CN111617313A - 一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 - Google Patents

一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用。本发明通过安全性实验证实了其胜眼用线性凝胶过度交联，强内聚性。填充于玻璃体腔安全，无毒副作用，为临床玻璃体腔替代物开发了新的材料，为拓展其胜眼用线性凝胶在临床眼科应用提供了数据并积累了经验。

Description

一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方 面中的应用
技术领域
本发明属于眼科技术领域，尤其是一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用。
背景技术
视网膜脱离(Retinal Detachment，RD)指视网膜神经上皮层与视网膜色素上皮层的分离，包括孔源性、增生性及渗出性三种类型，是眼科常见病和多发病，如果病情延误或治疗不当，也是常见致盲性眼底疾病之一。孔源性视网膜脱离(Rhegmatogenous RetinalDetachment，RRD)是最常见视网膜脱离类型，发生的基本原理为视网膜变性或退行性改变后视网膜裂孔形成，液化的玻璃体经视网膜裂孔进入视网膜下聚积，使视网膜神经上皮层与色素上皮层分离。目前，孔源性视网膜脱离基本的治疗原则是寻找并封闭裂孔，缓解或解除玻璃体视网膜界面牵拉力是封闭裂孔的关键步骤，使脱离的视网膜神经上皮层与视网膜色素上皮层紧密粘连尽可能达到解剖复位。孔源性视网膜脱离的主要治疗方法为手术治疗，包括内路的玻璃体切割术(Pars Plana Vitrectomy，PPV)和外路的巩膜外加压术(Scleral Buckling，SB)。内路玻璃体切割术联合气体填充治疗孔源性视网膜脱离，主要目的是解除玻璃体及增殖膜对视网膜的牵拉，防止液体经视网膜裂孔持续进入视网膜下。外路手术主要是通过巩膜外加压将视网膜裂孔周围的巩膜和脉络膜压陷，形成垫压嵴，顶压裂孔，缓解或消除玻璃体牵拉，再辅以冷冻或视网膜光凝，使视网膜和脉络膜相互接触、粘连并最终复位。
随着科技的进步和日趋成熟的手术技术，在大多数发达国家和部分发展中国家，玻璃体切除术(PPV)已成为治疗原发性孔源性视网膜脱离(RRD)最常见的外科手术。
虽然孔源性视网膜脱离是一种常见病，多发病，但治疗效果并不尽如人意。研究报道称，使用PPV技术治疗RRD一期复位率从72％至88％不等。为了提高玻璃体切除术治疗孔源性视网膜脱离的成功率，各种手术技术和理念均有报道，例如玻璃体切除联合环扎术、长效惰性气体玻璃体腔填充、重水的使用、硅油和重硅油的应用等。除外使用重硅油填充，这些手术方式均有一个共同点，那就是术后患者需保持严格俯卧位。而且，使用眼内气体填充也存在弊端，当玻璃体腔充满气体时，尤其是长效惰性气体，会出现短暂视觉障碍，短则两周，长可能需要两个月甚至更长才能被吸收(如C3F8)，同时需严格俯卧位，不同病情、不同医生要求的时间也有所不同，这也是阻碍患者选择玻璃体切除术的原因之一。此外，眼内气体填塞及手术骚扰等可导致白内障形成、继发性青光眼甚至视网膜动脉阻塞等一系列并发症。一般情况下，对于孔源性视网膜脱离增生性玻璃体视网膜病变(Proliferativevitreoretinopathy,PVR)A、B级患者，虽然玻璃体切除联合气体填充就可以有效复位视网膜，但部分眼科医生仍会选择硅油填充，尤其是目前我国长效气体生产短缺，更加剧了硅油的使用率。硅油填充后眼部并发症较多，例如眼部屈光状态改变，影响患者视功能，硅油乳化后继发高眼压，无明确诱因的视力突发锐减(大多数发生于硅油填充术后3个月)等。而且，为防止这些并发症的发生，眼内硅油通常需二次手术取出，增加了患者的负担。
