CN109879815B - 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 - Google Patents
2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109879815B CN109879815B CN201910021509.7A CN201910021509A CN109879815B CN 109879815 B CN109879815 B CN 109879815B CN 201910021509 A CN201910021509 A CN 201910021509A CN 109879815 B CN109879815 B CN 109879815B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- pyridine
- mixture
- reaction
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种2‑溴‑6‑醛基吡啶及其制备方法，其中，制备方法包括如下步骤：步骤S1，在2‑溴‑6‑甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应，生成2‑溴‑6‑溴甲基吡啶和2‑溴‑6‑(二溴甲基)吡啶的混合物；步骤S2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到2‑溴‑6‑甲酰基吡啶；步骤S3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2‑溴‑6‑醛基吡啶。根据本发明实施例的2‑溴‑6‑醛基吡啶的制备方法，能够得到纯度高的产品，且该方法安全、易处理、工艺简单、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法。
背景技术
2-溴-6-醛基吡啶是三[(吡啶基)甲基]胺配体的有效结构单元，是非常重要的有机中间体。
目前，2-溴-6-醛基吡啶制备方法主要有以下几个方法：
方法一：2-氨基-6-甲基吡啶经重氮化、溴化、水解等几步反应，该方法步骤多、副产物多、收率低，且在重氮化反应时存在风险，不适合放大生产。
方法二：2,6-二溴吡啶与正丁基锂在-78℃反应，温度控制低不好操作，使用正丁基锂非常危险，纯化需要过层析柱效率低、收率低，难以工业化生产。
方法三：2-溴-6-甲基吡啶用二氧化硒氧化反应，此方法氧化程度不好控制会进一步氧化成酸，收率较低，且二氧化硒为剧毒品不是首选方案。
因此，亟待需要解决此问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种安全、易处理、工艺简单、适合工业化生产的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。
本发明还提供一种2-溴-6-醛基吡啶。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中，此后冰水浴降温至10℃～20℃,在此温度下滴加所述液溴，待滴加完毕后升温至40-60℃，反应时间为8-12h，生成2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比为1:3；
步骤S2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到结构式如下式所述的化合物，
步骤S3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2-溴-6-醛基吡啶。
其中，优选地，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比为1:3。
优选地，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比为1:2。
进一步地，所述步骤S1还可以包括：
反应结束后，调节pH值至7-8，此后萃取，得到所述混合物。
优选地，所述混合物中，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的摩尔比为6:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中的反应温度为30-50℃，反应时间在10-14h。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S3中，反应温度为80-100℃，反应时间3-5h，所述步骤S3中的所述酸为醋酸与浓硫酸。
根据本发明的一些实施例，该制备方法还包括如下步骤：
步骤S4，待反应结束后，冷却至0-10℃，进行抽滤，滤饼洗净后，使用乙醇：水＝9:1进行重结晶，得到精制的2-溴-6-醛基吡啶。
根据本发明第二方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶，为根据上述任一项所述的制备方法制备得到的2-溴-6-醛基吡啶。
本发明的上述技术方案至少具有如下效果之一：
(1)未使用到非常危险或剧毒的药品；
(2)实验操作简单易处理，可实现工业化生产；
(3)三废少，减少对环境的污染。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先描述根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。
根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，在2-溴-6-甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应，生成2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物。
反应式为如下式(1)所示：
其中，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比优选为1:3。
所述步骤S1可以包括：
步骤S11，将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中，此后冰水浴降温至10℃～20℃,在此温度下滴加所述液溴，待滴加完毕后升温至40-60℃，反应时间为8-12h。
进一步地，所述步骤S1还可以包括：
步骤S12，反应结束后，调节pH值至7-8，此后萃取，得到所述混合物。
优选地，所述混合物中，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的摩尔比为6:1。
具体地，例如可以使用碳酸氢钠溶液调节pH值。
步骤S2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到结构式如下式所述的化合物，
反应式为如下式(2)所示：
其中，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比可以为例如1:2。该比例能够使2-溴-6-溴甲基吡啶反应完全。
所述步骤S2中的反应温度为30-50℃，反应时间在10-14h，优选地反应温度为40℃反应时间为12h，反应效果最好。
步骤S3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2-溴-6-醛基吡啶。
反应式为如下式(3)所示：
所述步骤S3中的所述酸可以为醋酸与浓硫酸的混合物。
进一步地，所述步骤S3中，反应温度可以为例如80-100℃，反应时间为例如3-5h，优选地，在水解温度为90℃，反应时间4h下可以水解完全。
根据本发明实施例的制备方法，还可以包括如下步骤：
步骤S4，待反应结束后，冷却至0-10℃，优选为冷却至5℃析出固体，此后进行抽滤，滤饼洗净后，使用乙醇：水＝9:1进行重结晶，得到纯度较高的精制的2-溴-6-醛基吡啶。
根据本发明的实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，避免使用非常危险或剧毒的药品增加了安全性，实验操作简单易处理，可实现工业化生产，收率高，三废较少，减轻了环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备
取250mL反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(17.2g，0.1mol，1.0eq)和二氯甲烷(34.4mL，2P)、水(34.4mL，2P)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(48g，0.3mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，分出水相，再用二氯甲烷(34.4mL，2P)萃取，有机相合并用饱和食盐水(34.4mL，2P)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干，得到21.9g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(21.9g，理论摩尔量0.1mol，1eq)、乌洛托品(28.04g，0.2mol，2.0eq)加到乙醇(87mL，4P)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温，加醋酸(44mL，2P)、浓硫酸(3mL、0.137P)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到14.8g黄色固体。
该固体加乙醇(14.8mL)/水(1.64mL)重结晶，得到12.1g类白色固体，熔点77.8-79.2℃，液相98.8％，两步总收率65％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，MeOD，400MHz):δ＝10.01(s，1H)，7.942-7.921(m，1H)，7.282-7.119(m，2H)，检测结果与文献值吻合。
实施例2：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备
