CN111606782A - (s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法 - Google Patents

(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)‑乙醇的合成方法。该合成方法包括以下步骤：将2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮、手性催化剂、碱和溶剂混合，在通氢气的条件下进行反应；所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：其中，
Figure DDA0002534012180000011
表示双膦配体；X选自氯、溴、碘或氢；Y选自氯、溴或碘；R表示‑H或碳原子数为1～12的烷基。以两亲性的聚乙二醇负载手性催化剂，提高了催化活性，并且，该催化剂易于回收和循环使用，多次循环使用后仍然具有很高的催化活性。该制备方法反应条件温和，转化率高，后处理步骤简单，大大缩短工艺周期，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产。

Description

(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，主要涉及一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法。
背景技术
克里唑替尼，化学名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，是一种口服的、可治疗NSCLC的靶向药物，以 棘皮动物微管结合蛋白4与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因(EML4-ALK)为 靶点，于2011年被美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的 NSCLC晚期患者。其结构式如式(1-1)所示：
Figure BDA0002534012170000011
克里唑替尼一般通过式(1-2)所示的合成路线构建：通过不对称还原化合 物1得到化合物2，再与化合物3通过光延反应构型翻转制备化合物4，然后在 硝基的对位上引入卤素，再通过Boc保护引入吡唑基哌啶，得到克里唑替尼。
Figure BDA0002534012170000021
(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(化合物2)作为其中一个重要的中间体原料，其手性纯度以及异构体含量是能否合成高纯度克里唑替尼的关键，近年来如何 制备高纯度(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇日益受到人们的关注。
现有技术通常是采用以下2种合成方法来制备(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇。(1)使用硼氢化钠等还原剂对称还原后再用拆分剂分离来得到单一构型的 产物，如式(1-3)所示。虽然该合成方法工艺条件简单，但是，收率低、耗时 长，其所用的拆分剂价格较高且回收困难，成本缺乏竞争力。
Figure BDA0002534012170000022
Figure BDA0002534012170000031
(2)将2,6-二氯-3-氟苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下催化还原得到 (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，如中国专利CN103319311A和CN105294401A， 分别使用了式(1-4)和式(1-5)所示的催化剂进行催化反应，工艺简单。但是， 下式所示手性催化剂要么合成方法过于繁琐、制备成本高，要么催化效果一般、 产率低。
Figure BDA0002534012170000032
发明内容
基于此，针对上述问题，有必要提供一种绿色的、工艺简单、催化效果好 的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，在实现原料的最大化利用的同时， 制备得到高纯度的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇。
技术方案如下：
一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，包括以下步骤：
将2,6-二氯-3-氟苯乙酮、手性催化剂、碱和溶剂混合，在通氢气的条件下 进行反应；
所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002534012170000041
其中，
Figure BDA0002534012170000042
表示双膦配体；
X选自氯、溴、碘或氢；Y选自氯、溴或碘；
R表示-H或碳原子数为1～12的烷基。
在其中一个实施例中，所述双膦配体选自三苯基膦、BINAP、Diop、具有 二萘基或取代二萘基结构的双膦类似物、具有二苯基或取代二苯基的双膦类似 物或具有二茂铁或取代二茂铁结构的双膦类似物。
在其中一个实施例中，所述R选自甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基。
在其中一个实施例中，所述手性催化剂的结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002534012170000043
在其中一个实施例中，所述PEG的聚合度为50～250。
在其中一个较为优选的实施例中，所述PEG的聚合度为60～150。
在其中一个更为优选的实施例中，所述PEG的聚合度为80～100。
在其中一个实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述手性催化剂的质量 比为10000:1～100:1。
在其中一个较为优选的实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述手性催 化剂的质量比为1000:1～100:1。
在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一 种。
在其中一个实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述碱的质量比为 2000:1～1:1。
在其中一个较为优选的实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述碱的质 量比为100:1～2:1。
在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲 烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述反应的温度为10℃～60℃，时间为5h～30h。
在其中一个较为优选的实施例中，所述反应的温度为35℃～45℃，时间为 10h～20h。
在其中一个实施例中，在通氢气时，所述反应的压力为2bar～50bar。
本发明的发明原理和有益效果如下：
本发明提供的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，氢气为还原剂，金属Ru的配位化合物作为手性催化剂，以两亲 性的聚乙二醇(PEG)负载手性催化剂，提高了催化活性，反应得到的(S)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)-乙醇的纯度＞99.4％。该催化剂易于回收和循环使用，多次循环 使用后仍然具有很高的催化活性。并且，反应结束后，可通过简单的过滤将其 与反应产物进行分离，很好的解决金属残留风险。
本发明的合成方法采用上述还原体系可以一步到位获得高手性纯度的 (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇，省去了现有工艺复杂的手性拆分过程，大大缩 短工艺周期，生产成本低，反应条件温和且工艺稳定，转化率高，反应产生环 境污染少，利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不 同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方 式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的 术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，包括以下步骤：