孔源性视网膜脱离的另一经典手术治疗方式为外路的巩膜扣带术。尽管多年来垫压的材料、方式和位置有了很大改进，但巩膜外垫压手术治疗的根本是巩膜压陷原则。目前临床中常用的垫压材料有硅海绵、硅胶带，有学者报道了使用取自体四肢皮下***作为垫压物。也有实验研究报道可吸收垫压材料(如聚己内酯)的使用。垫压方式和位置选择的理念也在发生转变，提出了最小量化手术概念，尽可能局部垫压而非环扎，以持续缓解或解除各种视网膜牵引力为前提，封闭裂孔，复位视网膜。尽管临床实践已经证明，巩膜外加压术治疗孔源性视网膜脱离手术成功率很高，术后效果良好，然而，由于巩膜环扎、外垫压术常常造成眼球变形、眼轴改变、眼球供血障碍、渗出性视网膜脱离、屈光状态改变、眼外肌的损伤及不平衡以及继发性青光眼等并发症而影响术后视功能。
其胜眼用线性凝胶
Figure BDA0002473673640000021
(QST，上海其胜生物制剂有限公司，上海，中国)是一种经过灭菌的、可生物降解的、粘弹性、透明无色，均质凝胶植入物(pH为7.3，渗透压300mOsm/kg)，该凝胶采用上海其胜生物制剂有限公司生产的非动物源透明质酸(HA)为原料，经化学交联后形成，按照16mg/mL的浓度在生理缓冲液中配制而成，溶剂***由磷酸盐缓冲和NaCl盐构成，比重约为1.01，与水接近，折射率i＝1.341，动力粘度为186,733mPa·s，具有较强内聚力。使用的交联剂为DVS，通过有机溶剂的分级沉淀获得交联HA的干粉，可最大限度的去除残留的DVS；无颗粒凝胶是通过制备的交联HA干粉溶解在缓冲液中，通过交联HA自身的溶胀性质达到均一的无颗粒化凝胶。在交联工艺中采用了低浓度的透明质酸钠溶液作为起始反应溶液，此状态下的反应溶液中透明质酸钠分子呈现线性趋向性排列。通过有机溶剂沉淀、复溶后的凝胶，微观结构发生巨大变化，使其产生分子重排现象，因此眼内填充用交联透明质酸钠凝胶曾现出较为明显的线性排列。同时本产品的无颗粒的特性更接近天然透明质酸钠凝胶的特性，使得该产品达到降低了因不同的颗粒大小和表面形态导致的迟发性肉芽肿、红肿、疼痛等不良症状，提高了产品的生物相容性。其胜眼用线性凝胶是一种可降解的粘弹剂，体外酶解4小时、24小时、48小时，降解百分率分别为54％、94％、94％。皮下植入12个月后，有良好的生物相容性，填充有效率达80％以上。其胜眼用线性凝胶为生物发酵，非动物源性，所以致敏性极低，无菌性、纯度和毒性均得到良好的控制，本品为推注式凝胶，可方便覆盖于视网膜裂孔表面，除了孔源性视网膜脱离外，也期可以应用于更多的眼科手术。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术环境压力胁迫问题的不足之处，提供一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用，首次证实了应用其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中安全有效，为临床孔源性视网膜脱离的治疗提供了新的选择。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用。
而且，所述其胜眼用线性凝胶的组成如下：
每1mL凝胶含有16mg的交联透明质酸钠，并由生理平衡液配制而成；生理平衡液由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水组成。
一种其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中的应用。
一种其胜眼用线性凝胶在作为黄斑裂孔或糖尿病性视网膜病变或高度近视眼底病变或顽固性低眼压的药物方面中的应用。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明通过安全性实验证实了其胜眼用线性凝胶过度交联，强内聚性。填充于玻璃体腔安全，无毒副作用，为临床玻璃体腔替代物开发了新的材料，为拓展其胜眼用线性凝胶在临床眼科应用提供了数据并积累了经验。
2、本发明首次证实了应用其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中安全有效，为临床孔源性视网膜脱离的治疗提供了新的选择。
