CN111620873B - 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I或通式II所示的含哌啶的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物及使用和制备方法。本发明还涉及通式I或II的化合物具有强的JAK激酶的抑制作用，并且还涉及该类化合物在制备用于治疗和/或预防由于JAK异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗炎症/自身免疫疾病、纤维化和癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的JAK激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物在制备用于治疗由于JAK异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗炎症/自身免疫疾病、纤维化和癌症的药物中的用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)属于胞内非受体酪氨酸蛋白激酶家族，目前已发现的有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中JAK3仅存在于骨髓和淋巴***中，而其他则广泛分布于体内各种组织和细胞中。转录因子STAT(signal transducer and activator oftranscription)被称作“信号转导子和转录激活子”，其在信号转导和转录激活上起到了关键性的作用。
JAK激酶与STAT相互作用形成了一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路JAK/STAT信号通路。该通路贯穿细胞整个生长周期及免疫调节等关键生物学过程。JAK抑制剂在临床方面被广泛用于以下疾病治疗药物的筛选，如血液***疾病治疗药物、肿瘤、RA及银屑病治疗药物等。研究发现多种炎症和自身免疫性疾病都伴随JAK-依赖性细胞因子的参与，目前已经上市的或应用于临床的小分子JAK抑制剂主要包括吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶类化合物，开发新型的高选择性的JAK抑制剂具有迫切的市场需求和良好的应用前景。
本发明设计并合成了一系列含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。经体外活性筛选，表明该类化合物具有突出的JAK激酶抑制活性。
发明内容
本发明提供了一种包括通式I和II所示的含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，进一步提供了通式I或II所示的化合物或其药用盐在制备治疗用药物中的用途，更进一步提供了通式I或II所示的化合物的制备方法。
发明详述
通式I或II所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
L为SO2、CH2C＝O或C＝O；
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5-7元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述杂环基和杂芳基可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
R2为氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；
n为0-3之间的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C6-C10芳基，所述烷基、环烷基或芳基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-7元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
R5为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氰基、硝基或羧基；
本发明优选通式I或II所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述苯基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
R2为氢或甲基；
n为0或1；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基或苯基，所述苯基可以被1-2个相同或不同的R5任选取代；
或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被1-2个相同或不同的R5任选取代；
本发明优选通式I或II所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为甲基、乙基、环丙烷基、苯基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述苯基可以被1-2个相同或不同的R5任选取代；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基或苯基，所述苯基可以被1-2个相同或不同的R5任选取代；
或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-1个选自N或O的杂原子，所述杂环基可以被1个R5任选取代；
优选地，R3和R4与它们所连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中，所述哌啶基或哌嗪基的4位可被1个R5取代。
本发明化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吗啉-1-基)-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二乙基氨基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
1-(2-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙-1-酮
4-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(2-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(2-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3,5-二氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉-1-酮
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二乙基氨基)乙烷-1-酮
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮
4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,5-二甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺
2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺
4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺
N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉-1-酮
1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
2-(二乙氨基)-1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮
2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
N-(2,5-二甲基苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
N-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
N-(2,5-二甲基苯基)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
N-(2-氯苯基)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式I和通式II的含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I和通式II的含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制JAK激酶的活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防包括RA在内的各种炎症疾病或自身免疫性疾病、纤维化和癌症的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗类风湿性关节炎药物单独使用，或者可以与现已上市的抗炎药物(如托法替尼、罗西替尼等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不足以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
