CN113735700B - 加巴喷丁中间体的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本案涉及一种加巴喷丁中间体的合成工艺，所述中间体是1,1‑环己基二乙酸，所述合成工艺是先利用环己酮与氰醋酸乙酯环合制得α,α’‑二氰基‑1,1‑环己基二乙酰亚胺铵盐随后在固体酸作用下水解制得目标产物中间体；其中，所述固体酸是由蒙脱土插层有改性纤维素作为载体，通过离子交换法负载锡离子，随后在低温下炭化制得。本发明利用自制固体酸催化剂实现了加巴喷丁中间体的合成，其复合绿色环保理念，同时收率较高；催化剂的每一步制备过程都较为简单，无需复杂的后处理，并且可循环使用，重复利用率高；避免了传统工艺中浓硫酸对工业设备的腐蚀和对环境的污染，减少了后期对废液的处理成本。

Description

加巴喷丁中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及化工合成技术领域，具体涉及一种加巴喷丁中间体的合成工艺。
背景技术
加巴喷丁化学名为氨甲基环己基乙酸，是一种新型的抗癫痫药物。目前，关于加巴喷丁的合成已经有越来越多的成熟的合成路线，产物的收率和纯度均有所提高。较为成熟的合成方法如以环己酮为原料，经过多步反应，包括环合、水解、缩合和Hofmann降解反应制得目标产物加巴喷丁。其中1,1-环己基二乙酸是反应过程中的重要中间体，现有工艺都是采用间隙釜反应，除了反应本身存在大量消耗浓硫酸，严重污染环境；高浓度的浓硫酸也会腐蚀设备，严重影响产品质量。
相比于液体酸催化剂，固体酸催化剂具有性质稳定，易于重复利用，且环境污染小等特点，以碳水化合物为原料制得的炭基固体酸催化剂已经得到了广泛的研究和应用，然而在加巴喷丁合成工艺中却鲜少见有采用固体酸的报道。
发明内容
针对现有技术中的不足之处，本发明尝试以固体酸来替代高浓度的液体浓硫酸催化制备1,1-环己基二乙酸，在保证其收益率的同时，反应条件可以更加温和，减少环境污染。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种加巴喷丁中间体的合成工艺，所述中间体是1,1-环己基二乙酸，其依据如下方程式制得：
其中，所述固体酸是由蒙脱土插层有改性纤维素作为载体，通过离子交换法负载锡离子，随后经不完全碳化以及磺化制得。
在上述方案中，所述固体酸的制备过程如下：
1)称取纤维素于硫酸溶液中超声预处理得到微晶纤维素，记为NCC；
2)取一定量的NCC分散于水中，升温至70℃，搅拌并通入氮气鼓泡30min，然后加入甲基丙烯酸羟乙酯，逐滴滴加0.25mol/L过硫酸铵水溶液，滴加完成后继续搅拌反应4h，甲醇抽提除去未反应的单体和均聚物，烘干得聚合物接枝NCC；
3)将所述聚合物接枝NCC与二氯乙基二乙胺、甲苯、20％氢氧化钠溶液按照1:1.2～2.0:10～30：25～45的质量比一同加入到反应瓶中，混合均匀后回流搅拌1h，抽滤，用去离子水洗涤3-5次，烘干得改性NCC；
4)取蒙脱土粉分散于水中，加入十六烷基三甲基溴化铵，超声使其分散均匀，加入改性NCC，继续超声处理1h，之后在室温下搅拌3h；静置12h，随后逐滴加入SnCl4·5H2O，并在85℃、微波辐射下反应2h，反应结束后过滤得到固体，用去离子水洗涤3-5次，烘干得到Sn/MMT-NCC；
5)在氮气氛围下于250℃将Sn/MMT-NCC炭化0.5h，在管式炉中降温至100℃以下时，取出一定量的炭化固体粉末，然后在氮气保护下用浓硫酸于120℃加热磺化12h，反应结束后室温下冷却；随后缓慢加入到去离子水中，加入过程中持续搅拌，过滤得到固体在真空烘箱中烘干，即得到固体酸。
进一步优选地，所述步骤2)中NCC与甲基丙烯酸羟乙酯、硫酸铵的质量比为1:2～5:0.02～0.04。
进一步优选地，所述步骤4)中蒙脱土粉的质量分数为5wt％，蒙脱土粉与改性NCC、SnCl4·5H2O的质量比为1:0.4～0.6:0.6～0.8。
