CN111867594A - 包含烷基硫酸钠的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是改善来自包含(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的药物制剂中的有效地作为抗肿瘤药剂的(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的溶解和吸收。提供包含(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮以及具有含有10至18个碳原子的烷基的烷基硫酸钠(特别是十二烷基硫酸钠)的药物组合物。

Description

包含烷基硫酸钠的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物，特别是用于口服施用的药物组合物。
背景技术
生物利用度是指示所施用药物到达全身血液循环并对身体起作用的水平的指标，并且是与药效和毒性密切相关的临床重要参数。通常，具有低生物利用度的药物无法提供预期的药效，或者由于某一个体或个体之间的较大波动而难以预测和/或控制药效和毒性。因此，在药物产品的开发中，重要的是获得适当的药物生物利用度。在经口施用的药物的情况下，药物受肠道吸收率以及肝脏和/或肠道内代谢的影响。特别地，在水溶性差的药物的情况下，重要的是改善制剂中的药物溶解或药物在水中的溶解度以获得适当的生物利用度。
作为改善药物的溶解或吸收的方法，通常已知的是减小药物物质的粒径或使其增溶，以及将增溶剂如表面活性剂与药物物质混合的方法。然而，取决于活性成分的结构和性质以及制剂的类型，优选的表面活性剂是不同的，并且难于找到用于水溶性差药物的最佳制剂。
众所周知，十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂之一)可以包含在药物组合物中，作为稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、基质、粘结剂、增白剂、赋形剂、崩解剂、乳化剂、发泡剂、分散剂等。例如，据报道将十二烷基硫酸钠作为增溶剂添加到含有特定化合物的颗粒中以制备药物制剂(专利文献1)。
另一方面，作为具有优异FGFR抑制作用且显示出抗肿瘤活性的化合物，已经报道(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(以下也称为“化合物A”)(专利文献2至6)。
关于化合物A，没有报道其溶解性的改善，也没有报道化合物A与烷基硫酸钠一起用于其他目的。
引用列表
专利文献专利文献1：日本专利公开(Kokai)第2016-104762A
专利文献2：国际公开号WO2013/108809
专利文献3：国际公开号WO2015/008844
专利文献4：国际公开号WO2015/008839
专利文献5：国际公开号WO2016/159327
专利文献6：国际公开号WO2017/150725
发明内容
技术问题
尽管化合物A具有优异的FGFR抑制作用和抗肿瘤活性，但在配制时在确保适当的生物利用度方面仍有改善的余地。例如，需要改善化合物A在中性pH范围内的溶解以及吸收。因此，本发明的目的是提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物，其具有更优异溶解性、稳定性和吸收并且易于制备。
问题的解决方案
本发明人已经向包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物中添加各种化合物，并且关于存在或不存在改善化合物A的溶解性、稳定性和吸收的效果进行各种研究。结果，发现通过将烷基硫酸钠添加到化合物A或其药学上可接受的盐中，可以获得具有优异溶解性、稳定性和吸收以及优异可制造性的药物组合物。本发明人进一步进行研究而发现在包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物中使用的更有效赋形剂，从而实现本发明。
具体地，本发明涉及以下[1]至[15]。
[1]一种药物组合物，其包含具有以下结构的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐和十二烷基硫酸钠：
[式1]
Figure BDA0002687101630000031
(化合物A)。
[2]根据以上[1]的组合物，相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮，组合物包含0.05至15质量份的十二烷基硫酸钠。
[3]根据以上[1]或[2]的组合物，相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮，组合物包含0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠。
[4]根据以上[1]至[3]中任一项的组合物，其进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的至少一种化合物。
[5]根据以上[4]的组合物，其包含交聚维酮。
[6]根据以上[1]至[5]中任一项的组合物，相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮，组合物包含0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠，并且进一步包含0.2至5质量份的交聚维酮。
[7]根据以上[1]至[6]中任一项的组合物，其进一步包含选自D-甘露醇和乳糖中的至少一种化合物。
[8]根据[1]至[7]中任一项的组合物，其呈糖浆剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。
[9]一种用于改善来自包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物中的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶解的方法，其中该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到该药物组合物中。
[10]一种用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的吸收的方法，其中该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物中。
[11]一种用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的可制造性的方法，其中该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到该药物组合物中。
[12]十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的溶解的用途。
[13]十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的吸收的用途。
[14]十二烷基硫酸钠用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的可制造性的用途。
[15]十二烷基硫酸钠用于制备包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途。
本说明书包括日本专利申请第2018-051620号中公开的内容，本申请要求其优先权。
发明的有益效果
本发明可以提供包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物，其具有优异溶解性、稳定性和吸收并且在可制造性如润滑性和流动性方面也优异。
附图说明
[图1]图1示出当将制剂实施例37和比较实施例20的片剂从压片机中顶出时所需的顶出力的评估结果。
具体实施方式
本发明的药物组合物包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物还可以包含其他活性成分，只要其表现出本发明的效果即可。化合物A((S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮)的结构如下所示。
[式2]
Figure BDA0002687101630000051
(化合物A)。
化合物A或其药学上可接受的盐可以被溶剂化(例如，水合)或未被溶剂化。在本发明中，在“化合物A或其药学上可接受的盐”中包括溶剂化形式和非溶剂化形式。化合物A的药学上可接受的盐不受特别限制，且其实例可包括：与无机酸如盐酸和硫酸的加成盐；与有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸的加成盐；与碱金属如钾和钠的盐；与碱土金属如钙和镁的盐；以及与有机碱的盐，如铵盐、乙胺盐和精氨酸盐。化合物A或其药学上可接受的盐可以例如通过专利文献2或5中所述的方法来制备。在本说明书中，术语“化合物A”旨在包括化合物A的药学上可接受的“盐”和上述“溶剂化物”。