路线2
按照本发明的式I衍生物，都可按照路线1、路线2的方法由中间体M1或M2和相应的芳胺、脂肪胺或磺酰氯在相应溶剂中，通过亲核取代或磺酰化反应再脱保护基制得。其中，化合物中的R1、R3、R4如权利要求中所定义。
路线3
路线4
中间体M1可按照路线3，以中间体I为原料，经上保护基、Suzuki偶联和脱Boc保护得到。
中间体M2可按照路线3,以中间体I为原料，经上保护基、Suzuki偶联、脱Boc保护和酰化得到。
中间体VII可按照路线4由中间体IV经与磺酰化、亲核取代，再经硼酸化得到。
路线5
路线6
路线7
路线8
按照本发明的式II衍生物，都可按照路线5、路线6、路线7、路线8的方法由中间体M3、M4、M5、M6和相应的芳胺、脂肪胺、磺酰氯在相应溶剂中，通过亲核取代制得。其中，化合物中的R1、R3、R4如权利要求中所定义。
路线9
路线10
中间体M3、M4可按照路线9，以中间体II为原料，经N烃化、脱Boc保护，再经酰化得到。
中间体M5、M6可按照路线10，以中间体II为原料，经N烃化、脱Boc保护，再经酰化得到。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1
表2
实施例1：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
步骤A：(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基特戊酸酯(II)
将15.4g(100.28mmol)4-氯吡咯并嘧啶，100mL四氢呋喃加入到500mL三颈瓶中，冰浴条件下分批加入8g(200.56mmol)60％NaH，搅拌30min，加入30.08g(200.56mmol)特戊酸氯甲酯，室温反应1.5h。反应完毕，加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机层，饱和食盐水水洗，干燥，蒸干，得淡黄色固体27.48g(102.92mmol)，收率85％。
步骤B：N-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(V)
将20.0g(100mmol)N-Boc-4-羟基哌啶，14.1g(100mmol)三乙胺和200mL二氯甲烷加入到500mL茄型瓶中，冰浴条件下缓慢滴加11.4g(140mmol)甲基磺酰氯，滴毕，室温反应1h。反应完毕，将反应液倒入水150mL中，搅拌10min，静置分层，分出有机层。有机相经饱和食盐水水洗，干燥，蒸干得白色固体27.3g(97.8mmol)，收率97.8％。
步骤C：4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-1-哌啶羧酸-1,1-二甲基乙酯(VI)
将7g(36.1mmol)4-碘代吡唑，15.3g(46.93mmol)碳酸铯和10mL氮甲基吡咯烷酮加入到50mL三颈瓶中，氮气保护下，滴加10mL的中间体V的氮甲基吡咯烷酮溶液(15.3g，46.93mmol)。80℃反应8h。反应完毕，反应液冷却至室温，将反应液倒入10mL甲基叔丁基醚和10mL水的混合溶液中，搅拌10min，分离有机层，加入30mL正庚烷中搅拌6h，待析出大量白色固体后，抽滤，干燥得白色固体7.88g(20.9mmol)，收率57.9％。
步骤D：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII)
将25g(36.1mmol)中间体VI，200mL无水四氢呋喃加入到50mL的三颈瓶中，降温至-10℃，氮气保护下缓慢滴加60mL(2mol/L,54.15mmol)异丙基氯化镁溶液，内部温度不超过0℃，升温至20℃反应2h。随后将13.8g甲氧基频哪醇酯溶于10mL重蒸四氢呋喃，缓慢滴加到上述反应体系中。滴毕，室温反应12h。反应完毕，将反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中淬灭，搅拌20min，乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并有机层。有机层经饱和食盐水水洗，干燥，蒸干得淡黄色油状液体，柱层析纯化得白色固体15.38g(40.78mmol)，收率61.5％。
步骤E：(4-(1-(1-(叔丁基氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(III)
将9.3g(34.83mmol)中间体II，11.93g(31.67mmol)中间体VII，0.67g(0.95mmol)双三苯基膦二氯化钯，200mL二氧六环和9.3g(95.01mmol)碳酸铯溶液，加入到500mL的茄型瓶中，升温至80℃回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入200mL水中，搅拌20min，二氯甲烷(200mL x 2)萃取，合并有机层。干燥，蒸干得深红色油状液体，经柱层析纯化得灰红色固体10.47g(21.72mmol)，收率62.4％。
步骤F：(4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(M1)
将10.47g(21.72mmol)中间体III，40mL HCl/MeOH溶液加入到100mL的茄型瓶中，30℃反应8h，析出大量白色固体。反应完毕，抽滤得白色固体7.07g(18.46mmol)，收率85.2％。
步骤G：(4-(1-(1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(M2)
将0.2g(0.58mmol)中间体M1溶于10ml氯仿中，在冰浴下加入0.07g(0.69mmol)氯乙酰氯，滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应30min，析出乳白色固体。反应完毕，抽滤得白色固体0.19g(0.41mmol)，收率70.1％。
步骤H:(4-(1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-))新戊酸甲酯(C2)
将0.11g(0.2 4mmol)中间体M2溶于10ml的DMA中，加入0.08g(0.96mmol)哌啶，在110℃反应3h，反应完毕，二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机层，干燥，蒸干得淡棕色固体0.10g，收率83％。
步骤I：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(实施例1)
将0.10g(0.19mmol)中间体C2溶于10mL甲醇中，加入3mL1 mol/L的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应2h，反应完毕后用1mol/L盐酸淬灭氢氧化钠，调节PH为10，用二氯甲烷(20mLx 2)萃取，合并有机层，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.032g,收率43.2％。m.p.:203.1-206.7℃；MS(ESI)m/z:393[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.66(s,2H),8.31(s,1H),7.61–7.54(m,1H),7.03–6.98(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.48(d,J＝13.3Hz,1H),4.25(d,J＝13.3Hz,1H),3.24(d,J＝13.2Hz,1H),3.17(t,J＝11.9Hz,1H),3.02(d,J＝13.1Hz,1H),2.76(t,J＝11.7Hz,1H),2.36(s,4H),2.11(t,J＝13.2Hz,2H),2.04–1.80(m,2H),1.58–1.46(m,4H),1.38(d,J＝4.2Hz,2H).
实施例2：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吗啉-1-基)-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例2，收率51.4％。m.p.:217.2-238.2℃；MS(ESI)m/z:396[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,2H),8.30(s,1H),7.57(s,1H),7.00(s,1H),4.58(t,J＝11.4Hz,1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),4.21(d,J＝12.6Hz,1H),3.59(s,4H),3.29(d,J＝13.5Hz,1H),3.26–3.05(m,2H),2.77(t,J＝12.1Hz,1H),2.43(s,4H),2.10(d,J＝14.6Hz,2H),2.05–1.80(m,2H).