3、本发明基于其胜眼用线性凝胶高度交联，高粘滞性的特点，可拓展其应用于眼科其他疾病，如黄斑裂孔，糖尿病性视网膜病变及高度近视眼底病变，顽固性低眼压等。
4、本发明基于其胜眼用线性凝胶的高度交联、高动力粘度以及可降解特性，采用其胜眼用线性凝胶覆盖视网膜裂孔，联合25G微创玻璃体切除术和空气填充辅助治疗兔孔源性视网膜脱离模型，术后无需限制***，观察其疗效。另外，以此为契机，基于其胜眼用线性凝胶的特性，开发新的、更符合临床述求的粘滞性材料，尤其是玻璃体腔填充物，为治疗其他眼科疾病提供理论依据和积累经验，拓展其眼科应用。
附图说明
图1为本发明中其胜眼用线性凝胶覆盖视网膜裂孔治疗兔孔源性视网膜脱离模型的安全性和有效性研究的一种技术路线图；
图2为本发明中QST有效性验证图；其中，A：术前麻醉实验兔图；B：玻璃体切割***切除玻璃体图；C：制造约1/2PD大小的视网膜造孔图，向视网膜下注射BSS致约2PD大小RD；D：气液交换复位视网膜图；E：实验组在裂孔上覆盖QST，对照组无此操作(注：QST其胜眼用线性凝胶；PD视盘直径；BSS平衡盐溶液；RD视网膜脱离)；
图3为本发明中QST、DVS、BDDE三种凝胶的内聚性比较图(注：QST其胜眼用线性凝胶；DVS二乙烯基砜；BDDE 1，4-丁二醇二缩水甘油醚)；
图4为本发明中其胜眼用线性凝胶安全性实验术前和术后各时间点眼压变化图；
图5为本发明中其胜眼用线性凝胶安全性实验其对视网膜形态的影响图；其中，A：非手术眼10倍光镜下观察图；B：手术眼10倍光镜下观察图；C：非手术眼20倍光镜下观察图；D：手术眼20倍光镜下观察图；
图6为本发明中典型实验组和对照组视网膜复位情况；其中，A：实验组术后1周眼底相图；B：实验组术后1月眼底相图；C：实验组术后3月眼底相图；D：对照组术后1周B超图；E：对照组术后1月B超图；F：对照组术后3月B超图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用。
较优地，所述其胜眼用线性凝胶的组成如下：
每1mL凝胶含有16mg的交联透明质酸钠，并由生理平衡液配制而成；生理平衡液由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水组成。
一种其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中的应用。
一种其胜眼用线性凝胶在作为黄斑裂孔或糖尿病性视网膜病变或高度近视眼底病变或顽固性低眼压的药物方面中的应用。
具体地，本发明的相关制备及验证如下(如图1所示)：
一：其胜眼用线性凝胶的内聚性
1、对比其胜眼用线性凝胶与市面其他交联透明质酸钠凝胶的内聚性。
二：其胜眼用线性凝胶在兔眼内的安全性
1、动物准备
8只2Kg左右带合格证的实验用灰兔。
2、术前ERG检查：于手术前1天行双眼ERG检查。
(1)全身麻醉及散瞳。
(2)暗适应30分钟。
(3)表面麻醉：盐酸奥布卡因滴眼液。
(4)连接角膜接触电极片，作为正电极；双头针电极，作为两个通道的公用负电极；针电极作为地电极。
(5)进行ERG检查。
3、手术：均选用左眼进行实验。
(1)全身麻醉及散瞳。
(2)手术眼消毒。
(3)25G标准三通道玻璃体切割术，切除玻璃体后玻璃体腔填充无菌空气及0.1ml其胜眼用线性凝胶。术毕拔除套管，棉签按摩切口。
(4)妥布霉素***眼膏(典必舒膏)涂眼，纱布包扎。
4、术后观察
(1)点眼：复方托吡咔胺4次/日；典必舒膏3次/日。用药时间1周。
(2)眼压：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月用ICARE手持式回弹眼压计行双眼眼压测量并记录。连测5次取其平均数。
(3)裂隙灯检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月行手术眼裂隙灯检查，观察其角膜透明度、前房有无炎症、白内障发展情况等并记录。
