CN115177729B - 肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用 - Google Patents

肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用，属于生物医药技术领域。肾上腺素受体激动剂可作为促渗剂用于圆锥角膜手术交联，在保持角膜相对透明、健康的情况下可渗入核黄素，且安全性高。经验证，去甲肾上腺素在促进核黄素渗入角膜和交联效果方面，与市面使用的含促渗剂的核黄素PeschkeTE相比能达到类似效果，且在交联过程中有效保护了角膜内皮，有效性得到了检验。且由于去甲肾上腺素为人体自身分泌的神经递质，应用于眼表时不会引入外来添加成分，安全性更高。

Description

肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用。
背景技术
圆锥角膜是一种以角膜扩张为特征，角膜局部呈锥形凸出，导致不规则散光和视力损害的角膜疾病，通常起病于***，严重影响患者生活质量、生产能力和职业选择，并有致盲风险。
核黄素联合紫外光的角膜交联术(CXL)是国际公认的主要治疗方法，该方法是将核黄素渗透到角膜基质，通过光化学反应增加角膜胶原之间的结合力，提升角膜生物力学强度，阻止和延缓圆锥角膜进展所导致的角膜变薄变形和视力恶化。交联手术中使用的核黄素不仅起着光敏剂的作用，还可以提高角膜组织对紫外线的吸收率，使紫外线的能量在通过角膜时得以衰减，不会最终伤及角膜内皮以眼内组织。因此，角膜内核黄素的含量直接影响着胶原交联的效果与眼组织的安全。
传统的去上皮交联方式有利于核黄素到达基质层而出现胶原纤维交联的效果，但却会伴随如疼痛、感染、持续性上皮缺损和角膜融解等多种并发症。经上皮的手术方案利用促渗剂如苯扎氯铵和乙二胺四乙酸等也可将核黄素渗透入角膜基质，虽然该手术方式比去上皮方案要安全得多，但苯扎氯铵和乙二胺四乙酸非来自人体自身成分，安全性仍有顾虑，且角膜屏障功能仍旧极大限制了核黄素的扩散。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用，此类激动剂为来源自人体的分泌蛋白，无毒性，副作用小，并能够有效促进核黄素渗透入角膜基质，在联合紫外光的角膜交联术中达到与商品用促渗剂类似的交联效果，安全性和有效性均得到实验验证。
本发明提供了肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用。
优选的，所述圆锥角膜交联促渗剂的剂型包括注射剂。
本发明还提供了肾上腺素受体激动剂联合核黄素在圆锥角膜交联手术中的应用。
优选的，所述核黄素的给药浓度为质量浓度0.0625％～0.25％。
优选的，所述肾上腺素受体激动剂包括β肾上腺素受体激动剂。
优选的，所述β肾上腺素受体激动剂包括去甲肾上腺素。
优选的，所述肾上腺素受体激动剂的给药浓度为1mg/mL。
优选的，所述肾上腺素受体激动剂的给药剂量为2～2.5μL。
本发明还提供了一种用于圆锥角膜交联手术的药物，包括独立包装的肾上腺素受体激动剂和核黄素。
优选的，所述肾上腺素受体激动剂包括去甲肾上腺素。
本发明提供了肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用。肾上腺素受体激动剂可作为促渗剂用于圆锥角膜手术交联，在保持角膜透明、健康的情况下可渗入核黄素，且安全性高。经验证，去甲肾上腺素这一肾上腺素受体激动剂和市面使用的含促渗剂的核黄素PeschkeTE(成分：质量浓度为0.25％的核黄素+质量浓度为0.007％的苯扎氯氨+质量浓度为1.0％的羟丙基甲基纤维素HPMC)相比能达到类似效果。
附图说明