实施例3：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二乙基氨基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例3，收率57.3％。m.p.:193.7-196.1℃；MS(ESI)m/z:382[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78–8.63(m,2H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(t,J＝3.6Hz,1H),7.12–6.95(m,1H),4.62(d,J＝30.0Hz,1H),4.52–4.37(m,1H),4.25(dd,J＝26.0,14.1Hz,1H),3.51(s,1H),3.18(d,J＝13.5Hz,1H),2.88(t,J＝11.9Hz,1H),2.76(s,1H),2.17(d,J＝37.0Hz,2H),2.06–1.92(m,2H),1.23(s,6H),1.12–0.78(m,4H)。
实施例4：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例4，收率49.7％。m.p.:241.9-247.2℃；MS(ESI)m/z:408[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.67(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(d,J＝4.9Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.03(t,J＝3.1Hz,1H),4.64–4.53(m,1H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.19(dd,J＝18.7,8.9Hz,1H),3.17(t,J＝11.8Hz,2H),2.84(s,1H),2.82–2.72(m,1H),2.22–1.95(m,5H),1.94–1.79(m,1H),1.60(s,2H),1.34(d,J＝8.4Hz,1H),1.27–1.07(m,4H),0.86(dd,J＝16.4,6.7Hz,3H)。
实施例5：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例5，收率55.8％。m.p.:203.7-204.9℃；MS(ESI)m/z:409[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.68(d,J＝3.7Hz,2H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),4.58(td,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.49(d,J＝13.1Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,3H),3.36–3.25(m,1H),3.18(dd,J＝13.5,10.4Hz,1H),3.08(t,J＝8.2Hz,1H),2.78(t,J＝11.9Hz,1H),2.44(s,4H),2.38(t,J＝6.3Hz,4H),2.12(t,J＝12.1Hz,2H),2.07–1.97(m,1H),1.89(qd,J＝12.1,4.0Hz,1H).
实施例6：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例6，收率58.3％。m.p.:198.3-200.6℃；MS(ESI)m/z:380[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.64(s,2H),8.28(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝3.3Hz,1H),4.63–4.51(m,1H),4.52–4.39(m,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,1H),3.27(d,J＝13.4Hz,4H),3.16(t,J＝12.1Hz,1H),2.75(t,J＝11.8Hz,1H),2.07(s,2H),2.03–1.91(m,1H),1.87(dt,J＝11.9,8.2Hz,1H),1.69(s,4H),1.21(s,2H)。
实施例7：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例7，收率47.2％。m.p.:210.6-213.1℃；MS(ESI)m/z:354[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.69(s,2H),8.33(s,1H),7.59(dd,J＝3.3,2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H),4.59(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),4.22(d,J＝13.1Hz,1H),3.42(s,4H),3.22(d,J＝13.2Hz,2H),3.14(t,J＝12.6Hz,2H),2.24(s,6H),2.08–1.83(m,2H)。
实施例8：1-(2-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例8，收率39.4％。m.p.:257.4-261.1℃；MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.63(d,J＝3.6Hz,2H),8.26(s,1H),7.53(d,J＝3.5Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H),4.64–4.51(m,2H),4.45(d,J＝12.7Hz,1H),4.12(s,2H),3.81(d,J＝13.3Hz,1H),3.13(t,J＝12.0Hz,1H),2.80(t,J＝12.1Hz,1H),2.07(d,J＝10.5Hz,2H),1.93(ddd,J＝30.8,19.9,9.6Hz,3H),1.19(s,4H)。
实施例9：1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(2-羟基乙基基)哌啶-1-基)乙-1-酮
将中间体C2按照实施例1方法，制备得实施例9，收率48.6％。
m.p.:241.8-242.5℃；MS(ESI)m/z:438[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.66(d,J＝2.9Hz,2H),8.31(s,1H),7.57(s,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.58(t,J＝11.3Hz,1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),4.23(d,J＝13.1Hz,1H),3.50–3.41(m,2H),3.27(d,J＝13.3Hz,1H),3.17(t,J＝12.1Hz,1H),3.07(d,J＝13.2Hz,1H),2.81(s,2H),2.75(d,J＝13.8Hz,1H),2.12(t,J＝20.2Hz,2H),2.00(d,J＝11.0Hz,2H),1.97–1.79(m,2H),1.57(d,J＝10.4Hz,2H),1.30(s,2H),1.15–1.01(m,2H).
实施例10：4-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
步骤A：(4-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(C1)
将1.0g(3.7mmol)中间体M1，0.51g(4.4mmol)甲基磺酰氯，1.12g(11.1mmol)三乙胺和10mL N,N-二甲基乙酰胺加入到25mL的茄型瓶中，60℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入至50mL冰水中，析出白色絮状固体，抽滤，水洗，干燥得白色固体0.83g(1.86mmol)，收率68.3％。
步骤B：4-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(实施例10)
将0.5g(1.01mmol)中间体C1，0.42g(3.03mmol)碳酸钾和10mL N,N-二甲基乙酰胺加入到25mL的茄型瓶中，80℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入至50mL冰水中，析出白色絮状固体，抽滤，水洗，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.32g(0.84mmol)，收率82.1％。m.p.:222.2-225.3℃；MS(ESI)m/z:361.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.01(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),4.47(td,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.75(d,J＝12.6Hz,2H),,3.05(dd,J＝11.9,10.0Hz,2H),2.23-2.02(m,4H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例11：4-(1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例11，收率66.2％。m.p.:242.6-245.3℃；MS(ESI)m/z:361.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.01(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),4.47(td,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.75(d,J＝12.6Hz,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),3.05(dd,J＝11.9,10.0Hz,2H),2.23-2.02(m,4H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例12：4-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例12，收率75.6％。m.p.:271.6-273.8℃；MS(ESI)m/z:372.2.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.01(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),4.47(td,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.75(d,J＝12.6Hz,2H),,3.05(dd,J＝11.9,10.0Hz,2H),2.23-2.02(m,4H),1.25(t,J＝7.3Hz,2H).