将2,6-二氯-3-氟苯乙酮、手性催化剂、碱和溶剂混合，在通氢气的条件下 进行反应；
所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002534012170000061
其中，
Figure BDA0002534012170000071
表示双膦配体；
X选自氯、溴、碘或氢；Y选自氯、溴或碘；
R表示-H或碳原子数为1～12的烷基。
本发明提供的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，氢气为还原剂，金属Ru的配位化合物作为手性催化剂，以两亲 性的聚乙二醇(PEG)负载手性催化剂，提高了催化活性，反应得到的(S)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)-乙醇的纯度＞99.4％，产率也高达97.9％。并且，该催化剂易于 回收和循环使用，多次循环使用后仍然具有很高的催化活性。并且，反应结束 后，可通过简单的过滤将其与反应产物进行分离，很好的解决金属残留风险。
本发明的合成方法采用上述还原体系可以一步到位获得高手性纯度的 (S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇，省去了现有工艺复杂的手性拆分过程，大大缩 短工艺周期，生产成本低，反应条件温和且工艺稳定，转化率高，反应产生环 境污染少，利于实现工业化生产。
优选地，本发明所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，包括以 下步骤：
在氩气氛围下，将2,6-二氯-3-氟苯乙酮和溶剂混合，除气完毕，在氩气氛 围下，向体系中加入手性催化剂和碱；然后向体系中缓慢通入氢气，置换氩气， 使反应在氢气氛中进行。当体系内压力下降至1Mpa时，则继续通入氢气进行补 压操作，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液，分离 提纯得到产物。
在其中一个实施例中，所述双膦配体选自三苯基膦、BINAP、Diop、具有 二萘基或取代二萘基结构的双膦类似物、具有二苯基或取代二苯基的双膦类似 物或具有二茂铁或取代二茂铁结构的双膦类似物。
在其中一个实施例中，所述R选自甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基。
在其中一个实施例中，所述手性催化剂的结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002534012170000081
以下简称RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂。
所述RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂的合成路线如下：
步骤一：双氮配体的合成：
Figure BDA0002534012170000082
1)以二氯甲烷作为溶剂，EDC.HCl作为缩合剂，将1.1mol原料1和1.2mol 原料2在常温条件下混合进行缩合反应5h，反应结束后，于反应液中加水，分 离收集有机相，干燥，去除溶剂，得到中间体a；
2)将1.1mol中间体a与1.2mol聚乙二醇(PEG)混合，以DMF作为溶剂， 于80℃反应8h，然后抽滤，收集固体，即得到包含高分子聚合物R的双氮配体；
步骤二：RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂的合成
Figure BDA0002534012170000091
在氩气保护下，将[RuCl2(C6H6)]2 8.2mg和(S)-Diop(购自阿拉丁)20mg 悬浮在2mL经氩气脱气处理的DMF中，100℃下搅拌1小时；在50℃真空除去 溶剂，得到褐色固体；然后，加入双氮配体5.3mg和5mL氩气脱气处理的二氯 甲烷溶剂，氩气保护室温反应12小时；真空除去溶剂，加入3mL正己烷沉淀， 过滤，真空干燥，得产物23.5mg。
在其中一个实施例中，所述PEG的聚合度为50～250。优选地，所述PEG 的聚合度为60～150。更为优选地，所述PEG的聚合度为80～100。以两亲性的 聚乙二醇(PEG)负载手性催化剂，提高了催化活性，反应得到的(S)-1-(2,6-二 氯-3-氟苯基)-乙醇的纯度＞99.4％。该催化剂易于回收和循环使用，多次循环使 用后仍然具有很高的催化活性。
并且，反应结束后，可通过简单的过滤将其与反应产物进行分离，很好的 解决金属残留风险。
在其中一个实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述手性催化剂的质量 比为10000:1～100:1。可以理解，在本发明中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述 手性催化剂的质量比可以设为但不限于：100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、 600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1、1400:1、1500:1、 2000:1、3000:1、4000:1、5000:1、6000:1、7000:1、8000:1、9000:1和10000:1 优选地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述手性催化剂的质量比为1000:1～ 1000:1。
在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一 种。优选地，所述碱为叔丁醇钾。
在其中一个实施例中，在其中一个实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与 所述碱的质量比为2000:1～1:1。可以理解，在本发明中，所述2,6-二氯-3-氟苯 乙酮与所述碱的质量比可以设为但不限于：2:1、3:1、5:1、10:1、20:1、30:1、 40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、150:1、200:1、300:1、400:1、 500:1、520:1、540:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1、1200:1、1300:1、 1400:1、1500:1、1600:1、1700:1、1800:1、1900:1和2000:1。优选地，所述2,6- 二氯-3-氟苯乙酮与所述碱的质量比为100:1～2:1。
在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲 烷中的至少一种。优选地，所述溶剂为甲苯。
在其中一个实施例中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述溶剂的质量比为 1:1～30:1。可以理解，在本发明中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述溶剂的质 量比可以设为但不限于：1:1、2:1、3:1、3.4:1、4:1、4.5:1、5:1、5.2:1、5.5:1、 6:1、6.2:1、6.6:1、7:1、7.5:1、7.8:1、8:1、8.5:1、8.7:1、9:1、10:1、11:1、12:1、 13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、23:1、25:1、28:1和30:1。 优选地，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述溶剂的质量比为3:1～15:1。
在其中一个实施例中，所述反应的温度为10℃～60℃，时间为5h～30h。
可以理解，在本发明中，所述反应的温度可以设为但不限于：10℃、13℃、 15℃、20℃、24℃、27℃、30℃、33℃、34.5℃、35℃、36℃、37.5℃、38.5℃、 39.5℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、47℃、50℃、55℃、57℃和 60℃。优选地，所述反应的温度为30℃～50℃。