图1为7周龄雄鼠结膜下注射1mg/mL的去甲肾上腺2.5μL，15h后裂隙灯检查结果；
图2为7周龄雌鼠结膜下注射1mg/mL的去甲肾上腺2μL，15h后裂隙灯检查结果；
图3为自制液压管，通过胶水温和的固定在眼球上且不漏液，再注入核黄素液(0.25％)至管内形成2.5cm高的液柱，静止渗入约3h后行裂隙灯观察结果；
图4为结膜下注射NE，约15h后将自制液压管固定在眼球，注入核黄素(0.25％)渗入角膜基质情况；
图5为结膜下注射NE，约15h后将自制液压管固定在眼球，注入核黄素(0.125％)渗入角膜基质情况；
图6为结膜下注射NE，约15h后将自制液压管固定在眼球，注入核黄素(0.0625％)，约3h后观察到整个角膜在钴蓝光下呈荧光黄色，裂隙法亦观察到有荧光条带，证明核黄素均匀广泛渗入角膜基质；
图7为经上皮药物Peschke TE渗入约30min后，去甲肾上腺素对角膜内皮细胞保护情况；
图8为不同组促渗剂渗入约30min后行裂隙灯观察结果；
图9为使用纳米压痕仪测量角膜交联后的生物力学结果。
具体实施方式
本发明提供了肾上腺素受体激动剂在制备圆锥角膜交联促渗剂中的应用。
在本发明中，所述肾上腺素受体激动剂优选的包括β肾上腺素受体激动剂；所述β肾上腺素受体激动剂优选的包括去甲肾上腺素。在本发明中，所述去甲肾上腺素来源于常规市售，本发明具体实施过程中，所述去甲肾上腺素购自于远大医药(中国)有限公司。
在本发明中，所述肾上腺素受体激动剂的给药浓度优选为1mg/mL；所述肾上腺素受体激动剂的给药剂量优选为2～2.5μL。
在本发明中，所述圆锥角膜交联促渗剂的剂型优选的包括注射剂。
本发明还提供了肾上腺素受体激动剂联合核黄素在制备用于圆锥角膜交联手术的药物中的应用。
在本发明中，所述核黄素优选的来源于核黄素磷酸钠注射剂粉末；所述核黄素优选的溶解于生理盐水中给药；所述核黄素的给药浓度优选为质量浓度0.0625％～0.25％，更优选为0.125％。在肾上腺素受体激动剂联合核黄素给药时，所述肾上腺素受体激动剂的给药浓度优选为1mg/mL；所述肾上腺素受体激动剂的给药剂量优选为2～2.5μL。
本发明还提供了一种用于圆锥角膜交联手术的药物，包括独立包装的肾上腺素受体激动剂和核黄素。
在本发明中，所述肾上腺素受体激动剂优选的包括去甲肾上腺素。
在本发明中，所述肾上腺素受体激动剂优选的于核黄素给药前进行给药；所述肾上腺素受体激动剂的给药部位为结膜下。
本发明还提供了肾上腺素受体激动剂联合核黄素用于治疗圆锥角膜的方法，包括以下步骤：
1)结膜下注射肾上腺素受体激动剂；
2)将核黄素渗入角膜，进行紫外交联。
在本发明中，进行紫外交联的起始时间优选为核黄素渗入角膜2～3h后进行。
在本发明中，将核黄素渗入角膜的方式优选为点眼或液压。
在本发明中，在将核黄素渗入角膜结束后，优选的还包括通过钴蓝光裂隙法观察角膜基质层渗入的核黄素是否达到交联所需的程度，判定标准是：通过钴蓝光裂隙法照射角膜来进行判断，看裂隙光带能否看到荧光黄色，若条带中央部位出现荧光黄色即可证明核黄素已渗入基质。
在本发明中，肾上腺素受体激动剂能够在角膜相对健康的情况下打开角膜上皮屏障功能，有利于核黄素的渗入，提高核黄素的使用效果。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1使用有效浓度去甲肾上腺素后角膜无可见损伤
1、7周龄雄鼠结膜下注射1mg/mL的去甲肾上腺2.5μL，15h后行裂隙灯及OCT检查可见角膜完整健康，且相对无明显损伤，安全性较高。参见图1。
2、7周龄雌鼠结膜下注射1mg/mL的去甲肾上腺2μL，15h后行裂隙灯及OCT检查可见角膜完整健康，且相对无明显损伤，安全性较高。参见图2。
实施例2自制液压管模型