(4)眼底检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月在前置镜下观察手术眼玻璃体腔及眼底视网膜情况并记录。
5、术后检查：ERG，视网膜切片HE染色
(1)术后一月，再次于全麻下行双眼ERG检查。对比手术眼术前术后ERG变化。观察其胜眼用线性凝胶对视网膜功能的影响。
(2)转天于耳缘静脉注入空气，空气栓塞处死灰兔。
(3)摘除双眼，行视网膜切片HE染色，对比观察手术眼和非手术眼，判读其胜眼用线性凝胶对视网膜各层形态的影响。
三：其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中的有效性
1、造模
(1)16只2Kg左右带合格证的实验用灰兔。随机分配8只实验组，8只对照组。均选用左眼进行实验。
(2)全身麻醉及散瞳。
(3)手术眼消毒。
(4)25G标准三通道玻璃体切割术，切除玻璃体，于视盘下方约2PD处行视网膜切割，造约1/2PD大小视网膜裂孔，通过视网膜裂孔向视网膜下注射BSS致视网膜脱离，范围约2PD，气液交换，视网膜复位，无菌空气填充玻璃体腔。实验组通过切割切口将其胜眼用线性凝胶通过覆盖于视网膜裂孔表面，以完全覆盖裂孔为标准，对照组无此操作。术毕拔除套管，棉签按摩切口。
(5)妥布霉素***眼膏(典必舒膏)涂眼，纱布包扎。
2、术后观察
(1)点眼：复方托吡咔胺4次/日；典必舒膏3次/日。用药时间1周。
(2)眼压：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月用ICARE手持式回弹眼压计行双眼眼压测量并记录。连测5次取其平均数。
(3)裂隙灯检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月行手术眼裂隙灯检查，观察其角膜透明度、前房有无炎症、白内障发展情况等并记录。
(4)眼底检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月在前置镜下观察手术眼玻璃体腔及眼底视网膜复位情况并记录。
3、术后检查：眼底相，B超
(1)辅助检查：于术后1周、1月、3月行手术眼眼底相检查及B超检查。对比实验组和对照组视网膜复位率。
(2)术后3个月于耳缘静脉注入空气，空气栓塞处死实验灰兔。
更为具体地，操作如下：
一、其胜眼用线性凝胶的内聚性
采用分散法对比其胜眼用凝胶与市面其他交联透明质酸钠凝胶的内聚性，选取二乙烯基砜(Divinyl sulfone，DVS)和1，4-丁二醇二缩水甘油醚(Butanediol diglycidylether，BDDE)两种作对比。首先将30μL质量浓度1％甲苯胺蓝溶液加入到1mL凝胶中，并在2个注射器之间混合3分钟，完成染色。然后将凝胶填充到1mLBD玻璃注射器(Becton，Dickinson and Company，Franklin Lakes，NJ)中，并通过离心从凝胶中除去空气。将一个高度14.2厘米、直径11.7厘米的1000毫升烧杯装满700毫升去离子水，并置于磁力搅拌器上。使用25mm长、0.8mm宽的磁力搅拌子以170rpm的速度进行搅拌。将含有染色凝胶的注射器放置在水面上方2cm的孔中。使用Zwick材料测试仪Zwick BTC-FR 2.5TH.D09(ZwickRoell，Ulm，Germany)以400mm/min的速度将凝胶推出注射器。并于凝胶撞击表面后的15s、75s、90s、5min、10min进行拍摄。
二、其胜眼用线性凝胶在兔眼内的安全性
1、术前ERG检查：于手术前1天行双眼ERG检查。
(1)全身麻醉：将兔子固定于自制动物夹内，速眠新II(1.5ml/支，敦化市圣达动物药品有限公司)1.5ml腹腔注射，将咪达***(5mg/ml，江苏恩华股份有限公司)用质量浓度0.9％生理盐水(中国大冢制药有限公司)配比为1mg/ml，取5ml耳缘静脉缓慢推注。用棉签触碰角膜，试探麻醉效果。