实施例13：4-(1-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例13，收率70.2％。m.p.:301.7-304.6℃；MS(ESI)m/z:409.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.64(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.46-4.24(m,1H),3.79(d,J＝11.9Hz,2H),3.23(s,2H),2.13(dd,J＝16.4,5.9Hz,4H).
实施例14：4-(1-(1-(2-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例14，收率80.3％。m.p.:315.7-316.6℃；MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.61(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.46(dd,J＝15.8,7.7Hz,2H),6.99(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.51-4.38(m,1H),3.75(d,J＝12.4Hz,2H),2.85(dt,J＝12.2,6.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.16(d,J＝9.9Hz,2H),2.06(ddd,J＝24.3,12.1,4.1Hz,2H).
实施例15：4-(1-(1-(4-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例15，收率70.8％。m.p.:326.3-328.2℃；MS(ESI)m/z:421.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(dd,J＝3.4,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.33(tt,J＝9.8,4.7Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.20-2.06(m,4H).
实施例16：4-(1-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例16，收率69.3％。m.p.:246.9-248.4℃；MS(ESI)m/z:434.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.57-7.55(m,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,2H),2.60(t,J＝11.9Hz,2H),2.20-2.08(m,4H).
实施例17：4-(1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例17，收率83.3％。m.p.:296.9-301.3℃；MS(ESI)m/z:437.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.62(d,J＝21.2Hz,2H),8.27(s,1H),7.73(d,J＝7.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,2H),6.98(s,1H),4.32(s,1H),3.87(s,3H),3.74(d,J＝9.0Hz,2H),2.45(s,2H),2.14(s,4H).
实施例18：4-(1-(1-(2-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例18，收率68.6％。m.p.:326.8-300.3℃；MS(ESI)m/z:452.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.67(d,J＝5.9Hz,2H),8.31(s,1H),8.09(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.93(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),4.58-4.41(m,1H),3.88(d,J＝12.6Hz,2H),3.01(t,J＝11.2Hz,2H),2.22(d,J＝10.1Hz,2H),2.11(qd,J＝12.2,4.0Hz,2H).
实施例19：4-(1-(1-(3-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例19，收率73.2％。m.p.:306.8-309.5℃；MS(ESI)m/z:454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.58(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.44(t,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝9.6Hz,2H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),6.99(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H),4.33(dt,J＝10.5,5.5Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,2H),2.63(dt,J＝11.7,6.0Hz,2H),2.13(tt,J＝12.2,6.6Hz,4H).
实施例20：4-(1-(1-4-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例20，收率79.2％。m.p.:225.1-226.9℃；MS(ESI)m/z:454.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),6.99(s,1H),4.36(t,J＝10.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.6Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.11(dd,J＝13.2,9.8Hz,4H).
实施例21：4-(1-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例21，收率73.7％。m.p.:242.2-246.5℃；MS(ESI)m/z:442.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.57(dd,J＝3.4,2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.46-4.29(m,1H),3.78(d,J＝12.0Hz,2H),2.60-2.51(m,2H),2.23-2.03(m,4H).
实施例22：4-(1-(1-(3-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例22，收率80.2％。m.p.:212.4-215.5℃；MS(ESI)m/z:487.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H),4.49-4.31(m,1H),3.82(d,J＝11.8Hz,2H),2.57(dt,J＝19.7,10.0Hz,2H),2.13(ddd,J＝18.2,15.4,8.1Hz,4H).
实施例23：4-(1-(1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例23，收率63.3％。m.p.:238.1-241.9℃；MS(ESI)m/z:487.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),6.99(s,1H),4.36(t,J＝10.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.6Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.11(dd,J＝13.2,9.8Hz,4H).
实施例24：4-(1-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例24，收率76.1％。m.p.:312.2-314.5℃；MS(ESI)m/z:425.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.57(dd,J＝3.4,2.5Hz,1H),6.99(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.46-4.29(m,1H),3.78(d,J＝12.0Hz,2H),2.60-2.51(m,2H),2.23-2.03(m,4H).
实施例25：4-(1-(1-(3,5-二氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将中间体C1按照实施例10方法，制备得实施例25，收率63.3％。m.p.:351.6-354.7℃；MS(ESI)m/z:445.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.28(s,1H),7.74(t,J＝9.2Hz,1H),7.56(s,3H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.38(t,J＝10.7Hz,1H),3.82(d,J＝12.0Hz,2H),2.67(dd,J＝27.1,17.3Hz,2H),2.22-2.03(m,4H).