取1L反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(86g，0.5mol，1.0eq)和二氯甲烷(172mL，2P)、水(172mL，2P)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(240g，1.5mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后，冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，分出水相再用二氯甲烷(172mL，2P)萃取，有机相合并用饱和食盐水(172mL，2P)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到110.8g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(110.8g，理论摩尔量0.5mol，1eq)、乌洛托品(140.2g，1.0mol，2.0eq)加到乙醇(435mL，4P)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温加醋酸(220mL，2P)、浓硫酸(15mL、0.137P)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到75.3g黄色固体。该固体加乙醇(75.3mL)/水(8.37mL)重结晶，得到62.3g类白色固体，熔点78.9-80.2℃，液相99.0％，两步总收率67％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，MeOD，400MHz):δ＝10.008(s，1H)，7.938-7.918(m，1H)，7.290-7.113(m，2H)，检测结果与文献值吻合。
实施例3：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备
取2L反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(172g，1.0mol，1.0eq)和二氯甲烷(344mL，2P)、水(344mL，2P)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(480g，3.0mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后，冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，分出水相再用二氯甲烷(344mL，2P)萃取，有机相合并用饱和食盐水(344mL，2P)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到220.5g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(220.5g，理论摩尔量1.0mol，1eq)、乌洛托品(280.4g，2.0mol，2.0eq)加到乙醇(870mL，4P)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温加醋酸(440mL，2P)、浓硫酸(30mL、0.137P)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到149.8g黄色固体。该固体加乙醇(150mL)/水(16.7mL)重结晶，得到123.4g类白色固体，熔点78.5-80.1℃，液相98.7％，两步总收率66％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，MeOD，400MHz):δ＝10.013(s，1H)，7.923-7.909(m，1H)，7.285-7.103(m，2H)，检测结果与文献值吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中，此后冰水浴降温至10℃～20℃，在此温度下滴加所述液溴，待滴加完毕后升温至40-60℃，反应时间为8-12h，生成2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比为1:3；
步骤S2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到结构式如下式所述的化合物，
所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比为1:2；
步骤S3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2-溴-6-醛基吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中还包括：
反应结束后，调节pH值至7-8，此后萃取，得到所述混合物。
3.根据权利要求2所述的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，所述混合物中，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的摩尔比为6:1。
4.根据权利要求1所述的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应温度为30-50℃，反应时间在10-14h。
5.根据权利要求1所述的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应温度为80-100℃，反应时间3-5h，所述步骤S3中的所述酸为醋酸与浓硫酸。
6.根据权利要求1所述的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤S4，待反应结束后，冷却至0-10℃，进行抽滤，滤饼洗净后，使用乙醇：水＝9:1进行重结晶，得到精制的2-溴-6-醛基吡啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910021509.7A CN109879815B (zh) | 2019-01-10 | 2019-01-10 | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910021509.7A CN109879815B (zh) | 2019-01-10 | 2019-01-10 | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109879815A CN109879815A (zh) | 2019-06-14 |
| CN109879815B true CN109879815B (zh) | 2021-10-26 |
Family
ID=66925786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910021509.7A Active CN109879815B (zh) | 2019-01-10 | 2019-01-10 | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109879815B (zh) |
-
2019
- 2019-01-10 CN CN201910021509.7A patent/CN109879815B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109879815A (zh) | 2019-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114874277B (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
| CN107245045A (zh) | 一种艾地骨化醇的制备方法 | |
| CN102766088B (zh) | 一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺 | |
| CN109879815B (zh) | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 | |
| CN109160897A (zh) | 一种6-三氟甲基烟酸的合成方法 | |
| CN104945436A (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
| CN106632014A (zh) | 一种2‑氨基‑5‑氯吡啶的制备方法 | |
| CN114057642B (zh) | 一种米库氯铵中间体的合成方法 | |
| CN103539728A (zh) | 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN111018750B (zh) | 一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法 | |
| CN111269094B (zh) | 2-溴-1,3-二甲氧基苯的制备方法 | |
| CN110183453B (zh) | 一种无金属催化制备3-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶类化合物的方法 | |
| CN111747879B (zh) | 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法 | |
| CN102731388B (zh) | 一种（r）/（s）-6,6’-二羟基-5,5’-双喹啉的制备方法 | |
| CN113416188B (zh) | 一种[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶化合物的合成方法 | |
| CN109400507A (zh) | 艾拉莫德中间体杂质的合成 | |
| CN111747874B (zh) | 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途 | |
| CN111320547B (zh) | 一种苯芴醇-d9的合成方法 | |
| CN114989082B (zh) | 基于i价铜化物和三取代膦协同催化的羟氯喹的高效制备方法 | |
| CN114890902B (zh) | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN108129536A (zh) | 一种***中间体的制备方法 | |
| CN112759563B (zh) | 1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法 | |
| CN111747873B (zh) | 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途 | |
| CN110117251B (zh) | 4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |