CN110128258B - 西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 - Google Patents
西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110128258B CN110128258B CN201910331211.6A CN201910331211A CN110128258B CN 110128258 B CN110128258 B CN 110128258B CN 201910331211 A CN201910331211 A CN 201910331211A CN 110128258 B CN110128258 B CN 110128258B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluorobenzene
- reaction
- dichloromethane
- controlling
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trifluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- WJPYOCIWVYDFDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F WJPYOCIWVYDFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 92
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 23
- PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(F)=C1 PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 14
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 14
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 14
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 12
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- -1 1,2, 4-trifluorophenyl Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- DVTULTINXNWGJY-UHFFFAOYSA-N 1-Bromo-2,4,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(Br)C=C1F DVTULTINXNWGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JMXPOOVDUVHJRO-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(CCl)C=C1F JMXPOOVDUVHJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UUUHZRXGRRJWCO-UHFFFAOYSA-N FC(C(C=C1)(C2=CC=CC=C2)F)C=C1F Chemical compound FC(C(C=C1)(C2=CC=CC=C2)F)C=C1F UUUHZRXGRRJWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
- C07C17/269—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions of only halogenated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体2,4,5‑三氟苯乙酸的合成方法，将1,2,4‑三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5‑三氟苯乙酸。本发明反应操作简单，在氯甲基化完成后，可不经过后处理直接进行氰基化反应；反应产率较高，成本较低；副产物较少，三废排放较少。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。
背景技术
西他列汀是由美国默克公司研制开发的,并于2006年经美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶 -IV(DPP-IV)抑制剂，与传统降糖药物不同，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果，为治疗Ⅱ型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀能浓度依赖性地起到降血糖作用同时具备良好的安全性、有效性和耐受性，副作用轻等优点。
西他列汀的合成方法，主要以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料进行合成，其工艺路线有如下几条：
路线1
路线2
路线3
2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体。目前文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四条路线：①以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线三废较多②2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下，经过渡金属催化，与丙二酸二酯发生偶联反应，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济型较差，催化剂使用量较多，不适于工业化生产。③2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，价格较贵。④由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到 2,4,5-三氟苯乙酸，该法依然存在氯甲基化三废较多的缺点。
发明内容
为克服上述缺点，本发明提供一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，该方法步骤简单，产率高，成本较低，三废排放较少。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，将1,2,4-三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，所述反应过程为：
1)将氰化物、碱、活性剂A1和去离子水混匀，得到混合物M1；
2)在保护气保护下，将催化剂和溶剂S混匀，控制反应温度为100～120℃，反应压力为3～5个大气压，搅拌30～50min后，开始滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷，滴毕，控制反应温度为130～150℃，反应压力为4～8个大气压，反应1～2h，得到混合物M2，控制反应温度为50～70℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70～80℃，反应压力为5～7个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；
4)将液体L、活性剂A2与酸混匀，控制反应温度为80～110℃，反应压力为 3～5个大气压，反应1～1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5- 三氟苯乙酸。
所述催化剂的制备方法为：将沸石、氯化锌加入盐酸水溶液中，浸泡2～3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于160～200℃烘制活化5～7h得到；所述沸石为HY-25，HY-50或者HY-98型；所述氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:(3～5):(8～15)；所述盐酸水溶液的浓度为质量分数5％。
所述氰化物为***或者***；所述碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述活性剂A1为硬脂酸钠；所述活性剂A2为四丁基氯化铵；所述保护气为氮气或者氩气；所述溶剂S为硝基苯；所述酸为质量分数浓度20％的盐酸；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的滴加方式为：先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯；所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴加速率相等。
所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:(1～1.05)；所述为所述1,2,4-三氟苯与氰化物的摩尔比为1:(1～1.08)；所述1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1: (0.15～0.22)；所述1,2,4-三氟苯与溶剂S的用量比为1g:(3～5.5)mL；所述氰化物、碱、活性剂A1和去离子水的摩尔比为1:(0.12～0.2):(0.05～0.08):(10～ 15)；所述液体L与活性剂A2的质量比为1:(0.08～0.11)；所述液体L与酸的质量比为1:(5～7)。
本发明反应原理如下式所示：
本发明将氯化锌经过处理负载到沸石上，制成所需的催化剂，该催化剂在反应中起到类似“傅克反应”催化剂的作用，将1,2,4-三氟苯和二氯甲烷发生氯甲基化反应得到氯甲基化产物1。控制1,2,4-三氟苯和二氯甲烷两种化合物的加入顺序及方式，可以减少副反应：先加入二氯甲烷，并在整个滴加过程中，时刻保持二氯甲烷稍微过量，可以避免因1,2,4-三氟苯过量，而造成氯甲基化产物1继续与 1,2,4-三氟苯发生进一步的取代氯原子的副反应；同时，控制滴加速率相等，可以避免氯甲基化产物1与二氯甲烷继续发生氯甲基化反应(虽然该反应在体系中发生的几率非常低)。
完成氯甲基化反应后得到混合物M2，加入混合物M1，进行氰基化反应：在碱、活性剂等作用下，CN-与氯甲基化产物1的氯原子发生亲核取代反应，生成氰基化产物2。本发明采取相应的反应条件，能够在不需要分离氯甲基化产物1的前提下，快速高效地进行氰基化反应。
氰基化产物2在经过水解得到目标产物：采用活性剂可以使得水解反应更加高效。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应操作简单，在氯甲基化完成后，可不经过后处理直接进行氰基化反应；
2、反应产率较高，成本较低；