实施例26：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮步骤A：4-((7-((新戊酰氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(VIII)
将13.5g(50.56mmol)中间体II，15.1g(75.84mmol)4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯和10.21g(101.12mmol)三乙胺投入150mL异丙醇中，加热到80℃回流反应8h。反应完毕，将反应液蒸干得到淡黄色固体，用正己烷(100mL)打浆，得白固体14.1g(31.68mmol)，收率62.6％。
步骤B：(4-(哌啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(M3)
将14.1g(31.68mmol)中间体VIII，100mL HCl/二氧六环溶液加入到250mL的茄型瓶中，30℃反应2h，形成白色乳浊液。反应完毕，蒸干白色固体10.0g(27.10mmol)，收率85.2％。
步骤C：(4-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(M4)
将10.0g(27.10mmol)中间体M3和5.47g(54.20mmol)三乙胺溶于100mL四氢呋喃中，在冰浴下加入3.64g(32.52mmol)氯乙酰氯,滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应30min。反应完毕，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色液体7.72g(18.96mmol)收率70.1％。
步骤D：(4-((1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(C4)
将0.4g(1.00mmol)中间体M4、0.27g(2.00mmol)碳酸钾和0.12g(1.2mmol)4-甲基哌啶溶于20mL乙腈中，室温下搅拌反应3h。反应完毕，将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色固体0.29g(0.63mmol)收率63.1％。
步骤E：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(实施例26)
将0.29g(0.63mmol)中间体C4溶于10mL甲醇中，加入3mL 1mol/L的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应2h，反应完毕后用1mol/L盐酸淬灭氢氧化钠，调节PH为10，用二氯甲烷(20mLx 2)萃取，合并有机层，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.085g(0.24mmol)，收率37.9％。m.p.:201.7-205.2℃；MS(ESI)m/z:357.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.15(d,J＝25.9Hz,1H),7.29–7.05(m,1H),6.63(dd,J＝25.1,2.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.20(d,J＝12.9Hz,1H),3.25(d,J＝13.1Hz,1H),3.10(d,J＝12.3Hz,1H),2.99(d,J＝13.1Hz,1H),2.79(t,J＝11.2Hz,2H),2.67(t,J＝11.6Hz,1H),1.96(dd,J＝20.4,9.4Hz,2H),1.88–1.69(m,2H),1.69–1.50(m,4H),1.30(dd,J＝12.7,8.7Hz,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例27：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉-1-酮
将中间体C4按照实施例26的方法，制备得实施例27，收率38.7％。m.p.:226.7-228.2℃；MS(ESI)m/z:345.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.07(d,J＝10.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.56(s,1H),3.58(s,4H),3.27(d,J＝13.2Hz,2H),3.12(t,J＝11.9Hz,1H),3.02(d,J＝13.3Hz,1H),2.72(t,J＝12.0Hz,1H),2.39(s,4H),1.95(t,J＝10.9Hz,2H),1.50(dd,J＝20.8,11.5Hz,1H),1.32(dd,J＝20.2,11.7Hz,1H).
实施例28：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将中间体C4按照实施例26的方法，制备得实施例28，收率41.9％。m.p.:183.8-188.4℃；MS(ESI)m/z(％):329.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝22.5Hz,1H),8.20–8.10(m,1H),7.18–7.07(m,1H),6.70–6.56(m,1H),5.03(d,J＝19.9Hz,1H),4.51(d,J＝13.8Hz,1H),4.06(d,J＝13.6Hz,1H),3.59(d,J＝14.0Hz,1H),3.48(d,J＝14.2Hz,1H),3.12(s,1H),2.94(d,J＝7.1Hz,1H),2.67(s,4H),1.89–1.79(m,1H),1.76(s,4H),1.69(d,J＝9.5Hz,2H),1.62(dd,J＝11.9,4.1Hz,1H).
实施例29：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(二乙基氨基)乙烷-1-酮
将中间体C4按照实施例26的方法，制备得实施例29，收率43.7％。m.p.:227.4-229.1℃；MS(ESI)m/z:331.2[M+H]+.
实施例30：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将中间体C4按照实施例26的方法，制备得实施例30，收率32.6％。m.p.:237.5-239.1℃；MS(ESI)m/z:358.2；[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.11(s,1H),7.16–7.09(m,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.03(d,J＝21.2Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),3.38(dd,J＝18.5,11.5Hz,2H),3.29(d,J＝13.2Hz,1H),3.01(d,J＝13.1Hz,1H),2.67(t,J＝11.6Hz,2H),2.38(d,J＝32.1Hz,8H),2.16(s,3H),1.83(dt,J＝11.9,8.5Hz,1H),1.68(d,J＝13.0Hz,2H),1.60(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H).
实施例31：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
将中间体C4按照实施例26的方法，制备得实施例31，收率41.6％。m.p.:204.7-206.2℃；MS(ESI)m/z:343.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.12(s,1H),7.17–7.09(m,1H),6.63–6.54(m,1H),4.99(d,J＝17.9Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.19(d,J＝13.0Hz,1H),3.33(s,1H),3.27(d,J＝11.7Hz,1H),3.01(d,J＝13.2Hz,1H),2.68(t,J＝11.6Hz,1H),2.39(s,4H),1.81(td,J＝12.4,4.1Hz,1H),1.67(t,J＝14.2Hz,2H),1.55–1.49(m,4H),1.39(d,J＝4.7Hz,2H),1.14–1.05(m,1H).
实施例32：2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮
步骤A：(4-(甲基(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(C3)
将0.33g(1.00mmol)中间体M3、0.16g(1.00mmol)2-氯-1-吗啉-1-酮和0.28g(2.00mmol)碳酸钾溶于20mL乙腈中，加热至60℃搅拌反应1h。反应完毕，将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色固体0.42g(0.92mmol)收率92.1％。
步骤B：2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮(实施例32)
将0.42g(0.92mmol)中间体C3溶于10mL甲醇中，加入3mL1mol/L的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应2h，反应完毕后用1mol/L盐酸淬灭氢氧化钠，调节PH为10，用二氯甲烷(20mLx 2)萃取，合并有机层，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.065g(0.19mmol),收率20.7％。m.p.:239.8-240.6℃；MS(ESI)m/z:345.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.10(s,1H),7.20–7.10(m,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(s,1H),3.60(s,2H),3.56(dd,J＝9.3,4.9Hz,4H),3.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.23(s,2H),3.07–3.00(m,2H),2.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,2H)
实施例33：2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例33，收率39.2％。m.p.:228.1-230.2℃；MS(ESI)m/z:357.2[M+H]+.