(2)双眼散瞳：复方托吡咔胺滴眼液(美多丽，参天制药(中国)有限公司)。
(3)通过胶带将灰兔固定于电生理检查仪实验台暗适应30分钟。
(4)暗适应30min后，在红外光照明下点盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜，参天制药(中国)有限公司)于双眼进行表面麻醉。
(5)红外光照明下，连接电极片(重庆艾尔曦医疗设备有限公司)。0.5％羧甲基纤维素(Allergan,Inc.美国)润滑双眼后置入角膜接触电极片，作为正电极，眼周胶带固定连线；于双耳内缘根部连线中点处，皮下扎入双头针电极，作为两个通道的公用负电极；于尾部皮下扎入针电极作为地电极。
(6)将灰兔随动物实验平台一起推入Ganzfeld刺激球(重庆艾尔曦医疗设备有限公司)，眼睛充分暴露于刺激球内。
(7)采用RetiMINER 4.0软件(重庆艾尔曦医疗设备有限公司)进行ERG记录，在计算器内录入灰兔编号，创建档案。依次进行暗适应0.01，暗适应3.0，暗适应30.0，暗适应3.0振荡电位，明适应3.0，明适应3.0闪烁，FVEP瞬态，FVEP稳态检查并记录。该ERG电生理检查仪(重庆艾尔曦医疗设备有限公司)由Ganzfeld刺激球，信号放大器及记录器组成。信号放大器的滤波器通频带为3Hz～300Hz。角膜平面距白色刺激光30cm，光强范围19200-24000cd/m2。闪光间隔30s，每次每眼作3次，取平均值。
(8)术毕左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥，参天制药(中国)有限公司)点眼。
(9)检查实验兔呼吸及心跳，确认存活。移回动物房兔笼，每10min观察一次，直至苏醒。
2、手术：均选用左眼进行实验。如图2所示。
(1)同前述方法全身麻醉及手术眼散瞳。
(2)手术眼消毒：以开睑器撑开眼睑暴露手术区域，聚维酮碘点眼，停留30秒后，给予乳酸林格液冲净。
(3)25G巩膜切口：行标准经睫状体平坦部三通道，尺规测量角膜缘后1.5mm，Alcon25G穿刺套管于颞下方做灌注切口，于2点位以穿刺套管做光导纤维口，10点位以穿刺套管做玻璃体切割头切口。
(4)玻璃体切除术：使用接触式广角观察镜头(Volk Mini Quad XL；VolkOptical，Inc，Mentor，Ohio)，Constellation玻璃体切割***(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，TX)进行25G玻璃体切除术。
(5)气-液交换：切除玻璃体后，进行气液交换术，使无菌空气填充玻璃体腔，通过切割切口使用钝性针头向视盘下方2PD处注射0.1ml其胜眼用线性凝胶，使其黏附于视网膜。术毕拔除套管，棉签按摩切口。
(6)妥布霉素***眼膏(典必舒膏，Alcon-couvreur，比利时)涂眼，纱布包扎。
3、术后观察
(1)点眼：美多丽4次/日；典必舒膏3次/日。用药时间1周。
(2)眼压：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月用ICARE手持式回弹眼压计(Tonolab,IcareFinland Oy,Vantaa,Finland)行双眼眼压测量并记录。连测5次取其平均数。
(3)裂隙灯检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月行手术眼裂隙灯(SLM-7E，重庆康华瑞明科技股份有限公司)检查，观察其角膜透明度、前房有无炎症、白内障发展情况等并记录。
(4)眼底检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月在前置镜(Digital wide field，Bl10011,VOLK，USA)下观察手术眼玻璃体腔及眼底视网膜情况并记录。
4、术后检查：ERG，视网膜切片HE染色
(1)一月后同前述方法再次行双眼ERG检查。
(2)完成ERG检查后，于耳缘静脉注射空气100ml，空气栓塞处死实验兔。立即摘除眼球，行视网膜组织病理学检查。