3、副产物较少，三废排放较少。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.16:0.07:13。
2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为115℃，反应压力为4.5个大气压，搅拌45min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。
待滴加结束后，控制反应温度为142℃，反应压力为7个大气压，反应1.5h，得到混合物M2，控制反应温度为6℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物 M1，滴毕，控制反应温度为76℃，反应压力为6个大气压，继续反应4.5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。
该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.02，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:4.5mL，1,2,4-三氟苯与***的摩尔比为1:1.06，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.18。
该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-98型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于200℃烘制活化7h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:4:13。
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。
4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为 108℃，反应压力为4个大气压，反应80min结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与四丁基氯化铵的质量比为1:0.1；液体L与盐酸的质量比为1:6.5。
摩尔产率99.2％，GC纯度98.7％。
实施例2
2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将***、氢氧化钾、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，***、氢氧化钾、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.12:0.05:10。
2)在氮气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为100℃，反应压力为3个大气压，搅拌30min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。
滴加结束后，控制反应温度为130℃，反应压力为4个大气压，反应1h，得到混合物M2，控制反应温度为50℃，反应压力为3个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70℃，反应压力为5个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。
该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:3mL，1,2,4-三氟苯与***的摩尔比为1:1，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.15。
该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-25型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡2h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于160℃烘制活化5h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:3:8。
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。
4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为80℃，反应压力为3个大气压，反应1h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与活性剂A2的质量比为1:0.08；液体L与盐酸的质量比为1:5。
摩尔产率98.2％，GC纯度98.1％。
实施例3
2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.2:0.08:15。
2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为120℃，反应压力为5个大气压，搅拌50min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。
滴加结束后，控制反应温度为150℃，反应压力为8个大气压，反应2h，得到混合物M2，控制反应温度为70℃，反应压力为4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为80℃，反应压力为7个大气压，继续反应5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。
该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.05，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:5.5mL，1,2,4-三氟苯与***的摩尔比为1:1.08，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.22。
该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-50型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于180℃烘制活化6h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:5:15。
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。
4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为 110℃，反应压力为5个大气压，反应1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与活性剂A2的质量比为1:0.11；液体L与盐酸的质量比为1:7。
摩尔产率98.7％，GC纯度98.5％。
实施例4
将1,2,4-三氟苯先行加入体系，然后在开始滴加二氯甲烷其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率35.3％，GC纯度55.2％。
实施例5
不加四丁基氯化铵，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率75.5％， GC纯度80.3％。
实施例6
不加催化剂，其他反应条件和物料用比同实施例1，未检测到目标产物。
实施例7
将开始滴加1,2,4-三氟苯前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率55.2％，GC纯度72.2％。
实施例8
将开始滴加1,2,4-三氟苯前的反应压力设为7个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率61.3％，GC纯度69.2％。
实施例9
将滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷后的反应压力设为2个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率65.3％，GC纯度77.1％。
实施例10
将滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷后的反应压力设为12个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.1％，GC纯度82.1％。
实施例11产物结构鉴定
以实施例1产物为例，结构分析数据如下。
1)熔点
123～124℃，文献值121～125℃
2)质谱
分子离子峰190。
3)核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：δ11.5(1H)，δ6.82(1H)，δ6.58(1H)，δ3.72(1H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
核磁分析，产物结构符合目标物，即2,4,5-三氟苯乙酸。
Claims (2)
1.西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.16:0.07:13；
2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为115℃，反应压力为4.5个大气压，搅拌45min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等；
待滴加结束后，控制反应温度为142℃，反应压力为7个大气压，反应1.5h，得到混合物M2，控制反应温度为6℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为76℃，反应压力为6个大气压，继续反应4.5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；
该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.02，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:4.5mL，1,2,4-三氟苯与***的摩尔比为1:1.06，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.18；
该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-98型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于200℃烘制活化7h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:4:13；