实施例34：2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例34，收率42.9％。m.p.:213.1-215.2℃；MS(ESI)m/z:381.2[M+H]+.
实施例35：2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例35，收率29.3％。m.p.:231.2-233.3℃；MS(ESI)m/z:379.2[M+H]+.
实施例36：4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,5-二甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例36，收率31.6％。m.p.:201.6-204.3℃；MS(ESI)m/z:365.2[M+H]+.
实施例37：2-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例37，收率31.6％。m.p.:196.4-199.1℃；MS(ESI)m/z:385.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.02(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(dd,J＝9.8,5.4Hz,2H),6.57(s,1H),4.80(s,1H),3.34(s,2H),3.03(d,J＝11.3Hz,2H),2.46(d,J＝11.3Hz,2H),1.97(dt,J＝12.2,8.8Hz,2H),1.71(d,J＝10.9Hz,2H).
实施例38：4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例38，收率20.5％。m.p.:236.4-239.1℃；MS(ESI)m/z:381.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),7.19–7.07(m,2H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),5.00(s,1H),4.25(d,J＝13.1Hz,2H),2.99(t,J＝12.0Hz,2H),1.88–1.63(m,4H).
实施例39：N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例39，收率23.5％。m.p.:236.4-239.1℃；MS(ESI)m/z:295.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.10(s,1H),7.20–7.10(m,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(s,1H),3.60(s,2H),3.56(dd,J＝9.3,4.9Hz,4H),3.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.23(s,2H),3.07–3.00(m,2H),2.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,2H).
实施例40：N-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将中间体C3按照实施例32的方法，制备得实施例40，收率27.4％。m.p.:236.4-239.1℃；MS(ESI)m/z:436.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.16–7.08(m,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),4.67(d,J＝10.6Hz,1H),3.79(d,J＝11.8Hz,2H),2.46(d,J＝11.1Hz,2H),1.92–1.82(m,2H),1.72(d,J＝10.4Hz,2H).
实施例41：1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
步骤A：4-((7-((新戊酰氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(M5)
将13.5g(50.56mmol)中间体II，16.2g(75.84mmol)4-(甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和10.21g(101.12mmol)三乙胺投入150mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热到110℃回流反应，反应8小时。反应完毕，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得棕色油状液体。将上述油状液体加入到100mL二氯甲烷中加入100mL的4M盐酸二氧六环，室温下搅拌反应，生成黄色乳浊液，蒸干的淡黄色固体收率11.72g(33.98mmol)67.2％。
步骤B：(4-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(M6)
将9.35g(27.10mmol)中间体M5和5.47g(54.20mmol)三乙胺溶于100mL四氢呋喃中，在冰浴下加入3.64g(32.52mmol)氯乙酰氯,滴加完毕后，撤掉冰浴，室温反应30min。反应完毕，将反应液倒入200mL水中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色液体7.98g(18.96mmol)收率70.1％。
步骤C：(4-((1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(C6)
将0.42g(1.00mmol)中间体M6、0.27g(2.00mmol)碳酸钾和0.12g(1.2mmol)4-甲基哌嗪溶于20mL乙腈中，室温下搅拌反应3h。反应完毕，将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色固体0.30g(0.63mmol)收率63.1％。
步骤D：1-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(实施例41)
将0.30g(0.63mmol)中间体C6溶于10mL甲醇中，加入3mL 1mol/L的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应2h，反应完毕后用1mol/L盐酸淬灭氢氧化钠，调节PH为10，用二氯甲烷(20mLx 2)萃取，合并有机层，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.086g(0.24mmol)，收率37.9％。m.p.:193.7-196.2℃；MS(ESI)m/z:371.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.15(d,J＝25.9Hz,1H),7.29–7.05(m,1H),6.63(dd,J＝25.1,2.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.20(d,J＝12.9Hz,1H),3.25(d,J＝13.1Hz,1H),3.14(s,3H),3.10(d,J＝12.3Hz,1H),2.99(d,J＝13.1Hz,1H),2.79(t,J＝11.2Hz,2H),2.67(t,J＝11.6Hz,1H),1.96(dd,J＝20.4,9.4Hz,2H),1.88–1.69(m,2H),1.69–1.50(m,4H),1.30(dd,J＝12.7,8.7Hz,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例42：1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉-1-酮
将中间体C6按照实施例41的方法，制备得实施例42，收率41.6％。m.p.:202.4-203.1℃；MS(ESI)m/z:359.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.07(d,J＝10.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.56(s,1H),3.58(s,4H),3.27(d,J＝13.2Hz,2H),3.14(s,3H),3.12(t,J＝11.9Hz,1H),3.02(d,J＝13.3Hz,1H),2.72(t,J＝12.0Hz,1H),2.39(s,4H),1.95(t,J＝10.9Hz,2H),1.50(dd,J＝20.8,11.5Hz,1H),1.32(dd,J＝20.2,11.7Hz,1H).
实施例43：2-(二乙氨基)-1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮
将中间体C6按照实施例41的方法，制备得实施例43，收率43.1％。m.p.:205.3-207.0℃；MS(ESI)m/z:361.2[M+H]+.