从溶解、稳定性、吸收、可制造性等的角度出发，以药物组合物的总量计，在本发明中使用的化合物A或其药学上可接受的盐的量优选为1至50质量％，更优选为2至30质量％，和进一步优选为3至18质量％。
为了改善施用后化合物A的生物利用度，特别需要改善制剂在体内的溶解以及化合物A的体内吸收。
如上所述，增溶剂通常可用于包含水溶性差的活性成分的药物组合物。增溶剂的实例可包括表面活性剂、聚醚化合物和泊洛沙姆。表面活性剂的实例可包括烷基硫酸盐、蔗糖脂肪酸酯(DK酯等)、聚溶剂化物(吐温20、吐温60、吐温80等)和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor、Cremophor EL等)。聚醚化合物的实例可包括聚乙二醇(PEG400、PEG4000、PEG6000、聚乙二醇等)。泊洛沙姆可以是例如Lutrol(Lutrol F68等)。
当使用烷基硫酸钠作为增溶剂时，与使用其他增溶剂相比，化合物A的溶解度可以显著提高。另外，烷基硫酸钠的使用不仅可以维持化合物A的化学稳定性和药物组合物剂型的物理稳定性，而且可以在口服施用时增强化合物A的吸收。
烷基硫酸钠可以是例如具有含有10至18个碳原子的烷基的那些。其具体实例可以包括癸基硫酸钠、十二烷基硫酸钠(也称为“SLS”或“月桂基硫酸钠(SLS)”)、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠(鲸蜡基硫酸钠)和硬脂醇硫酸钠(十八烷基硫酸钠)。从溶解、稳定性、吸收、可制造性等的角度出发，本发明中使用的烷基硫酸钠优选为十二烷基硫酸钠。作为十二烷基硫酸钠，可以获得并合适地使用NIKKOL SLS(日光化学株式会社(Nikko ChemicalsCo.,Ltd.)制造)、Emal OS(花王公司(Kao Corporation))或Kolliphor SLS(巴斯夫公司(BASF Corporation))。
从与上述相同的角度出发，相对于1质量份化合物A，可以在0.01至25质量份的范围内使用烷基硫酸钠，优选0.05至15质量份，更优选0.1至10质量份，甚至更优选0.2至5质量份，进一步优选0.25至3质量份，再更优选0.75至1.5质量份，以及特别优选1质量份。此外，以药物组合物的总量计，烷基硫酸钠的使用量优选为1至50质量％，且更优选为2至30质量％，甚至更优选为3至18质量％，进一步优选为4至12质量％，且特别优选为4至5质量％、6至7质量％或9至10质量％。
本文使用的术语“溶解”是指来自包含化合物A的组合物(药物制剂)的化合物A的溶解。溶解可以根据日本药典第16版的溶解测试方法(桨板法)进行检查。溶解的改善可通过减少崩解时间或达到平衡状态时溶解率来判断。通过改善来自药物制剂的化合物A的溶解，可以更适当地显示出作为活性成分的化合物A的药效。
本文所用的术语“稳定性”包括包含药物组合物的制剂的稳定性和化合物A的化学稳定性。可以通过比较药物制剂在相同条件下储存前和后药物制剂的状态并且还通过使用高效液相色谱法等比较化合物A的化学纯度来判断稳定性的改善。考虑到药物产品的储存和分销，稳定性的改善始终是针对药物组合物的极重要目的。
本文所使用的术语“吸收”意指已施用化合物A的受试者体内的化合物A的吸收。如上所述，可以在将溶解的化合物A吸收到受试者体内后，使用血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)等来确认吸收。吸收的改善可以基于AUC或Cmax值的增加来判断。此外，可以基于达到最大血药浓度的时间(Tmax)来评估施用药物制剂后化合物A的吸收率。通过这些参数评估吸收的改善的结果，可以更有利地表现出化合物A的预期效果，从而引起施用方案的优化。
此外，在本文使用的术语“可制造性”是指能够容易地制备包含活性成分和烷基硫酸钠的药物组合物的性质，并且包括能够容易地制造具有优异润滑性或流动性的药物组合物的性质。在本发明中，已经揭示出满足所有溶解、吸收和可制造性的成分是上述烷基硫酸钠。
在本文使用的术语“润滑性”是指粉末如用于制备片剂的粒状产品或颗粒不粘附到压片机等的性质。润滑性可以通过不观察到“粘着”(药物制剂通过其粘附到压片机的冲头)，或者通过不观察到“粘结”(药物制剂通过其粘附到其冲模)来确认。润滑性还可以通过以下事实来确认：片剂顶出时产生的顶出力不会增加。通过在制备药物制剂时改善润滑性，可以在不损害所制备的片剂或制备机器诸如压片机的情况下制备片剂。
本文使用的术语“流动性”意指药物组合物在造粒之前易于流动。可以基于休止角或压缩指数来评估流动性。在流化床造粒步骤中，难以使流动性非常低的粉末流化，因此可无法使这类粉末造粒。通过改善粉末的流动性，可以促进粉末的造粒，从而可以获得均匀的造粒产物。
本发明的药物组合物中使用的赋形剂不特别限于上述赋形剂，只要它们通常用于制药领域的制剂即可。例如，可以使用助流剂、赋形剂、粘结剂、润滑剂、着色剂、崩解剂等。
助流剂的实例可包括二氧化硅、硅酸钠、滑石和硬脂酸镁。
赋形剂的实例可包括乳糖(包括乳糖水合物)、玉米淀粉、微晶纤维素和D-甘露醇。
粘结剂的实例可以包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇。
润滑剂的实例可以包括硬化油、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂酸。
着色剂的实例可包括可食用黄色5号色素、可食用蓝色2号色素、可食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛。
包衣剂的实例可包括羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素、TC-5、METOLOSE等)和聚乙二醇(PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、Macrogol 400、Macrogol 1500、Macrogol4000、Macrogol 6000等)。
崩解剂的实例可以包括低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预糊化的淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、D-甘露醇和交聚维酮。其中，优选微晶纤维素、D-甘露醇或交聚维酮。
在本发明中，包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可以进一步包含崩解剂。
用作崩解剂的交聚维酮(交联的PVP)是可商购的药物制备赋形剂。在本发明中，以全部药物组合物的量计，交聚维酮的量为1质量％至20质量％，并且优选为2质量％至15质量％。
另外，相对于1质量份化合物A，交聚维酮的使用量为0.1至20质量份，优选为0.2至5质量份，更优选为0.2至3质量份，和特别优选为0.9至1.1质量份，1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份。
此外，相对于1质量份烷基硫酸钠，交聚维酮的使用量为0.1至20质量份，优选0.2至5质量份，更优选0.2至3质量份，和特别优选0.9至1.1质量份，1.4至1.6质量份，或1.9至2.1质量份。
在本发明中，包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可以进一步包含作为崩解剂的羧甲基纤维素钠。
羧甲基纤维素钠是药物制备赋形剂。在本发明中，以全部药物组合物的量计，羧甲基纤维素钠的量为1质量％至10质量％。
另外，相对于1质量份化合物A，羧甲基纤维素钠的使用量为0.1至5质量份，优选为0.2至2质量份，和特别优选为0.2至0.4质量份，或0.9至1.2质量份。
此外，相对于1质量份烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钠的用量为0.1至5质量份，更优选为0.2至2质量份，和特别优选为0.2至0.4质量份，或0.9至1.2质量份。
在本发明中，包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可以进一步包含作为崩解剂的羧甲基纤维素钙。在本发明中，以全部药物组合物的量计，羧甲基纤维素钙的量为1质量％至10质量％。
另外，相对于1质量份化合物A，羧甲基纤维素钙的用量为0.1至5质量份，优选0.2至2质量份，和特别优选0.2至0.4质量份，或0.9至1.2质量份。
另外，相对于1质量份烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙的使用量为0.1至5质量份，更优选为0.2至2质量份，和特别优选为0.2至0.4质量份，或者为0.9至1.2质量份。
在本发明中，包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可以进一步包含作为崩解剂的D-甘露醇。
用作崩解剂的D-甘露醇已知为在口服快速崩解剂中使用的崩解剂。以全部药物组合物计，本发明中可使用的D-甘露醇的量为10质量％至80质量％，优选为15质量％至70质量％，和更优选为20质量％至60质量％。