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；
4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为108℃，反应压力为4个大气压，反应80min结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸；该步骤中，液体L与四丁基氯化铵的质量比为1:0.1；液体L与盐酸的质量比为1:6.5。
2.西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，***、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.2:0.08:15；
2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为120℃，反应压力为5个大气压，搅拌50min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等；
滴加结束后，控制反应温度为150℃，反应压力为8个大气压，反应2h，得到混合物M2，控制反应温度为70℃，反应压力为4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为80℃，反应压力为7个大气压，继续反应5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；
该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.05，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:5.5mL，1,2,4-三氟苯与***的摩尔比为1:1.08，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.22；
该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-50型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于180℃烘制活化6h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:5:15；
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；
4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为110℃，反应压力为5个大气压，反应1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸；该步骤中，液体L与四丁基氯化铵的质量比为1:0.11；液体L与盐酸的质量比为1:7。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910331211.6A CN110128258B (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910331211.6A CN110128258B (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110128258A CN110128258A (zh) | 2019-08-16 |
| CN110128258B true CN110128258B (zh) | 2022-04-01 |
Family
ID=67571132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910331211.6A Expired - Fee Related CN110128258B (zh) | 2019-04-24 | 2019-04-24 | 西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110128258B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393282A (zh) * | 2020-05-21 | 2020-07-10 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| WO2022099439A1 (zh) * | 2020-11-10 | 2022-05-19 | 杭州臻挚生物科技有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1749232A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-03-22 | 上海康鹏化学有限公司 | 2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN101092345A (zh) * | 2007-04-04 | 2007-12-26 | 浙江永太化学有限公司 | 2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN101659611A (zh) * | 2009-09-28 | 2010-03-03 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN102690166A (zh) * | 2012-06-12 | 2012-09-26 | 南通施美康药物化学有限公司 | 2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN106748716A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6870067B2 (en) * | 2002-10-08 | 2005-03-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of trifluorophenylacetic acids |
-
2019
- 2019-04-24 CN CN201910331211.6A patent/CN110128258B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1749232A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-03-22 | 上海康鹏化学有限公司 | 2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN101092345A (zh) * | 2007-04-04 | 2007-12-26 | 浙江永太化学有限公司 | 2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN101659611A (zh) * | 2009-09-28 | 2010-03-03 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN102690166A (zh) * | 2012-06-12 | 2012-09-26 | 南通施美康药物化学有限公司 | 2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN106748716A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110128258A (zh) | 2019-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1027343B1 (en) | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones | |
| CN110128258B (zh) | 西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 | |
| CN105669398B (zh) | 生产苯甲醛的装置及方法 | |
| CN108840854B (zh) | 一种一锅法合成5-氯噻吩-2-羧酸的方法 | |
| CN108358760B (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在脱苄基反应及氘代反应中的应用 | |
| CN110240569B (zh) | 一种他唑巴坦重要中间体1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN108752217B (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成方法 | |
| CN102617335B (zh) | 一种对叔丁基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN107556286A (zh) | 一种1,3‑丙烯磺酸内酯的合成方法 | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN107473927B (zh) | 一种联苯二氯苄的制备工艺 | |
| CN101696153B (zh) | 3,3-二甲基-1-丁醇的制备方法 | |
| CN104402744A (zh) | 一种加巴喷丁的制备方法 | |
| CN101993363B (zh) | Co偶联制草酸酯的方法 | |
| CN114409524A (zh) | 一种2,6-二氯苯乙酸的制备方法 | |
| CN113861034A (zh) | 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN112939893B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN110627743B (zh) | 一种用n-乙基吗啉制备吗啉和一乙胺的方法 | |
| CN110590564B (zh) | 连续氯化法合成2,4-二氯苯胺的方法 | |
| CN108752218B (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺制备的路线 | |
| CN103709043A (zh) | 一种制备对氯苯乙胺的方法 | |
| CN106631760A (zh) | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 | |
| CN115925658B (zh) | 一种2-氨基乙基呋喃的制备方法 | |
| CN115403461B (zh) | 一种乙苯氧化合成苯甲酸的方法 | |
| CN112898133B (zh) | 一种反式酮类中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20220401 |