a.固定：置于混合固定液中(含10％中性***液、冰醋酸、蒸馏水、95％酒精)。
b.取标本：室温过夜后去除角膜、晶状体及玻璃体中的液体，移入10％中性***液中待制片。
c.梯度脱水：50％、60％、70％、80％、90％、95％酒精脱水各30min，100％酒精脱水各30min×2。
d.透明：二甲苯透明2h。
e.浸蜡：二甲苯，52℃石蜡等量混合液预30min，65-75℃蜂蜡，56℃石蜡等量混和蜡浸蜡3h。
f.包埋切片：上述合蜡包埋，连续切片10张，厚3um。
g.贴片：60℃烘片30min。
h.脱蜡：二甲苯脱蜡5min×2次。
i.复水：100％酒精脱水各lmin×2次，95％、90％、80％、70％酒精各3min，自来水洗5min。
j.HE染色：苏木精染色2min，自来水洗1min，1％盐酸酒精分化20s，自来水洗2min终止分化并返蓝，伊红染色30s，自来水洗30s，70％、80％、90％、95％酒精各脱水1min，100％酒精脱水2min×2次，二甲苯透明2min×2次。
k.封片：中性树胶封片。
l.光镜观察、摄片。
三、其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中的有效性
1、造模
(1)同前述方法全身麻醉及手术眼散瞳、消毒、25G标准经睫状体平坦部三通道玻璃体切割术。
(2)制造视网膜裂孔和视网膜脱离：切除玻璃体后，玻璃体切割头在视盘下方约2PD处，切割视网膜，制造一个约1/2PD大小的视网膜裂孔，通过裂孔向视网膜下注射平衡盐溶液使视网膜脱离，范围约2PD大小。
(3)气液交换：进行气液交换，使视网膜复位，无菌空气填充玻璃体腔。
(4)实验组通过切割切口使用钝性针头将其胜眼用线性凝胶完全覆盖于裂孔表面，注射量以裂孔完全被包含覆盖为标准(手术具体过程见图2)。对照组无此操作。
(5)术毕拔除套管，棉签按摩切口。典必舒膏涂眼，纱布包扎。
2、术后观察
(1)点眼：美多丽4次/日；典必舒膏3次/日。用药时间1周。
(2)眼压：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月用ICARE手持式回弹眼压计行双眼眼压测量并记录。连测5次取其平均数。
(3)裂隙灯检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月行手术眼裂隙灯检查，观察其角膜透明度、前房有无炎症、白内障发展情况等并记录。
(4)眼底检查：于术后1d、3d、5d、7d、14d、1月在前置镜下观察手术眼玻璃体腔及眼底视网膜情况并记录。
3、术后检查：眼底相，B超，视网膜HE染色及免疫组化
(1)眼底相：于术后1周、1月、3月行术眼眼底相检查(CR-2,Canon Inc.,Tokyo,Japan)。术眼点美多丽后，将兔子固定于自制动物夹内，移至眼底相，调整术眼对准镜头，调整角度，拍摄视网膜裂孔。
(2)B超：于术后1周、1月、3月行术眼B超检查(MD-2300S，天津迈达医学科技股份有限公司)。术眼涂超声耦合剂后，调整探头，拍摄各个方向视网膜及视盘下方裂孔处。
结果：
一、眼用线性凝胶内聚性
QST、DVS、BDDE在15s、75s、90s、5min、10min，水中分散法检测结果如图3所示。各个时间点染色的其胜眼用线性凝胶分散程度均少于其余两种产品。
二、眼用线性凝胶的安全性
1、术后眼部一般情况
所有实验动物术后一月均健康成活，术眼无感染征象，裂隙灯及前置镜检查角膜透明，无前房或玻璃体腔炎症，无白内障发生，眼底清晰，视盘边界清，颜色可，视网膜在位。
2、眼压
重复测量眼压结果及多样本配对的非参数检验结果如表1和图4所示。术后3天内眼压波动较大，范围为22.41±6.00mmHg～13.95±4.59mmHg。术后1周恢复至术前水平，术前术后眼压变化无统计学差异(P＝0.086)。
表1其胜眼用线性凝胶安全性实验术前和术后各时间点眼压变化
Figure BDA0002473673640000111