另外，相对于1质量份化合物A，本发明中可以使用的D-甘露醇的量为1至20质量份，优选为2至15质量份，更优选为2至12质量份，和特别优选为2至4质量份，6至8质量份，或9至11质量份。
在本发明中，包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可以进一步包含作为赋形剂的乳糖。
以全部药物组合物计，本发明中可使用的乳糖的量为1质量％至80质量％，优选为2质量％至70质量％，和更优选为3质量％至60质量％。
另外，相对于1质量份化合物A，本发明中可使用的乳糖的量为1至30质量份，优选为1至10质量份，更优选为1至5质量份，和特别优选为1至2质量份，或4至5质量份。
本发明的药物组合物可以是例如包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐并且还包含烷基硫酸钠的药物组合物。本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐并且还包含十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，包含0.05至15质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，包含0.2至5质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，包含0.25至3质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A还包含1质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，相对于1质量份化合物A还包含1质量份十二烷基硫酸钠，并且进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.1至20质量份的选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.2至5质量份交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.2至3质量份交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.9至1.1质量份，1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份交聚维酮的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且进一步包含交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，相对于1质量份化合物A，还包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠，且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.1至20质量份交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，相对于1质量份化合物A，还包含0.25至3质量份十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.2至5质量份交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.2至3质量份交聚维酮的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，相对于1质量份化合物A，还包含1质量份十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含0.9至1.1质量份，1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份交聚维酮的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，并且进一步包含D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至20质量份D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含2至12质量份D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含2至4质量份，6至8质量份或9至11质量份D-甘露醇的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，并且进一步包含选自D-甘露醇和乳糖中的一种或多种赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，进一步包含D-甘露醇，且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，进一步包含D-甘露醇，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至10质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂，相对于1质量份化合物A，进一步包含2至12质量份D-甘露醇，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至5质量份乳糖的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且进一步包含D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至20质量份D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，且相对于1质量份化合物A，进一步包含2至15质量份D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，相对于1质量份化合物A，进一步包含2至12质量份D-甘露醇，并且还包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选是包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且进一步包含乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，并且相对于1质量份化合物A，进一步包含1至10质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，还包含十二烷基硫酸钠，相对于1质量份化合物A，进一步包含1至5质量份乳糖，并且进一步包含选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且还包含十二烷基硫酸钠、交聚维酮、乳糖和D-甘露醇的药物组合物。
本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.01至25质量份十二烷基硫酸钠，0.1至20质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠，0.1至20质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.2至5质量份十二烷基硫酸钠，0.1至20质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.25至3质量份十二烷基硫酸钠，0.1至20质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，0.1至20质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，0.2至5质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，0.2至3质量份交聚维酮，0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，0.2至3质量份交聚维酮，2至15质量份D-甘露醇和1至10质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠，0.2至3质量份交聚维酮，2至12质量份D-甘露醇和1至5质量份乳糖的药物组合物。
本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐，并且相对于1质量份化合物A，还包含1质量份十二烷基硫酸钠，0.9至1.1质量份、1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份交聚维酮，2至4质量份、6至8质量份或9至11质量份D-甘露醇，和1至2质量份或4至5质量份乳糖的药物组合物。
