23 mmol, 1.29 당량) N'-[1-아미노-2-클로로-에트-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 메틸 에스테르를 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 교반함과 동시에 투명 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 감압 (45℃, 100 mbar) 하에 농축하고, 잔류물을 100 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 100 ㎖의 26.5％ 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 이어서, 34 ㎖ 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 반응기로 이동시켜 95℃ 및 1.5 bar에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 (45℃, 10 mbar) 하에 농축하고, 잔류물을 42 ㎖ 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시키고, 1 스푼의 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반하였다. 생성물을 여과하고, 필터를 메탄올로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 농축하였다. 이 반응으로 4.94 g (100％)의 약간 황색인 결정질 생성물 이소-I을 수득하였다.

Claims

디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산, O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드), 3-브로모캄포르-10-술폰산, 10-캄포르술폰산, 만델산 및 말산 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키랄 산과의 부가염으로서의 화학식 VII 또는 화학식 이소-VII의 모르폴린 유도체 화합물.
<화학식 VII>

<화학식 이소-VII>

(상기 식에서, R₁은 벤질임)
제1항에 있어서, 키랄 산이 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산 및 O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, 키랄 산이 디-O,O'-톨루오일 타르타르산인 화합물.
제1항에 있어서, 키랄 산이 L-디-O,O'-톨루오일 타르타르산인, 화학식 VII의 화합물.
제1항에 있어서, 키랄 산이 D-디-O,O'-톨루오일 타르타르산인, 화학식 이소-VII의 화합물.
- 화학식 VI의 아미노 알콜, 4-플루오로페닐보론산 또는 그의 C_1-6 알킬 또는 시클릭 에스테르, 및 글리옥살을 커플링시키는 단계
- 수득한 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 부가염으로서 결정화시키는 단계
- 화학식 VII·키랄 산 또는 화학식 이소-VII·키랄 산 생성물을 단리하는 단계
를 포함하고,
- 원치 않는 이성질체를 라세미화시키고, 라세미화된 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 결정화에 재적용시키는 단계
를 추가로 포함할 수 있으며,
여기서, 키랄 산은 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산, O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드), 3-브로모캄포르-10-술폰산, 10-캄포르술폰산, 만델산 및 말산 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
제1항에 따른 모르폴린 유도체 화합물의 제조 방법.
<화학식 VI>

<화학식 VII>

<화학식 이소-VII>

(상기 식에서, R₁은 벤질임)
제6항에 있어서, 키랄 산이 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산 및 O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 키랄 산이 디-O,O'-톨루오일 타르타르산인 방법.
제6항에 있어서, 단리된 생성물이 화학식 VII·L-디-O,O'-톨루오일 타르타르산 또는 화학식 이소-VII·D-디-O,O'-톨루오일 타르타르산인 방법.
a) 화학식 VI의 아미노 알콜, 4-플루오로페닐보론산 또는 그의 C_1-6 알킬 또는 시클릭 에스테르 (화학식 V), 및 글리옥살 (IV)을 3성분 커플링시키고, 이어서 수득한 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 부가염으로서 결정화시키고, 화학식 VII·키랄 산 생성물을 단리하는 단계;
b) 화학식 VII·키랄 산의 화합물을 알칼리성 수성 층과 수-불혼화성 유기상 사이에 분배시켜 헤미-아세탈 VII 유리 염기를 생성하고; OH-기를 활성화된 유도체로 변환시켜 헤미-아세탈 관능기를 활성화시키고; 생성된 활성화된 아세탈을 화학식 VIII의 알콜과 반응시키고; 추출에 의해 불순물을 제거하여 화합물 IX의 용액을 얻는 단계;
c) N-보호기를 제거하여 화학식 X의 아민을 얻는 단계;
d) 화학식 X의 아민을 상응하는 화학식 XI의 시클릭 이민으로 산화시키고, 화학식 XI의 시클릭 이민을 단리하는 단계;
e) 이민 XI을 촉매, 및 H₂, H₂ 공여체 또는 착수소화물로 환원시키고; 촉매를 여과에 의해 제거하여 화학식 III의 핵심 중간체를 얻는 단계; 및
f) 화학식 III의 화합물을 알킬화하여, 직접 또는 보호화된 중간체를 통해 아프레피탄트 또는 포스아프레피탄트를 얻는 단계
를 포함하고,
g) 포스포릴화 또는 포스포릴화 - 탈보호화 반응순서에 의해 아프레피탄트를 포스아프레피탄트로 전환시키는 단계
를 추가로 포함할 수 있으며,
여기서, 키랄 산은 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산, O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드), 3-브로모캄포르-10-술폰산, 10-캄포르술폰산, 만델산 및 말산 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
아프레피탄트 (I) 또는 포스아프레피탄트 (II)의 제조 방법.
제10항에 있어서, 단리된 중간체가 화학식 VII·키랄 산의 화합물 및 화학식 XI의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
a) 화학식 VI의 아미노 알콜, 4-플루오로페닐보론산 또는 그의 C_1-6 알킬 또는 시클릭 에스테르 (화학식 V), 및 글리옥살 (IV)을 3성분 커플링시키고, 이어서 수득한 모르폴린 유도체를 키랄 산과의 부가염으로서 결정화시키고, 화학식 이소-VII·키랄 산 생성물을 단리하는 단계;
b) 화학식 이소-VII·키랄 산의 화합물을 알칼리성 수성 층과 수-불혼화성 유기상 사이에 분배시켜 헤미-아세탈 이소-VII 유리 염기를 생성하고; OH-기를 활성화된 유도체로 변환시켜 헤미-아세탈 관능기를 활성화시키고; 생성된 활성화된 아세탈을 화학식 VIII의 알콜과 반응시키고; 추출에 의해 불순물을 제거하여 화합물 이소-IX의 용액을 얻는 단계;
c) N-보호기를 제거하여 화학식 이소-X의 아민을 얻는 단계;
d) 화학식 이소-X의 아민을 상응하는 화학식 이소-XI의 시클릭 이민으로 산화시키고, 화학식 이소-XI의 시클릭 이민을 단리하는 단계;
e) 화학식 이소-XI의 이민을 촉매, 및 H₂, H₂ 공여체 또는 착수소화물로 환원시키고; 촉매를 여과에 의해 제거하여 화학식 이소-III의 핵심 중간체를 얻는 단계; 및
f) 화학식 이소-III의 화합물을 알킬화하여, 직접 또는 보호화된 중간체를 통해 화학식 이소-I 또는 화학식 이소-II의 화합물을 얻는 단계
를 포함하고,
g) 포스포릴화 또는 포스포릴화 - 탈보호화 반응순서에 의해 화학식 이소-I의 화합물을 화학식 이소-II의 화합물로 전환시키는 단계
를 추가로 포함할 수 있으며,
여기서, 키랄 산은 디-O,O'-톨루오일 타르타르산, 디-O,O'-벤조일 타르타르산, 디-O,O'-아니소일 타르타르산, O,O'-디벤조일 타르타르산 모노(디메틸아미드), 3-브로모캄포르-10-술폰산, 10-캄포르술폰산, 만델산 및 말산 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 이소-I 또는 이소-II의 화합물의 제조 방법.
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