可以理解，在本发明中，所述反应的时间可以设为但不限于：5h、6h、7h、8h、9h、10h、12h、15h、16h、18h、19h、20h、21.5h、23h、25h、28h和30h。 优选地，所述反应的时间为10h～20h。
在其中一个较为优选的实施例中，所述反应的温度为35℃～45℃，时间为 10h～20h。
在其中一个实施例中，在通氢气时，所述反应的压力为2bar～50bar。可以 理解，在本发明中，所述反应的时间可以设为但不限于：2bar、3bar、4bar、5bar、 6bar、7bar、9bar、10bar、13bar、15bar、18bar、20bar、22bar、24bar、26bar、 28bar、30bar、32bar、35bar、38bar、40bar、42bar、45bar、47bar、49bar和50bar。 优选地，所述反应的压力为2bar～20bar。
具体地，本发明所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，包括以 下步骤：
在氩气氛围下，将一定量的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和溶剂混合，继续通入氩 气，连续鼓泡0.5h～2h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入一定量的手 性催化剂和碱；再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为10℃～60℃， 快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续 通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止(粗略 判断)，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大于 99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，再 先后对滤液进行水洗、酸洗和饱和食盐水洗涤的操作，收集有机相，浓缩得到 油状产物。
在一些较为优选的实施例中，对滤液进行洗涤操作之后，还包括对有机相 进行干燥处理，例如采用无水硫酸镁或无水硫酸钠进行处理。
以下为具体实施例部分。
实施例1
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为80-100)和 10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为 35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至 1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反 应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大 于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂， 用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～ 10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食 盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计 算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例2
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为100-120)和 10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至 1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反 应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大 于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～ 10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食 盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计 算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例3
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为120-140)和 10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为 35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至 1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反 应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大 于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～ 10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食 盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计 算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例4
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为130-150)和 10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为 35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至 1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反 应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大 于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～ 10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食 盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计 算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例5
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为160-200)和 10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为 35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至 1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反 应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大 于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～ 10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食 盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计 算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例6