对于本发明的药物组合物，可以采用常见施用途径，如经口施用、经皮施用、腹膜内施用或静脉内施用。其中，优选经口施用。因此，在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物是包含化合物A和烷基硫酸钠的用于经口施用的药物组合物。
用于经口施用的药物组合物的实例可以包括但不限于糖浆剂、粉剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
本发明的药物组合物可以通过用于制备药物制剂的已知方法来制备。例如，可以通过造粒法、流化床造粒法、搅拌造粒法、翻滚流化床造粒法、挤出造粒法、喷射造粒法、破碎造粒法等来制备粒化材料。
当将本发明的药物组合物配制成片剂时，可以将片剂的表面包覆，以制备稳定且易于服用的用于经口施用的药物组合物。包衣包括膜包衣和糖衣。包衣剂的实例可以包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和白糖。
另外，为了获得易于服用的用于经口施用的药物组合物，各种类型的调味料如橙和柠檬调味料可以用作调味剂，并且l-薄荷醇、樟脑、薄荷等可以用作本发明药物组合物的矫味剂。
由于化合物A具有优异EGFR抑制活性，因此本发明的药物组合物可用作抗肿瘤剂。作为靶标的癌症没有特别限定，癌症的实例可以包括头颈癌、胃肠道癌[例如食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(例如，胆囊和/或胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如结直肠癌、结肠癌、直肠癌等)等]、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(例如***、子宫内膜癌等)、肾癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、骨和软组织肉瘤、血液癌(例如B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病等)、多发性骨髓瘤、皮肤癌和间皮瘤。
因此，本发明提供用于治疗或预防选自以下的肿瘤的药物组合物：头颈癌、胃肠道癌[例如食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(例如，胆囊和/或胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如结直肠癌、结肠癌、直肠癌等)等]、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(例如***、子宫内膜癌等)、肾癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、骨和软组织肉瘤、血液癌(例如B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病等)、多发性骨髓瘤、皮肤癌和间皮瘤。
在另一方面，本发明提供改善来自包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物的化合物A的溶解的方法，其特征在于，该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到药物组合物。
另一方面，本发明提供改善化合物A的吸收的方法，其特征在于，该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物中。
在另一方面，本发明提供改善可制造性的方法，其特征在于，该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物中。
在另一方面，本发明提供十二烷基硫酸钠用于改善化合物A或其药学上可接受的盐的溶解的用途。
在另一方面，本发明提供十二烷基硫酸钠用于改善化合物A或其药学上可接受的盐的吸收的用途。
在另一方面，本发明提供十二烷基硫酸钠用于改善包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物的可制造性的用途。
在另一方面，本发明提供十二烷基硫酸钠用于制备包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途。
实施例
在下文中，将通过实施例更具体地描述本发明。但是，这些实施例不旨在限制本发明的范围。在实施例中充分描述本发明，但是应该理解，本领域技术人员可以进行各种改变或修改。因此，除非这些改变或修改背离本发明的范围，否则它们包括在本发明中。
除非另有说明，否则实施例中使用的各种类型的试剂是可商购的产品。
[测试实施例1]溶解度测试
如制剂实施例1和2以及比较实施例1至15中所述，测试溶液(其中(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(化合物A)与各种类型的表面活性剂混合)如下制备，并将获得的测试溶液用于溶解度测试，如下所述。
<制剂实施例1>
将0.05g十二烷基硫酸钠(由赛瓦(SERVA)制造，研究级)溶解在pH 6.8的50mM磷酸盐缓冲液(50mL)中，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<制剂实施例2>
将0.5g十二烷基硫酸钠溶解在pH 6.8的50mM磷酸盐缓冲液(50mL)中，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例1>
将25mg化合物A悬浮在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，并将所获得的悬浮液在37℃下加热60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例2>
将0.05g蔗糖脂肪酸单酯(DK Ester SS，DSK株式会社(DKS Co.Ltd.)制造)溶解在pH6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例3>
将0.5g蔗糖脂肪酸单酯(DK Ester SS)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例4>
将0.05g PEG6000(Macrogol 6000，由日本油脂株式会社(NOF CORPORATION)制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例5>
将0.5g PEG6000溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解度测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例6>
将0.05g泊洛沙姆(Lutrol F68，由巴斯夫公司制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例7>
将0.5g泊洛沙姆(Lutrol F68)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例8>
将0.05g聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20，由东京化学工业株式会社(TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例9>
将0.5g聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例10>
将0.05g聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween 60，由东京化学工业株式会社制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例11>
将0.5g聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween 60)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例12>
将0.05g聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(Tween 80，由东京化学工业有限公司制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在溶液中，然后在37℃下加热悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例13>
将0.5g聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例14>
将0.05g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，由西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)制造)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后将在37℃下加热该悬浮液60分钟，以获得测试样品。