3、电生理功能
术眼ERG各项检查的潜伏期和振幅结果分别如表2和表3所示，术前术后的潜伏期和振幅变化均无统计学差异(P＞0.05)。
表2其胜眼用线性凝胶安全性实验术前术后视网膜ERG的潜伏期(ms)变化
Figure BDA0002473673640000112
Figure BDA0002473673640000121
表3 QST安全性实验术前术后视网膜ERG的振幅(uv)变化
Figure BDA0002473673640000122
4、视网膜组织病理学检查
非手术眼(右眼)和手术眼(左眼)视网膜切片HE染色结果如图5所示，两组视网膜染色均匀，结构完整，各层排列整齐，未见明显差异。
一、眼用线性凝胶的有效性
1、术后眼部一般情况
所有实验动物术后3个月均健康成活，术眼无感染征象，裂隙灯及检查角膜透明，前房无炎症，实验组和对照组均有轻度至中度的白内障发生。
2、实验组和对照组视网膜复位率
至观察期结束，实验组和对照组视网复位情况如表4和图6所示，实验组8眼视网膜均在位(视网膜复位率100％)；对照组3号和4号手术眼视网膜在位，其余6眼视网膜脱离(视网膜复位率25％)。两组视网膜复位率对比有显著统计学差异(P＝0.007)。
表4实验组和对照组视网膜复位率比较
Figure BDA0002473673640000131
√：视网膜在位；×：视网膜脱离
讨论：
1、其胜眼用线性凝胶内聚性：与其他交联透明质酸钠凝胶相比，经过化学交联呈现明显线性排列的其胜眼用线性凝胶，内聚性明显提高，同时因其具备高动力粘度，使其能有效且长时间粘附于视网膜表面，不易移动，覆盖视网膜裂孔，阻止液体进入视网膜下，也阻止视网膜色素上皮细胞进入玻璃体腔并发生内皮间充质转化、增生增殖等系列联级反应。
2、其胜眼用线性凝胶安全性：安全性实验结果表明，术前术后视网膜ERG无明显变化；与非手术眼相比，手术眼视网膜切片HE染色无明显变化，其胜眼用线性凝胶对视网膜形态和功能无影响，安全无毒性。与术前眼压相比，兔眼术后1天眼压无显著变化，术后3天眼压下降，1周后恢复至术前水平，眼压波动考虑与25G PPV术毕切口无缝合及无菌空气填充相关。同时，隧道切口也在一定程度上减少了25G PPV术后渗漏。术后眼压虽有波动，但均可自行恢复，且变化无统计学意义。
3、其胜眼用线性凝胶有效性：有效性实验结果显示，其胜眼用线性凝胶覆盖视网膜裂孔联合25G PPV和无菌空气填充能有效治疗兔RRD模型。该研究中，实验组视网膜均在位，对照组6眼视网膜脱离，2眼视网膜在位，推测与兔眼本身创伤修复功能强有关，且术中玻璃体切割头切割视网膜制造裂孔后，平衡盐溶液少量且短时间进入视网膜下，随后进行气液交换复位视网膜，RPE暴露时间短，玻璃体腔内无或仅有少量色素，而且，动物实验表明眼球对有限的RPE损伤且无液体进入视网膜下间隙有很好的耐受性，因此，尚不能完全模拟人RRD的病理生理过程。
4、总结：其胜眼用线性凝胶联合25G PPV和无菌空气填充可以有效治疗实验性RRD，安全性高。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例和附图所公开的内容。

Claims (4)

1.一种其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用。
2.根据权利要求1所述的其胜眼用线性凝胶在作为临床孔源性视网膜脱离药物方面中的应用，其特征在于：所述其胜眼用线性凝胶的组成如下：
每1mL凝胶含有16mg的交联透明质酸钠，并由生理平衡液配制而成；生理平衡液由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和注射用水组成。
3.一种其胜眼用线性凝胶在兔孔源性视网膜脱离模型中的应用。
4.一种其胜眼用线性凝胶在作为黄斑裂孔或糖尿病性视网膜病变或高度近视眼底病变或顽固性低眼压的药物方面中的应用。
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