CN105732374B - 一种一步法合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种一步法合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其以没食子酸为原料，以N，N‑二甲基甲酰胺为溶剂与氯甲烷气体进行酯化反应，一步制得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯。反应过程中，需以碳酸钾为缚酸剂。本发明方便易行，操作简便，高效环保，可用于商业化的大规模生产，满足不断增长的市场需求。

Description

一种一步法合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法
技术领域
本发明涉及化学技术领域，特别是一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
技术背景
3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，为一种白色结晶性固体，是重要的有机合成中间体。以该物质出发，可获得多种药物产品，如抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶、抗焦虑药曲美托嗪、肠胃药马来酸曲美布汀等，还可用于热敏记录材料中用作紫外吸收剂。随着化工化学行业的不断发展，使3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有着更广阔的市场前景，因此，能够简单高效的生产3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有很大的社会效益。
目前，工业上常采用两步法制得，具体过程为：以没食子酸为原料，与硫酸二甲酯进行甲基化反应得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸；再以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇在硫酸催化下进行酯化反应，制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。后有文献报道一步合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法,其过程为：以没食子酸为原料，以碳酸钠为缩合剂，与硫酸二甲酯反应，直接生成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。
上述两种工艺的合成路线如下：
二步合成法：
以上两种合成工艺，仍存在诸多不足：（1）两步合成法：该法需要两步合成，每步都需要提纯精制，过程繁琐冗长，耗时耗力，降低了收率；第二步酯化反应时，反应为可逆反应，原料反应不完全，降低产率，造成不必要的浪费；反应中所用硫酸二甲酯属剧毒化学品，生产时危险程度高。（2）一步合成法：该法将两步合并为一步，虽节省了中间精制纯化的繁琐过程，但仍沿用剧毒的硫酸二甲酯。
发明内容
鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其以氯甲烷为反应物，以碳酸钾为缚酸剂，以DMF为溶剂，一步合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，缩短了反应周期，简化了繁复的处理过程，降低了对环境的污染。
为实现上述目的，本发明的实施方案为：一种一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，包括以下步骤：
（1）在没食子酸中，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和缚酸剂，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体，通毕后，立即由40℃开始阶梯升温，在5h～12h内升温至110℃，待反应完全后降至室温，进行蒸馏浓缩。
（2）向浓缩液中加水并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品；
（3）将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品。
作为优化，步骤（1）中，所述没食子酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1: 20～40, 没食子酸和缚酸剂的重量比为1：0. 5～3。N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，所用缚酸剂为碳酸钾。
作为优化，步骤（2）中，所述水的用量约为浓缩液体积的1倍。
作为优化，步骤（3）中，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积比为1：2～3(W/V)。
本发明的技术线路为：
本发明解决了现有3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法中反应周期长、中间处理过程繁复冗长、收率较低、反应中所用试剂为剧毒试剂、对人及环境危害大等问题，具有以下积极效果：
1、与两步合成法相比，该法一步合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，大大缩短生产周期，节省时间和成本。
以两步法制取时，每一步都要进行精制、纯化，过程繁复冗长，耗时耗力，大大降低了产品的产率。新的合成工艺将两步变为一步，简化了繁复的制取过程，将收率由之前的80%提高到85%左右，节约了成本，大大节省了人工物力。
2、以氯甲烷为反应物，降低了污染。
在传统的制备工艺中，无论是一步制取还是两步制取，都要以硫酸二甲酯为反应物。而硫酸二甲酯是一种毒性很强的化学品，无论对人还是对环境都有很强的毒害性，生产过程中危险程度大；新工艺则改变了传统的制备方式，采用氯甲烷为反应物，一步合成，大大降低了对人及环境的毒害性，简单易行。
3、该反应后处理简便，产品易于分离，高效便捷。
4、生产中所用有机溶剂经简单处理后可充分回收，低损耗，循环利用，降低生产成本，废弃物少，节能环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。本发明所用试剂及反应设备均为市售产品。
实施例1:一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤是：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸20g，DMF500ml、碳酸钾20g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体50g，通毕后立即由40℃阶梯升温，12h内升温至110℃，然后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水300mL，并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为粗品。
（3）将粗品投入100mL甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品22.5g，收率为84.6%，含量经HPLC检测为99.61%，熔点：82℃~83℃。
实施例2:一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤是：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸40g，DMF1200mL、碳酸钾100g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体100g，通毕后立即由40℃阶梯升温，10h内升温至110℃，然后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水600mL，并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为粗品。
（3）将粗品投入200mL甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。抽滤、烘干后得纯品45.4g，收率为85.3%，含量经HPLC检测为99.57%，熔点：82℃~83℃。
实施例3:一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤是：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸40g，DMF1500mL，碳酸钾120g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体100g，通毕后立即由40℃阶梯升温，5h内升温至110℃，然后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水600mL，并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为粗品。
（3）将粗品投入200mL甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品44.8g，收率为84.2%，含量经HPLC检测为99.88%，熔点：83℃~84℃。
实施例4:一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤是：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸60g，DMF2000mL，碳酸钾120g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体150g，通毕后立即由40℃阶梯升温，在6h内升温至110℃，然后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水900mL，并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为粗品。
（3）将粗品投入400mL甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品67.7g，收率为84.8%，含量经HPLC检测为99.70%，熔点：83℃~84℃。
实施例5:一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤是：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸120g，DMF4000mL，碳酸钾240g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体300g，通毕后立即由40℃阶梯升温，在6h内升温至110℃，然后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水2000mL，并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为粗品。
（3）将粗品投入700mL甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温。浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品136.2g，收率为85.3%，含量经HPLC检测为99.55%，熔点：81℃~82℃。

Claims (5)

1.一种一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在没食子酸中，加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和缚酸剂，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体，通毕后，立即由40℃开始阶梯升温，在5h～12h内升温至110℃，待反应完全后降至室温，进行蒸馏浓缩；
（2）向浓缩液中加水并不断搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，合并萃取液，将萃取液浓缩蒸馏后得白色固体，为3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品；
（3）将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品投入甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏、抽滤、烘干后得纯品。
2.根据权利要求1所述的一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述没食子酸和N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1: 20～40, 没食子酸和缚酸剂的重量比为1：0. 5～3。
3.根据权利要求1或2所述的一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，所用缚酸剂为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述水的用量约为浓缩液体积的1倍。
5.根据权利要求1所述的一步法合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品和甲醇的重量体积比为1：2～3。
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