实施例44：1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将中间体C6按照实施例41的方法，制备得实施例44，收率36.8％。m.p.:183.2-184.9℃；MS(ESI)m/z:343.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝22.5Hz,1H),8.20–8.10(m,1H),7.18–7.07(m,1H),6.70–6.56(m,1H),5.03(d,J＝19.9Hz,1H),4.51(d,J＝13.8Hz,1H),4.06(d,J＝13.6Hz,1H),3.59(d,J＝14.0Hz,1H),3.48(d,J＝14.2Hz,1H),3.15(s,3H),3.12(s,1H),2.94(d,J＝7.1Hz,1H),2.67(s,4H),1.89–1.79(m,1H),1.76(s,4H),1.69(d,J＝9.5Hz,2H),1.62(dd,J＝11.9,4.1Hz,1H).
实施例45：1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将中间体C6按照实施例41的方法，制备得实施例45，收率29.6％。m.p.:231.8-236.2℃；MS(ESI)m/z:372.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.11(s,1H),7.16–7.09(m,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.03(d,J＝21.2Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),3.38(dd,J＝18.5,11.5Hz,2H),3.29(d,J＝13.2Hz,1H),3.14(s,3H),3.01(d,J＝13.1Hz,1H),2.67(t,J＝11.6Hz,2H),2.38(d,J＝32.1Hz,8H),2.16(s,3H),1.83(dt,J＝11.9,8.5Hz,1H),1.68(d,J＝13.0Hz,2H),1.60(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H).
实施例46：1-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
将中间体C6按照实施例41的方法，制备得实施例46，收率40.3％。m.p.:196.8-198.7℃；MS(ESI)m/z:357.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.12(s,1H),7.17–7.09(m,1H),6.63–6.54(m,1H),4.99(d,J＝17.9Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.19(d,J＝13.0Hz,1H),3.33(s,1H),3.27(d,J＝11.7Hz,1H),3.14(s,3H),3.01(d,J＝13.2Hz,1H),2.68(t,J＝11.6Hz,1H),2.39(s,4H),1.81(td,J＝12.4,4.1Hz,1H),1.67(t,J＝14.2Hz,2H),1.55–1.49(m,4H),1.39(d,J＝4.7Hz,2H),1.14–1.05(m,1H).
实施例47：2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮
步骤A：(4-(甲基(1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(C5)
将0.35g(1.00mmol)中间体M5、0.16g(1.00mmol)2-氯-1-吗啉-1-酮和0.28g(2.00mmol)碳酸钾溶于20mL乙腈中，加热至60℃搅拌反应1h。反应完毕，将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色固体0.43g(0.92mmol)收率92.1％。
步骤B：2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-吗啉-1-酮(实施例47)
将0.48g(0.92mmol)中间体C5溶于10mL甲醇中，加入3mL 1mol/L的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应2h，反应完毕后用1mol/L盐酸淬灭氢氧化钠，调节PH为10，用二氯甲烷(20mLx 2)萃取，合并有机层，干燥，经硅胶制备薄层分离纯化得白色固体0.068g(0.19mmol)，收率20.7％。m.p.:200.4-201.1℃；MS(ESI)m/z:359.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.10(s,1H),7.20–7.10(m,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(s,1H),3.60(s,2H),3.56(dd,J＝9.3,4.9Hz,4H),3.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),3.07–3.00(m,2H),2.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,2H)
实施例48：2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例48，收率23.7％。m.p.:231.6-234.1℃；MS(ESI)m/z:371.2[M+H]+.
实施例49：N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例49，收率22.4％。m.p.:249.1-251.0℃；MS(ESI)m/z:395.2[M+H]+.
实施例50：N-(2,5-二甲基苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例50，收率29.0％。m.p.:241.8-244.0℃；MS(ESI)m/z:393.2[M+H]+.
实施例51：N-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例51，收率21.6％。m.p.:253.8-259.3.1℃；MS(ESI)m/z:399.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.02(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(dd,J＝9.8,5.4Hz,2H),6.57(s,1H),4.80(s,1H),3.34(s,2H),3.21(s,3H),3.03(d,J＝11.3Hz,2H),2.46(d,J＝11.3Hz,2H),1.97(dt,J＝12.2,8.8Hz,2H),1.71(d,J＝10.9Hz,2H).
实施例52：N-(2,5-二甲基苯基)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例52，收率20.3％。m.p.:215.7-216.9℃；MS(ESI)m/z:379.2[M+H]+.
实施例53：N-(2-氯苯基)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例53，收率23.9％。m.p.:229.1-236.3℃；MS(ESI)m/z:385.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),7.19–7.07(m,2H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),5.00(s,1H),4.25(d,J＝13.1Hz,2H),3.18(s,3H),2.99(t,J＝12.0Hz,2H),1.88–1.63(m,4H).
实施例54：N-甲基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例54，收率31.6％。m.p.:197.3-201.6℃；MS(ESI)m/z:310.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.10(s,1H),7.20–7.10(m,1H),6.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.72(s,1H),3.60(s,2H),3.56(dd,J＝9.3,4.9Hz,4H),3.45(d,J＝4.4Hz,2H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),3.07–3.00(m,2H),2.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.83(dt,J＝11.9,8.9Hz,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,2H).