<比较实施例15>
将0.5g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)溶解在pH 6.8的溶液2(50mL)中以进行日本药典的溶解测试，且然后将25mg化合物A悬浮在该溶液中，然后在37℃下加热悬浮液60分钟，以获得测试样品。
使用高效液相色谱法，就溶解度方面来测量上述制剂实施例1和2以及比较实施例1至15。
仪器：LC-2010C(岛津制作所(Shimadzu Corporation))
测量波长：300nm
仪器的操作(包括数据处理)是根据为每个仪器指示的方法和程序进行的。制剂实施例1和2以及比较实施例1至15的组成和本测试的结果示于表1和表2中。
[表1]
Figure BDA0002687101630000211
[表2]
Figure BDA0002687101630000212
如表1和表2所示，当与不使用表面活性剂的比较实施例1相比时，虽然添加一些表面活性剂对化合物A的溶解度影响不大，但添加包括十二烷基硫酸钠的几种表面活性剂对化合物A的溶解度有改善作用。其中，十二烷基硫酸钠和蔗糖脂肪酸单酯提供改善溶解度的良好效果。特别地，十二烷基硫酸钠在0.1％溶液(制剂实施例1)中显示出高溶解度，并且发现化合物A在1.0％溶液(制剂实施例2)中的溶解度是不添加表面活性剂(比较实施例1)情况下的约500倍。
[测试实施例2]吸收测试
使用十二烷基硫酸钠和蔗糖脂肪酸单酯(其提供改善测试实施例1中的化合物A的溶解度的良好效果)，如下进行吸收测试。
<制剂实施例3>
将2.4g十二烷基硫酸钠(和光纯药株式会社(Wako Corporation)，用于生化用途)溶解在水(40mL)中，然后将0.8g化合物A悬浮在溶液中，以获得化合物A的悬浮液。
<比较实施例16>
将0.8g化合物A悬浮在通常用于药物产品吸收测试的0.5％羟丙甲纤维素水溶液(40mL)中，以获得化合物A的悬浮液。
<比较实施例17>
将2.4g蔗糖脂肪酸单酯(DK Ester SS)溶于水(40mL)中，然后将0.8g化合物A悬浮在溶液中，以获得化合物A的悬浮液。
对制剂实施例3以及比较实施例16和17进行以下吸收测试。
<吸收实验条件>
动物：比格犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.，3只公犬)
进餐条件：前一天禁食20小时
剂量：100mg/体重
施用样品：制剂实施例3以及比较实施例16和17各0.82g
施用方法：使用多探头，与50mL水一起经口施用
预处理：施用样品前30分钟，向狗施用静脉注射用的硫酸阿托品溶液(10μg/0.1mL/kg)和经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，且然后经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，两次，间隔45分钟。
经口施用制剂实施例和比较实施例后的三十分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时和8小时，从每只动物收集血液样品，并测量化合物A的血药浓度(根据液相色谱/质谱)，且计算出AUC和Cmax值。结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0002687101630000231
如表3所示，与仅作为化合物A的悬浮液的比较实施例16相比，包含蔗糖脂肪酸单酯和化合物A的比较实施例17显示出相当的吸收。另一方面，与包含等量蔗糖脂肪酸单酯的比较实施例17相比，包含十二烷基硫酸钠和化合物A的制剂实施例3显示出化合物A的吸收高得多。因此，显然十二烷基硫酸钠可用于改善化合物A的吸收。
[测试实施例3]吸收测试
如下制备包含化合物A和十二烷基硫酸钠的颗粒，并且以与测试实施例2相同的方式进行吸收测试。
<制剂实施例4>
将2g化合物A，0.5g十二烷基硫酸钠，9.5g乳糖和4g玉米淀粉在玻璃瓶中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，然后将其再次在玻璃瓶中共混1分钟。在使用研棒和研钵共混混合物时，向其中添加3400μL 10％低粘度羟丙基纤维素(HPC-SL)。通过开口为850μm的筛子筛分整个所得混合物，并使用水分测定仪(AND，MX-50)在70℃下干燥所得物。之后，将整个所得物进一步通过开口为1000μm的筛子进行筛分，以获得化合物A的颗粒。
<制剂实施例5>
将2g化合物A，2g十二烷基硫酸钠，8.4g乳糖和3.6g玉米淀粉在玻璃瓶中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，然后在玻璃瓶中共混1分钟。在使用研棒和研钵共混混合物时，向其中添加3200μL 10％低粘度羟丙基纤维素(HPC-SL)。通过开口为850μm的筛子筛分整个所得混合物，并使用水分测定仪(AND，MX-50)在70℃下干燥所得物。之后，将整个所得物进一步通过开口为1000μm的筛子进行筛分，以获得化合物A的颗粒。
<制剂实施例6>
将1.4g化合物A，4.2g十二烷基硫酸钠，3.9g乳糖和1.9g玉米淀粉在玻璃瓶中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，然后在玻璃瓶中共混1分钟。在使用研棒和研钵将6.4g所获得的混合物共混时，向其中添加1330μL 10％低粘度羟丙基纤维素(HPC-SL)。通过开口为850μm的筛子筛分整个所得混合物，并使用水分测定仪(AND，MX-50)在70℃下干燥所得物。此后，将所得的总量进一步通过开口为1000的筛子进行筛分，以获得化合物A的颗粒。
将制剂实施例4至6和测试实施例2中使用的比较实施例16进行以下吸收测试。
<吸收实验条件>
动物：比格犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.，3只公犬)
进餐条件：前一天禁食20小时
剂量：100mg/体重
施用样品：制剂实施例4至6和比较实施例16各0.82g
施用方式：与50mL水一起经口施用
预处理：在施用样品施用前30分钟，给狗施用静脉注射用的硫酸阿托品溶液(10μg/0.1mL/kg)和经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，且然后经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，两次，间隔45分钟。
以与测试实施例2相同的方式，经口施用制剂实施例和比较实施例后30分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时和8小时，从每只动物中采集血样，且测量化合物A的血药浓度(根据液相色谱/质谱法)，然后计算AUC和Cmax值。结果示于表4。
[表4]
Figure BDA0002687101630000251
如表4所示，与仅悬浮化合物A的比较实施例16相比，发现包含量为化合物A的量0.25倍、相等和3(分别为制剂实施例4、5和6)倍的十二烷基硫酸钠的所有类型颗粒均表现出更高吸收。尽管制剂实施例6表现出最大的Cmax值，但是其AUC值与制剂实施例5的水平相同。因此，认为通过添加等于或大于化合物A的量的十二烷基硫酸钠可以得到更高的吸收。
[测试实施例4]片剂的可成形性和崩解性的评估
进行为了改善包含化合物A的片剂的崩解的研究以选择崩解剂。候选赋形剂有五种：低取代羟丙基纤维素(LH-21，信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)制造)，交聚维酮(Kollidon CL-SF，巴斯夫公司制)，羧甲基纤维素钠(KICCOLATE，旭化成株式会社制(Asahi Kasei Corporation))，羧甲基纤维素钙(ECG-505，GOTOKU化学株式会社(GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.))和羧甲基淀粉钠(Glycolith，由罗盖特公司(ROQUETTE)制造)各自以包含化合物A的片剂的总质量的3％或10％的量添加，然后，使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备具有下表5所示组成的片剂。此时，评估获得目标硬度(65N)所需的压制压力和片剂的崩解，从而筛选崩解剂。使用水作为测试溶液，根据日本药典第16版的崩解测试评估崩解。
<制剂实施例7>
将120g化合物A，120g十二烷基硫酸钠，516g乳糖和276g玉米淀粉在聚乙烯袋中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，并将所得物再次在聚乙烯袋中共混5分钟。将340g所获得的混合粉末置于流化床造粒机(Freund Corporation)中，然后在其上喷射161g 7.5％低粘度羟丙基纤维素进行造粒，从而获得颗粒。