核黄素液柱高约2.5cm，是角膜直径的5倍。液压管垂直于角膜放置，管边缘比角膜缘宽出约0.1cm，以覆盖整个角膜。示意图参见图3。
实施例3去甲肾上腺素有效促进不同浓度核黄素渗入
1、自制液压管，固定在角膜上且不漏液，注入核黄素(0.25％)液形成2.5cm高的液柱，约3h后行裂隙灯观察其渗入情况。可见整个角膜在钴蓝光下呈荧光黄色，裂隙法亦观察到有荧光条带，证明核黄素均匀广泛渗入角膜基质。参见图4。
2、通过自制液压管，固定在角膜上且不漏液，注入核黄素(0.125％)液形成2.5cm高的液柱，约3h后行裂隙灯观察其渗入情况。可见整个角膜在钴蓝光下呈荧光黄色，裂隙法亦观察到有荧光条带，证明核黄素均匀广泛渗入角膜基质。参见图5。
3、通过自制液压管，固定在角膜上且不漏液，注入核黄素(0.0625％)液形成2.5cm高的液柱，约3h后行裂隙灯观察其渗入情况。可见整个角膜在钴蓝光下呈荧光黄色，裂隙法亦观察到有荧光条带，证明核黄素渗入角膜基质，参见图6。交联后角膜生物力学梯度(上皮-内皮方向)：10.66/11.11/48.69/49.83/79.66/48.88/49.64/19.11/14.32kpa。
实施例4去甲肾上腺素促进核黄素渗入后在交联过程中有效保护角膜内皮细胞
使用9mW/cm2强度的紫外线作用于小鼠角膜，交联2.5min，发现小鼠角膜内皮细胞与正常未交联组相比没有差异，角膜呈淡荧光黄色，裂隙法荧光条带明显，说明去甲肾上腺素促渗的核黄素在交联过程中可有效保护角膜内皮(图7)。
比较例1
使用商品促渗核黄素Peschke TE作为对照组
实验中使用同一老鼠对侧眼测试目前商品化的含促渗剂的核黄素作为对照组，在对侧眼自制液压管中同步注入Peschke TE(0.25％核黄素+0.007％苯扎氯氨+1.0％HPMC)，参照临床使用方法，渗入约30min后行裂隙灯观察其渗入情况。如图8：图像可见整个角膜呈淡荧光黄色，裂隙法荧光条带明显，证明核黄素渗入到基质，图像显示渗入效果不及去甲肾上腺素+0.25％核黄素组(图4)。如图9：使用纳米压痕仪测量角膜交联后的生物力学，结果显示去甲肾上腺素处理组交联后的角膜，应力松弛参数优于Peschke TE处理组(G(∞)表示拟合后的松弛极限值，是应力松弛的量化指标)，弹性模量参数与Peschke TE处理组一致，说明去甲肾上腺素促渗效果不低于商品化促渗剂。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (7)

1.去甲肾上腺素在制备圆锥角膜交联手术促渗剂中的应用，所述去甲肾上腺素能够有效促进核黄素渗透入角膜基质。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述圆锥角膜交联手术促渗剂的剂型包括注射剂。
3.去甲肾上腺素联合核黄素在制备用于圆锥角膜交联手术的药物中的应用，所述去甲肾上腺素作为促渗剂能够有效促进核黄素渗透入角膜基质。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述核黄素的给药浓度为质量浓度0.0625%~0.25%。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的应用，其特征在于，所述去甲肾上腺素的给药浓度为1 mg/mL。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述去甲肾上腺素的给药剂量为2~2.5 µL。
7.一种用于圆锥角膜交联手术的药物，包括独立包装的去甲肾上腺素和核黄素，所述去甲肾上腺素作为促渗剂能够有效促进核黄素渗透入角膜基质。
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