实施例55：N-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将中间体C5按照实施例47的方法，制备得实施例55，收率36.1％。m.p.:204.7-210.2℃；MS(ESI)m/z:450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.16–7.08(m,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),4.67(d,J＝10.6Hz,1H),3.79(d,J＝11.8Hz,2H),3.14(s,3H),2.46(d,J＝11.1Hz,2H),1.92–1.82(m,2H),1.72(d,J＝10.4Hz,2H).
本发明产物的活性研究
JAK1和JAK2酶活性试验
对按照本发明合成的通式I的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行了体外JAK1和JAK2激酶抑制率的测定。
(1)配置待测样品：用100％DMSO稀释至反应终浓度的50倍即50μmol/L；
(2)稀释：50μmol/L为起始浓度，然后以4倍浓度稀释，稀释10个浓度梯度；
(3)阳性对照和阴性对照孔中分别加入100％DMSO；
(4)将配好的10个浓度的化合物分别用1倍激酶缓冲液稀释10倍；其中激酶缓冲液中包含浓度为50mmol/L，pH为7.5的羟乙基哌嗪乙硫磺酸、0.01％的十二烷基聚乙二醇醚、10mmol/L的氯化镁、2mmol/L的二硫苏糖醇；
(5)配制2.5倍酶溶液：将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液；
(6)配制2.5倍的底物溶液：将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液；
(7)向384孔板中加入酶溶液：384孔反应板中已有5的10％μLDMSO溶解的5倍化合物，然后再加入10μL的2.5倍酶溶液，室温下孵育10分钟；
(8)向384孔板中加入底物溶液：在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液；
(9)激酶反应和终止：28℃下孵育1h，然后加25μL终止液终止反应；其中终止液中包含浓度为100mmol/L，pH为7.5的羟乙基哌嗪乙硫磺酸、0.015％的十二烷基聚乙二醇醚、0.2％的3号表面试剂、20mmol/L的乙二胺四乙酸；
(10)Caliper读取数据Caliper上读取转化率数据；
(11)抑制率计算：从Caliper上复制转化率数据，并把转化率转化成抑制率数据。Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.
其中max是指DMSO对照的转化率，min是无酶活对照的转化率。
化合物对JAK激酶的抑制率结果见表3。
表3
NO释放抑制测定试验
对按照本发明合成的通式I的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行了体外抑制RAW264.7细胞NO释放量的测定。
(1)配置待测样品：用100％DMSO稀释至反应终浓度的50倍即50μmol/L；
(2)稀释：50μmol/L为起始浓度，然后以4倍浓度稀释，稀释3个浓度梯度，分别为2.5μmol/L、5μmol/L、10μmol/L；
(3)对数期RAW264.7细胞(5×105细胞/mL)用不同浓度的目标化合物预处理2h，然后用5μg/mL LPS孵育18h。并且所有对照组都没有接受任何治疗。
(4)通过Griess试剂测定上清液中的亚硝酸盐积累。简而言之，将等体积的无细胞培养基(50μL)与Griess试剂I(50μL)和Griess试剂II(50μL)反应，并测量540nm处的吸光度。
| 实施例 | NO抑制率(100％) | 实施例 | NO抑制率(100％) |
| 实施例1 | 79.9 | 实施例14 | 15.3 |
| 实施例2 | 77.8 | 实施例15 | 47.1 |
| 实施例3 | 74.0 | 实施例16 | 74.9 |
| 实施例4 | 83.1 | 实施例17 | 69.7 |
| 实施例5 | 78.3 | 实施例18 | 76.5 |
| 实施例6 | 79.4 | 实施例19 | 65.5 |
| 实施例7 | 82.7 | 实施例20 | 89.0 |
| 实施例8 | 75.3 | 实施例21 | 85.5 |
| 实施例9 | 16.2 | 实施例22 | 89.9 |
| 实施例10 | 36.4 | 实施例23 | 73.6 |
| 实施例11 | 26.4 | 实施例24 | 90.1 |
| 实施例12 | 20.2 | 实施例25 | 71.9 |
| 实施例13 | 13.7 | Baricitinib | 77.5 |
Claims (8)
1.通式
所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
L为SO2或C=O；
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述苯基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
n为0-3之间的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C10烷基，所述烷基被1-3个相同或不同的R5任选取代；
或R3和R4与它所连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中，所述哌啶基或哌嗪基的4位可被1个R5取代；
R5为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、羟甲基、羟乙基、氰基、硝基或羧基。
2.权利要求1的通式
所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述苯基可以被1-3个相同或不同的R5任选取代；
n为0或1；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C4烷基；
或R3和R4与它所连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中，所述哌啶基或哌嗪基的4位可被1个R5取代。
3.权利要求1或2的通式
所示的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1为甲基、乙基、环丙烷基、苯基、-(CH2)n-NR3R4，其中所述苯基可以被1-2个相同或不同的R5任选取代；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自甲基或乙基；
或R3和R4与它所连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中，所述哌啶基或哌嗪基的4位可被1个R5取代。
4.如下的化合物及其药学上可接受的盐，
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吗啉-1-基)-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二乙基氨基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
1-(2-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸
1-(4-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙-1-酮
4-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(2-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(2-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-硝基苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氯苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-溴苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(4-氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(1-(1-(3,5-二氟苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
5.药物组合物，包含权利要求1-4任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的通式
所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
其中，R1、R3、R4如权利要求1所述。
7.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的应用。
8.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗炎症疾病、自身免疫性疾病、纤维化或癌症的药物中的应用。
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