此后，将微晶纤维素，交聚维酮和硬脂酸镁添加到获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的混合物，并且将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例8>
将微晶纤维素、交聚维酮和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。将整个所得混合物通过开口为850μm的筛子进行筛分，且然后将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适合于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例9>
将微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。将整个所得混合物通过开口为850μm的筛子进行筛分，且然后将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适合于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例10>
将微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。通过开口为850μm的筛子筛分整个所得混合物，并将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例11>
将微晶纤维素、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。将整个所获得的混合物通过开口为850μm的筛子筛分，并将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例12>
将微晶纤维素、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁添加至以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，随后在玻璃瓶中共混。将整个所得混合物通过开口为850μm的筛子进行筛分，并将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例13>
将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的混合物，并且将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例14>
将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的混合物，并且将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
<制剂实施例15>
将微晶纤维素和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例7相同的方式获得的粒状材料中，然后在玻璃瓶中共混。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的混合物，并且将所得物再次在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，在适于获得目标硬度(65N)的压制压力下制备化合物A的片剂。
表5中示出关于崩解测试的制剂实施例7至15的结果。
[表5]
Figure BDA0002687101630000281
如表5所示，发现使用任何类型的崩解剂，可以在冲头的耐压范围内的13kN或更低的压制压力下制备具有恒定硬度的片剂，并且崩解时间在10分钟以内。特别地，当使用交聚维酮、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙时，可以在10kN或更低的压制压力下制备具有恒定硬度的片剂，并且崩解时间在9分钟以内。另外，与不包含任何候选赋形剂的制剂实施例15相比，交聚维酮减少崩解时间，并且所需的压制压力低，显示出改善可成形性的效果。另一方面，低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠不能减少崩解时间，并且它们需要高压制压力，显示出降低可成形性的趋势。从这些结果来看，所有类型的崩解剂都可用于片剂，但特别是，提示交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙是非常有用的。
[测试实施例5]片剂可成形性及崩解测试
使用发现在测试实施例4中为包含化合物A和十二烷基硫酸钠的片剂提供高可成形性和改善崩解效果的交聚维酮和羧甲基纤维素钠，并使用其他组分(在所有制剂实施例中，每种组分均以相同分子量包含在内)，用旋转压片机在适于获得目标硬度(60N)的压制压力下如下制备片剂，且然后进行比较。结果示于表6。
<制剂实施例16>
将200g化合物A，200g十二烷基硫酸钠(NIKKOL SLS，由日光化学株式会社制造)，860g乳糖和460g玉米淀粉在聚乙烯袋中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，然后将所得物再次在聚乙烯袋中共混1分钟。将获得的混合粉末置于流化床造粒机(Freund Corporation)中，并在其上喷射800g 7.5％低粘度羟丙基纤维素进行造粒，从而获得粒状材料。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的粒状材料。
此后，将25g微晶纤维素，7.5g交聚维酮和2.5g硬脂酸镁添加到222.5g粒状材料的筛分产物中，并在聚乙烯袋中彼此混合。之后，将所得混合物用压片机(KIKUSUI SEISAKUSHOLTD.)压片以获得片剂。
<制剂实施例17>
向与制剂实施例16相同的方法获得的222.5g粒状材料的筛分产物中添加25g微晶纤维素、25g交聚维酮和2.5g硬脂酸镁，并在聚乙烯袋中相互混合。之后，将所得混合物用压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)压片以获得片剂。
<制剂实施例18>
向与制剂实施例16相同的方式获得的222.5g粒状材料的筛分产物中添加25g微晶纤维素、7.5g羧甲基纤维素钠和2.5g硬脂酸镁，并在聚乙烯袋中彼此混合。之后，将所得混合物在压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。
<制剂实施例19>
向与制剂实施例16相同的方式获得的445g粒状材料的筛分产物中，添加50g微晶纤维素和5g硬脂酸镁，并在聚乙烯袋中相互混合。之后，将所得混合物在压片机(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。
[表6]
Figure BDA0002687101630000301
如表6所示，发现获得与测试实施例4相同的趋势。即，既不含有交聚维酮也不含有羧甲基纤维素钠的制剂实施例19的崩解时间最长，随后崩解时间的顺序为制剂实施例18(6质量份羧甲基纤维素钠)>制剂实施例16(6质量份交聚维酮)>制剂实施例17(20质量份交聚维酮)；并且获得片剂的压制压力的顺序为制剂实施例18>制剂实施例19>制剂实施例16>制剂实施例17。根据本研究，与添加等量的羧甲基纤维素钠的情况相比，证明交聚维酮对于改善崩解性和可成形性更有用。
[测试实施例6]吸收测试
制备制剂实施例20(包含20mg化合物A)和制剂实施例21(包含4mg化合物A)的膜包衣片剂，其中两种片剂均包含化合物A和十二烷基硫酸钠并且化合物A的含量各不相同，然后进行与测试实施例2相同的吸收测试。
<制剂实施例20>
使用包衣机(FREUND CORPORATION)将由6.8g包衣剂和81.2g纯净水组成的膜包衣溶液喷射到180g在制剂实施例19中获得的片剂上，从而获得制剂实施例20的膜包衣片剂。作为包衣剂，使用由低粘度羟丙基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和着色剂组成的普通包衣剂。
<制剂实施例21>
将12g化合物A、12g十二烷基硫酸钠(NIKKOL SLS，日光化学株式会社)，354g乳糖和138g玉米淀粉在聚乙烯袋中相互混合1分钟。用开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，然后将所得物再次在聚乙烯袋中共混1分钟。将获得的混合粉末置于流化床造粒机(PowrexCorporation)中，并在其上喷射239g 7.5％低粘度羟丙基纤维素进行造粒，从而获得粒状材料。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的颗粒。
之后，将20g微晶纤维素和2g硬脂酸镁添加到178g筛分的颗粒中，然后在聚乙烯袋中共混。将所得混合物在压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。使用包衣机(FREUND CORPORATION)将由6.8g包衣剂和81.2g纯净水组成的膜包衣溶液喷射到180g获得的片剂上，从而获得制剂实施例21的膜包衣片剂。