在上述方案中，所述水解反应的具体过程如下：称取一定量产物Ⅰ于高压反应釜中，加入纯水和所述固体酸，升温至160～200℃反应1～3h，反应结束后于冷水中急冷降至室温，然后加入大量甲醇过滤掉固体，减压蒸馏去除甲醇，之后在甲醇：水＝3:2中重结晶得到所述加巴喷丁中间体。
进一步优选地，所述纯水质量是产物Ⅰ的5倍，所述固体酸在纯水中的质量分数为1～4wt％。
蒙脱土是具有层状结构的硅铝酸盐，具有良好的延伸性和离子交换能力，有研究表明以微波为热源，通过离子交换法可制得锡基蒙脱土，其可作为固体酸催化剂用于有机催化反应中。锡离子进入到蒙脱土层间，有利于蒙脱土层间剥离，增大比表面积，但同时也会引起孔道堵塞。基于此，本发明在进行离子交换之前先利用改性NCC对蒙脱土进行插层反应，纳米级的微晶纤维素(NCC)接枝的长链聚甲基丙烯酸羟乙酯链能有效提高改性纤维素对蒙脱土的插层率，随后再进行离子交换引入锡离子；得到的固体进一步在氮气氛围下不完全碳化，由于改性NCC预先插层在蒙脱土层间，在碳化过程中可以提高蒙脱土的孔隙；此外由于在纤维素末端通过羟基与二氯乙基二乙胺反应引入了N原子，在碳化过程中保持与蒙脱土之间较高的吸附率；进一步利用浓硫酸进行磺化处理，增加活性位点，最终制得的固体酸应用于加巴喷丁中间体合成过程中可以保证较高的收益率，固体酸催化剂重复利用率高，符合绿色环保理念。
本发明的有益效果是：本发明利用自制固体酸催化剂实现了加巴喷丁中间体的合成，其复合绿色环保理念，同时收率较高；催化剂的每一步制备过程都较为简单，无需复杂的后处理，并且可循环使用，重复利用率高；避免了传统工艺中浓硫酸对工业设备的腐蚀和对环境的污染，减少了后期对废液的处理成本。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
一种加巴喷丁中间体的合成工艺，所述中间体是1,1-环己基二乙酸，所述合成工艺是先利用环己酮与氰醋酸乙酯环合制得α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐(产物Ⅰ)，随后在固体酸作用下水解制得目标产物中间体；
其中，所述固体酸的制备过程如下：
1)称取纤维素于硫酸溶液中超声预处理得到微晶纤维素，记为NCC。
2)取一定量的NCC分散于水中，升温至70℃，搅拌并通入氮气鼓泡30min，然后加入甲基丙烯酸羟乙酯，逐滴滴加0.25mol/L过硫酸铵水溶液(NCC与甲基丙烯酸羟乙酯、硫酸铵的质量比为1:5:0.01)，滴加完成后继续搅拌反应4h，甲醇抽提除去未反应的单体和均聚物，烘干得聚合物接枝NCC。
3)将所述聚合物接枝NCC与二氯乙基二乙胺、甲苯、20％氢氧化钠溶液按照1:1.5:20：35的质量比一同加入到反应瓶中，混合均匀后回流搅拌1h，抽滤，用去离子水洗涤3-5次，烘干得改性NCC。
4)取蒙脱土粉按照5wt％的质量分数分散于水中，加入十六烷基三甲基溴化铵，超声使其分散均匀，加入改性NCC，继续超声处理1h，之后在室温下搅拌3h；静置12h，随后逐滴加入SnCl4·5H2O，并在85℃、微波辐射下反应2h，反应结束后过滤得到固体，用去离子水洗涤3-5次，烘干得到Sn/MMT-NCC；其中，蒙脱土粉与改性NCC、SnCl4·5H2O的质量比为1:0.4～0.6:0.6～0.8。
5)在氮气氛围下于250℃将Sn/MMT-NCC炭化0.5h，在管式炉中降温至100℃以下时，取出一定量的炭化固体粉末，然后在氮气保护下用浓硫酸于120℃加热磺化12h，反应结束后室温下冷却；随后缓慢加入到去离子水中，加入过程中持续搅拌，过滤得到固体在真空烘箱中烘干，即得到固体酸。
对步骤4)中质量比的调控可得到以下具体固体酸催化剂样品，并分析其比表数值，记录于表1中。
表1
注：质量比为蒙脱土粉：改性NCC：SnCl4·5H2O的质量比数值；样品1-3依据上述制备方法中步骤1～5制得，样品4是直接将SnCl4·5H2O加入到蒙脱土粉的分散液中并依据步骤4)的条件制得，样品5为空白蒙脱土粉。
