CN115650826A - 一种新的达格列净中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别是涉及药物有机合成领域，更为具体的说是涉及一种新的达格列净中间体的制备方法，在氮气氛下，将苯***溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入化合物A、InBr3和PhSiH3；然后搅拌反应；之后用水淬灭反应，得到含有目标化合物的有机层，实现了一步法合成达格列净中间体5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲烷，且反应条件温和，是一种高效、简单、低成本的合成方法。并且本发明公开的制备工艺不会产生大量副产物和杂质，经检测，通过本发明公开的技术方案制备得到的5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲烷，收率可以达到95％以上，纯度为99％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及药物有机合成领域，更为具体的说是涉及一种新的达格列净中间体的制备方法。
背景技术
达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)，是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗。其分子结构如下：
目前现有技术中合成达格列净的方法相对集中，基本均是以，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷作为其关键中间体。譬如，在US6414126B1中公开的达格列净的合成方法中，是以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷经与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯在丁基锂作用下缩合、异头碳羟基醚化、及脱TMS保护基得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷；接着再经还原、酯化、重结晶除去端位差向异构体，最后水解得到达格列净。
但是，由于5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷制备方法普遍存在工艺繁琐，副反应产物多、后处理工艺复杂，目标产物收率不高、纯度不高，以及对环境不友好等问题，因此，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法一直是本领域技术人员研究的热点和难点。
譬如Wei Meng在2008年公开了一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法，其合成路线如下：
该反应不仅反应路线长，而且氯化铝催化，且均需分离除去不能回收，加大了生产废水的排放和成本的消耗。
为了提高收率，禹艳坤对上述反应进行了改进，利用硼氢化钠/三氯化铝体系将羰基还原为亚甲基，收率达到92％，但是仍需三步反应才能得到目标化合物，同时两个反应步骤中均采用三氯化铝，后处理非常困难，危废排放的问题仍然没有解决。
在CN114044739B中公开了一种制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法，该方法不会产生含磷废水，但是需要五步反应才能得到目标化合物，工艺繁复。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对目前现有技术中5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法均为多步反应，工艺繁琐，且副反应较多，后处理较复杂，目标产物收率不高，纯度不高等问题，提供一种新的达格列净中间体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种新的达格列净中间体的制备方法，具体为：在氮气氛下，将苯***溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入化合物A、InBr3和PhSiH3；然后搅拌反应；之后用水淬灭反应，得到含有目标化合物的有机层，该一步反应合成路线如下：
进一步优选地，将含有目标化合物的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发，得到目标化合物粗品。
进一步优选地，将目标化合物粗品经硅胶柱层析纯化，得到高纯度的目标化合物。
作为一种优选的技术方案，在本发明中还进一步公开了所述有机溶剂选自苯、甲苯、对二甲苯或四氢呋喃中的一种。
在一个优选的技术方案中，所述催化剂InBr3的添加量是化合物A的3-8mol％。
进一步优选地，所述催化剂InBr3的添加量是化合物A的5mol％。
作为一种优选的技术方案，所述搅拌反应的温度为40-80℃，进一步优选地，所述搅拌反应的温度为60℃。
作为一种优选的技术方案，所述搅拌反应的时间为1-5小时，进一步优选地，所述搅拌反应的时间为2小时。
本发明公开的技术方案实现了一步法合成达格列净中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且反应条件温和，是一种高效、简单、低成本的合成方法。并且本发明公开的制备工艺不会产生大量副产物和杂质，后处理工艺简单，经检测，通过本发明公开的技术方案制备得到的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，收率可以达到95％以上，纯度为99％以上。同时，本发明公开的技术方案中无需使用氯化铝，不会产生胶体等难分离物质，危废排放少。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，进一步对本发明进行阐述。
实施例1
达格列净中间体的制备，合成路线如下：
在氮气氛下，将苯***溶于苯中形成溶液(0.6mL)，向该溶液中加入化合物A(0.6mmol)、InBr3(10.6mg,0.0300mmol)和PhSiH3(148μL,1.20mmol)；将混合物在60℃搅拌2小时；用水(2mL)淬灭反应，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发。粗品经硅胶柱层析(己烷/AcOEt，99.5:0.5)纯化，得到化合物C。收率为96.8％，纯度为99.6％。
按照实施例1中公开的制备方法和反应条件，仅改变部分反应条件，构建实施例2-9和对比例1，其中各实施例和对比例的反应参数如表1中所示。
表1实施例和对比例中反应参数和实验结果
注：表格中空白部分表示该参数与实施例1相同。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，在氮气氛下，将苯***溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入化合物A、InBr3和PhSiH3；然后搅拌反应；之后用水淬灭反应，得到含有目标化合物的有机层，该一步反应合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，将含有目标化合物的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发，得到目标化合物粗品。
3.根据权利要求2所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，将目标化合物粗品经硅胶柱层析纯化，得到高纯度的目标化合物。
4.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、对二甲苯或四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂InBr3的添加量是化合物A的3-8mol％。
6.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂InBr3的添加量是化合物A的5mol％。
7.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为40-80℃。
8.根据权利要求1所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为60℃。
9.根据权利要求1或7或8所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为1-5小时。
10.根据权利要求1或7或8所述的一种新的达格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为2小时。
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