这些制剂实施例如下进行吸收测试。
<吸收实验条件>动物：比格犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.，6只公犬)
进餐条件：前一天禁食20小时
剂量：20mg/体重
施用样品：制剂实施例20和21
施用方法：与50mL水一起经口施用
预处理：在施用样品施用前30分钟，给狗施用静脉注射用的硫酸阿托品溶液(10μg/0.1mL/kg)和经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，然后经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，两次，间隔45分钟。
经口施用制剂实施例20和21后三十分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时和8小时，从每只动物收集血液样品，并测量化合物A的血药浓度(根据液相色谱/质谱)，然后计算AUC，Cmax和Tmax值。结果示于表7。
[表7]
Figure BDA0002687101630000321
根据表7的结果，发现20mg片剂(制剂实施例20)和4mg片剂(制剂实施例21)在狗中均显示出吸收而没有问题。当比较两种类型的片剂的性质时，指示20mg片剂是具有缓慢Tmax的制剂，而4mg片剂是相对立即吸收的制剂，尽管其Tmax值不同。
[测试实施例7]崩解测试
为了找出Tmax值变化小并立即吸收的药物制剂，如下制备制剂实施例22至32的片剂(其组成如表8所示)，并评估要添加到包含化合物A和十二烷基硫酸钠的粒状产品中的额外添加剂的类型和量。根据崩解测试，使用水作为测试溶液评估崩解。结果示于表8中。
<制剂实施例22>
将60g化合物A，60g十二烷基硫酸钠(NIKKOL SLS，由日光化学株式会社制造)，258g乳糖和138g玉米淀粉在聚乙烯袋中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，并将所得物再次在聚乙烯袋中共混1分钟。将获得的混合粉末置于流化床造粒机(Powrex Corporation)中，然后在其上喷射241g 7.5％低粘度羟丙基纤维素进行造粒，从而获得颗粒。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的颗粒。
之后，将乳糖水合物(Super Tab 11SD，DFE Pharma)、微晶纤维素(CEOLUS pH-102，旭化成株式会社制)、交聚维酮(Kollidon CL，BASF Corporation)和硬脂酸镁添加到获得的颗粒中，且将获得的混合物在玻璃瓶中共混，以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500g片剂。
<制剂实施例23>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD，由罗盖特公司制造)、微晶纤维素(CEOLUS pH-102)、交聚维酮(Kollidon CL)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500g片剂。
<制剂实施例24>
将微晶纤维素(CEOLUS pH-102)、交聚维酮(Kollidon CL)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备300g片剂。
<制剂实施例25>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(旭化成公司制造，CEOLUS KG-802)、交聚维酮(Kollidon CL)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500g片剂。
<制剂实施例26>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、交聚维酮(KollidonCL-SF)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备300g片剂。
<制剂实施例27>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、交聚维酮(KollidonCL-SF)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备300g片剂。
<制剂实施例28>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、交聚维酮(KollidonCL-SF)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备400g片剂。
<制剂实施例29>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、交聚维酮(KollidonCL-SF)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备400g片剂。
<制剂实施例30>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、交聚维酮(KollidonCL-SF)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500g片剂。
<制剂实施例31>
将D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS KG-802)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500g片剂。
<制剂实施例32>
将甘露醇(Pearlitol 100SD)、微晶纤维素(CEOLUS pH-102)和硬脂酸镁添加到以与制剂实施例22相同的方式获得的颗粒中，然后将获得的混合物在玻璃瓶中共混以获得用于压制的混合物。使用通用拉伸/压制测试机(岛津制作所)，制备500克片剂。
[表8]
Figure BDA0002687101630000351
首先，评估添加乳糖一水合物和D-甘露醇的影响。结果，如制剂实施例22和23等的结果所示，通过添加D-甘露醇显著改善片剂在水中的崩解。
随后，评估微晶纤维素的等级和添加交聚维酮的影响。结果，如制剂实施例23和25以及制剂实施例31和32等的结果所示，微晶纤维素的等级几乎不影响片剂的崩解。另一方面，根据制剂实施例25、30和31等的结果，证明添加交聚维酮极大地有助于崩解性质的改善。
最后，综合评估D-甘露醇、微晶纤维素和交聚维酮的添加量的影响。结果，所有制剂实施例26至30的崩解时间均长于制剂实施例25的崩解时间。制剂实施例27(额外添加量：122mg，交聚维酮：10％)、制剂实施例29(额外添加量：222mg，交聚维酮：10％)和制剂实施例30(额外添加量：322mg，交聚维酮：5％)的崩解劣于制剂实施例25(额外添加量：322mg，交聚维酮：10％)。因此，建议制备具有快速崩解性的片剂所需的额外添加剂的总量约为粒状产物的量的1.5倍，并且以片剂的质量计，进一步需要崩解剂(交聚维酮)的添加量为约10％。
[测试实施例8]
如下制备各自包含20mg化合物A的制剂实施例33和34的片剂(其中额外添加剂的量彼此不同)以及包含4mg化合物A的制剂实施例35的片剂。并且与测试实施例2同样地评估在体内的吸收。结果示于表9。
<制剂实施例33>
将80g化合物A、80g十二烷基硫酸钠(NIKKOL SLS，由日光化学株式会社制造)、108g乳糖和120g玉米淀粉在聚乙烯袋中彼此混合1分钟。通过开口为500μm的筛子筛分整个所得混合物，并将所得物再次在聚乙烯袋中共混1分钟。将获得的混合物置于流化床造粒机(Powrex Corporation)中，然后在将241g 7.5％低粘度羟丙基纤维素喷射到其上时进行造粒，从而获得颗粒。通过开口为850μm的筛子筛分整个所获得的颗粒。
之后，将137g D-甘露醇(Pealitol 100SD)、30g微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、30g交聚维酮(Kollidon CL)和3g硬脂酸镁添加到100g筛分的颗粒中，然后在聚乙烯袋中共混。将所得混合物在压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。使用包衣机(FREUNDCORPORATION)将由7.7g包衣剂和92.3g纯净水组成的膜包衣溶液喷射到180g获得的片剂上，从而获得制剂实施例33的膜包衣片剂。作为包衣剂，使用由低粘度羟丙基纤维素、聚乙二醇、氧化钛和着色剂组成的常用包衣剂。
<制剂实施例34>