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和和1.2L乙醇混合， 继续通入氩气，连续鼓泡1.5h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入通入 氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为160-200) 和10g乙醇钠；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度 为20℃～30℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降 至1Mpa时，继续通入氢气补压至5atm，当体系内气压下降至维持不变时，视 为反应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化 率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化 剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数 为5％～10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L 的饱和食盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状 产物，计算手性纯度，结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
实施例7
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合，继续 通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂(PEG分子中，聚合度为10-30)和10g 叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢气，置换氩气，控制温度为35℃～ 45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原反应。当体系内压力下降至1Mpa时， 继续通入氢气补压至3atm，当体系内气压下降至维持不变时，视为反应停止， 得到混合液。取样送检，采用液相色谱分析确认转化率，当转化率大于99.5％时， 视为反应结束。反应结束后，抽滤，除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离 子水对滤液进行萃取，收集有机相1；再用0.1L(质量分数为5％～10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取，收集有机相2；再用0.1L的饱和食盐水对酸洗后 的有机相2进行萃取，收集有机相3，真空浓缩得到油状产物，计算手性纯度， 结果见表1。
第二步：将第一步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第一步操作，计算手性纯度，结果见表1。
第三步：将第二步的RuCl2[(S,S)-diop][(S)-Me-P-BIMAH)]催化剂回收，重 复第二步操作，计算手性纯度，结果见表1。
对比例1
第一步：在氩气氛围下，将100g的2,6-二氯-3-氟苯乙酮和1L甲苯混合， 继续通入氩气，连续鼓泡1h；除气完毕，在氩气氛围下，向体系中加入0.1g的 如式(II-3)所示的催化剂和10g叔丁醇钾；加料完毕后，再向体系中缓慢通入氢 气，置换氩气，控制温度为35℃～45℃，快速搅拌，在氢气氛中进行催化还原 反应。当体系内压力下降至1Mpa时，继续通入氢气补压至3atm，当体系内气 压下降至维持不变时，视为反应停止，得到混合液。取样送检，采用液相色谱 分析确认转化率，当转化率大于99.5％时，视为反应结束。反应结束后，抽滤， 除去混合液中的手性催化剂，用0.1L的去离子水对滤液进行萃取，收集有机相 1；再用0.1L(质量分数为5％～10％)的稀盐酸对水洗后的有机相1进行萃取， 收集有机相2；再用0.1L的饱和食盐水对酸洗后的有机相2进行萃取，收集有 机相3，真空浓缩得到油状产物，计算手性纯度，结果见表1。
Figure BDA0002534012170000171
第二步：将第一步的催化剂回收，重复第一步操作，计算手性纯度，结果 见表1。
第三步：将第二步的催化剂回收，重复第二步操作，计算手性纯度，结果 见表1。
实施例1～7和对比例1的结果如表1所示：
表1
Figure BDA0002534012170000181
由表1可知，实施例1～7以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，氢气为还原剂， 金属Ru的配位化合物作为手性催化剂，以两亲性的聚乙二醇(PEG)负载手性 催化剂，提高了催化活性，反应得到的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的纯度可 达99.4％。并且，该催化剂易于回收和循环使用，多次循环使用后仍然具有很高 的催化活性。结合对比例1可知，若是选用的手性催化剂，结构中不含有PEG 链段，(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇含量减少，手性纯度降低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对 上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技 术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改 进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权 利要求为准。

Claims (10)

1.一种(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2,6-二氯-3-氟苯乙酮、手性催化剂、碱和溶剂混合，在通氢气的条件下进行反应；
所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002534012160000011
其中，
Figure FDA0002534012160000012
表示双膦配体；
X选自氯、溴、碘或氢；Y选自氯、溴或碘；
R表示-H或碳原子数为1～12的烷基。
2.根据权利要求1所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述双膦配体选自三苯基膦、BINAP、Diop、具有二萘基或取代二萘基结构的双膦类似物、具有二苯基或取代二苯基的双膦类似物或具有二茂铁或取代二茂铁结构的双膦类似物。
3.根据权利要求1所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述R选自甲基、乙基、正丁基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基。
4.根据权利要求1所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述手性催化剂的结构式如式(II)所示：
Figure FDA0002534012160000021
5.根据权利要求1～4任一项所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述PEG的聚合度为50～250。
6.根据权利要求5所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述PEG的聚合度为60～150。
7.根据权利要求6所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述PEG的聚合度为80～100。
8.根据权利要求1～4任一项所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述的碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种；及/或，
所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述手性催化剂的质量比为10000:1～100:1；及/或，
所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与所述碱的质量比为2000:1～1:1。
10.根据权利要求1～4任一项所述的(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为10℃～60℃，时间为5h～30h；及/或，
在通氢气时，所述反应的压力为2bar～50bar。
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