加巴喷丁中间体1,1-环己基二乙酸分两步制得，首先制备α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐(产物Ⅰ)，步骤如下：
步骤一、将环己酮(4.9g,0.05mol)置于反应瓶中并冷却至-10℃，向其中加入氰醋酸乙酯(11.3g,0.1mol)，保持-10℃；将乙醇冷却至-10℃，向其中通入氨气得到乙醇氨溶液，然后搅拌下缓慢加入到上述环己酮反应瓶中，滴加完毕将反应瓶置于0℃静置过夜，之后在室温下放置8h，过滤，用***洗涤后干燥得到产物1。
步骤二、称取一定量制得产物Ⅰ于高压反应釜中，加入五倍量于产物Ⅰ质量的纯水和所述固体酸(在纯水中的质量分数为4wt％)，升温至160～200℃反应1～3h，反应结束后于冷水中急冷降至室温，然后加入大量甲醇过滤掉固体，减压蒸馏去除甲醇，之后在甲醇：水＝3:2中重结晶得到所述加巴喷丁中间体。
将上述样品1-4作为固体酸催化剂代入到上述步骤二中，由此得到实施例1-4，实施例1-4的产品收率分别为77％、76％、70％、71％。
对比采用浓硫酸催化时的收率为73％，可见本案这种固体酸基本达到了传统液体酸催化的效果甚至更好。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的示例。

Claims (5)

1.一种加巴喷丁中间体的合成工艺，其特征在于，所述中间体是1,1-环己基二乙酸，其依据如下方程式制得：
；
其中，所述固体酸是由蒙脱土插层有改性纤维素作为载体，通过离子交换法负载锡离子，随后经不完全碳化以及磺化制得；
所述固体酸的制备过程如下：
1）称取纤维素于硫酸溶液中超声预处理得到微晶纤维素，记为NCC；
2）取一定量的NCC分散于水中，升温至70℃，搅拌并通入氮气鼓泡30min，然后加入甲基丙烯酸羟乙酯，逐滴滴加0.25 mol/L过硫酸铵水溶液，滴加完成后继续搅拌反应4h，甲醇抽提除去未反应的单体和均聚物，烘干得聚合物接枝NCC；
3）将所述聚合物接枝NCC与二氯乙基二乙胺、甲苯、20%氢氧化钠溶液按照1:1.2~2.0:10~30：25~45的质量比一同加入到反应瓶中，混合均匀后回流搅拌1h，抽滤，用去离子水洗涤3-5次，烘干得改性NCC；
4）取蒙脱土粉分散于水中，加入十六烷基三甲基溴化铵，超声使其分散均匀，加入改性NCC，继续超声处理1h，之后在室温下搅拌3h；搅拌完成静置12h，随后逐滴加入SnCl4·5H2O，并在85℃、微波辐射下反应2h，反应结束后过滤得到固体，用去离子水洗涤3-5次，烘干得到Sn/MMT-NCC；
5）在氮气氛围下于250℃将Sn/MMT-NCC炭化0.5h，在管式炉中降温至100℃以下时，取出一定量的炭化固体粉末，然后在氮气保护下用浓硫酸于120℃加热磺化12h，反应结束后室温下冷却；随后缓慢加入到去离子水中，加入过程中持续搅拌，过滤得到固体在真空烘箱中烘干，即得到固体酸。
2.如权利要求1所述的加巴喷丁中间体的合成工艺，其特征在于，所述步骤2）中NCC与甲基丙烯酸羟乙酯、硫酸铵的质量比为1:2~5:0.02~0.04。
3.如权利要求1所述的加巴喷丁中间体的合成工艺，其特征在于，所述步骤4）中蒙脱土粉的质量分数为5wt%，蒙脱土粉与改性NCC、SnCl4·5H2O的质量比为1:0.4~0.6:0.6~0.8。
4.如权利要求1所述加巴喷丁中间体的合成工艺，其特征在于，水解反应的具体过程如下：称取一定量产物Ⅰ于高压反应釜中，加入纯水和所述固体酸，升温至160~200℃反应1~3h，反应结束后于冷水中急冷降至室温，然后加入大量甲醇过滤掉固体，减压蒸馏去除甲醇，之后在甲醇：水=3:2中重结晶得到所述加巴喷丁中间体。
5.如权利要求4所述加巴喷丁中间体的合成工艺，其特征在于，所述纯水质量是产物Ⅰ的5倍，所述固体酸在纯水中的质量分数为1~4wt%。
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