向以与制剂实施例33相同的方式获得的颗粒的125g筛分产物中添加72.5g D-甘露醇(Pealitol 100SD)、25g微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、25克交聚维酮(Kollidon CL)和2.5克硬脂酸镁，并在聚乙烯袋中相互混合。之后，将所得混合物在压片机(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。使用包衣机(FREUND CORPORATION)将由7.2g包衣剂和86.4g纯净水组成的膜包衣溶液喷射到180g获得的片剂上，从而获得制剂实施例34的膜包衣片剂。
<制剂实施例35>
向以与制剂实施例33相同的方式获得的颗粒的60g筛分产物中添加129.6g D-甘露醇(Pealitol 100SD)、24g微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、24g交聚维酮(Kollidon CL)和2.4g硬脂酸镁，并在聚乙烯袋中相互混合。之后，将所得混合物在压片机(KIKUSUI SEISAKUSHOLTD.)中压片以获得片剂。使用包衣机(FREUND CORPORATION)将由7.5g包衣剂和90.4g纯净水组成的膜包衣溶液喷射到180g获得的片剂上，从而获得制剂实施例35的膜包衣片剂。
这些制剂实施例进行如下吸收测试。
<吸收实验条件>
动物：比格犬(KITAYAMA LABES株式会社，6只公犬)
进餐条件：前一天禁食20小时
剂量：20mg/体重
施用样品：制剂实施例33、34和35
施用方法：与50mL水一起经口施用
预处理：样品施用前三十分钟，给狗施用静脉注射用的硫酸阿托品溶液(10μg/0.1mL/kg)和经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，且然后经肌肉内施用肌肉注射用的五肽胃泌素溶液(10μg/0.1mL/kg)，两次，间隔45分钟。
经口施用制剂实施例33、34和35后三十分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时和8小时，从每只动物收集血液样品，并测定化合物A的血药浓度测量(根据液相色谱/质谱法)，并计算AUC、Cmax和Tmax值。结果示于表9。
[表9]
Figure BDA0002687101630000381
如表9所示，在所有制剂实施例中，Tmax值倾向于缩短，并且未发现PK曲线的任何差异。因此，证明所有制剂实施例提供的制剂组合物在Tmax值方面具有小的变化并且立即吸收。
[测试实施例9]
如下制备不包含烷基硫酸钠的颗粒，并且评估烷基硫酸钠对粒状材料制备过程的影响。结果示于表10。
<制剂实施例36>
将60g化合物A、60g十二烷基硫酸钠、81g乳糖和90g玉米淀粉通过具有1700μm开口的筛子进行筛分，并置于流化床造粒机(Freund Corporation)中。之后，将混合物造粒，同时将180g 5％低粘度羟丙基纤维素喷射在其上，以获得颗粒。
<比较实施例18>
将60g化合物A、141g乳糖和90g玉米淀粉通过具有1700μm开口的筛子进行筛分，并置于流化床造粒机(Freund Corporation)中。之后，执行在喷射5％低粘度羟丙基纤维素时的造粒步骤。然而，粉末没有在容器中流动，因而也不能造粒。
<比较实施例19>
将30g化合物A、70.5g乳糖和45g玉米淀粉通过具有1700μm开口的筛网进行筛分，并置于流化床造粒机(Freund Corporation)中。在喷射粘合液体之前，先喷射水以使混合物流化。之后，在喷射90g 5％低粘度羟丙基纤维素时将混合物造粒，从而获得粒状材料。
<粉末的物理性质的评估>
使用粉末测试仪(HOSOKAWA MICRON CORPORATION)评估制剂实施例36和比较实施例19的造粒前的混合粉末的物理性质(休止角、塌陷角、堆积密度、振实密度和压缩指数)。结果示于表10。
[表10]
Figure BDA0002687101630000391
关于粉末的物理性质，在日本药典第17版的“26.粉末的流动性”中描述根据国际协调进行的测试。在此出版物中，压制指数、堆积密度(ρ堆积)和振实密度(ρ振实)定义如下。
压缩指数＝(ρ振实-ρ堆积)/ρ振实×100
此外，在日本药典第17版中，如果提及“表1.流动性质和相应休止角”，则描述为“当休止角超过50°时，对于制造目的而言，流动性几乎不可接受”。基于此描述，当将制剂实施例36与比较实施例19进行比较时，休止角低于50°，并且由于存在十二烷基硫酸钠而得到改善。因此，发现在本发明中，添加包括十二烷基硫酸钠的烷基硫酸钠提供助流剂的作用。
[测试实施例10]
如下将不包含烷基硫酸钠的粒状材料压片，以制备片剂，并评估烷基硫酸钠对片剂制造过程的影响。
<制剂实施例37>
通过开口为600μm的筛子筛分制剂实施例36中整个获得的颗粒。将261.61g D-甘露醇(Pearlitol 100SD)、48g微晶纤维素(CEOLUS KG-802)、48g交聚维酮(Kollidon CL)和2.4g硬脂酸镁添加到120g筛分颗粒中，并将混合物在聚乙烯袋中共混。之后，将所得混合物在压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)中压片以获得片剂。
<比较实施例20>
使用比较实施例19中获得的颗粒，以与制剂实施例37相同的方式获得片剂。
压片后的顶出压力的评估>
根据将片剂从压片机中顶出所需的力来评估制剂实施例37和比较实施例20的片剂。结果如图1所示。
在压片60分钟期间，制剂实施例37的顶出力是恒定的，但是比较实施例20的顶出力在开始压片后5分钟增加，随时间进一步增加，直到压片开始后30分钟，且随后仍然需要大顶出力。
在压片开始后30分钟，还根据冲模和冲头的条件将制剂实施例37和比较实施例20的片剂彼此比较。在两种片剂中，粉末均未粘附至冲头，并且未确认粘着。然而，在比较实施例20中，观察到粉末对冲模的粘附。这样，在所获得的片剂的外侧面确认有许多垂直条纹，并且在不包含十二烷基硫酸钠的比较实施例20的片剂中，作为压片失败情况之一的冲模摩擦发生。相比之下，在制剂实施例37中未观察到这类冲模摩擦。
根据这些结果，发现在本发明中添加烷基硫酸钠(包括十二烷基硫酸钠)提供改善作为压片失败情况之一的冲模摩擦的效果。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均以全文引用的方式并入本文。

Claims (14)

1.一种药物组合物，其包含具有以下结构的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐和十二烷基硫酸钠：
[式1]
Figure FDA0002687101620000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮，所述药物组合物包含0.05至15质量份的十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮，所述药物组合物包含0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种选自交聚维酮、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其包含交聚维酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种选自D-甘露醇和乳糖的化合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其呈糖浆剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。
8.一种用于改善药物组合物中的(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶解的方法，所述药物组合物包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括将十二烷基硫酸钠添加到所述药物组合物中。
9.一种用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的吸收的方法，其中所述方法包括将十二烷基硫酸钠添加到包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物中。
10.一种用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的可制造性的方法，其中所述方法包括将十二烷基硫酸钠添加到所述药物组合物中。
11.十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的溶解的用途。
12.十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的吸收的用途。
13.十二烷基硫酸钠用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的可制造性的用途。
14.十二烷基硫酸钠用于生产包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途。
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