CN111518021A - 一种利用混合苯乙烯衍生物与n,n-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法 - Google Patents

一种利用混合苯乙烯衍生物与n,n-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N‑二甲基甲酰胺构建3,5‑二取代吡啶的方法，该方法是混合苯乙烯衍生物与N,N‑二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，同时得到对称性和不对称混合3,5‑二取代吡啶产物，该方法利用碘盐催化混合苯乙烯衍生物和DMF一步氧化环化合成3,5‑二取代吡啶，具有原料及催化剂成本低，反应条件温和，可以同时高收率获得对称性和不对称性的3,5‑二取代吡啶等优点。

Description

一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二 取代吡啶的方法
技术领域
本发明涉及一种3,5-二取代吡啶的合成方法，特别涉及利用混合苯乙烯衍生物和N,N-二甲基甲酰胺在过二硫酸盐氧化作用及碘盐催化作用下一步环化反应获得同时具有对称结构和不对称结构的混合3,5-二取代吡啶的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
吡啶类化合物是至今为止研究较为广泛的一类杂环化合物。其衍生物普遍存在于多种天然产物中，在医药和农业化学研究中具有重要意义。在取代吡啶中，某些3,5-二取代的吡啶展示出显著的抗菌活性，如Sch-21418即3,5-双(4-羟苯基)吡啶对炎症因子具有比较好的抑制活性。在免疫制的大鼠模型中，双咪唑基吡啶可抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，并对卡氏肺孢子虫产生细胞毒性，同时具有中等的抗HIV-1活性。取代吡啶类化合物广泛的药理特性激起了有机合成化学家的研究兴趣。
目前，3,5-二芳基吡啶的合成在很大程度上仍依赖于在较高温度下过渡金属催化的交叉偶联反应(Jacquemard U,Routier S,Dias N,et al.Synthesis of 2,5-and 3,5-diphenylpyridine derivatives for DNA recognition and cytotoxicity.EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2005,40(11):1087-1095.)，只有少部分报道提出可以通过小分子多组分环化反应来构建3,5-二取代吡啶(Sathish M,Chetna J,Hari KrishnaN,et al.Iron-mediated one-pot synthesis of 3,5-diarylpyridines fromβ-nitrostyrenes.The Journal of Organic Chemistry,2016,81(5):2159-2165.)。
1953年，Eliel和他的同事在研究罂粟碱的合成过程中，分离出一种新的化合物其特征为3,5-双(3,4-二甲氧基苯基)吡啶，而不是罂粟碱(Chen W-T,Bao W-H,Ying W-W,etal.Copper-promoted tandem radical reaction of 2-oxindoles with formamides:facile synthesis of unsymmetrical urea derivatives.Asian Journal of OrganicChemistry,2018,7(6):1057-1060.)，如下3,5-双(3,4-二甲氧基苯基)吡啶结构式。
Figure BDA0002527890000000021
2003年，Bennasar及其同事报道了由3-取代吡啶合成3,5-二取代吡啶的反应(Bennasar M L s,Zulaica E,Roca T,et al.A synthetic entry to 3,5-disubstitutedpyridines.Tetrahedron Letters,2003,44(25):4711-4714.)。该反应是N-烷基-1,4-二氢吡啶衍生物酰化反应后，依次通过N-脱烷基化、氧化得到目标产物，反应如下方程式。该反应合成路线长，产物收率低。
Figure BDA0002527890000000022
2010年，Chuang课题组报道了由乙酸促进丙烯酰基叠氮化合物通过环加成过程合成一系列双取代吡啶衍生物(Chuang T H,Chen Y C,Pola S.Use of the curtiusrearrangement of acryloyl azides in the synthesis of 3,5-disubstitutedpyridines:mechanistic studies.The Journal of Organic Chemistry,2010,75(19):6625-6630.)，这是一种生成3,5-二取代吡啶比较方便的合成方法，反应如下反应方程式，该反应的3,5-二取代吡啶选择性较差，获得两种不同的吡啶产物。
Figure BDA0002527890000000023
Jiao课题组报道了利用(NH4)2Ce(NO3)6作为氮源，铜催化Chichibabin型苯乙醛环化合成3,5-二取代吡啶的反应(Li Z,Huang X,Chen F,et al.Cu-catalyzed concisesynthesis of pyridines and 2-(1H)-pyridones from acetaldehydes and simplenitrogen donors.Organic Letters,2015,17(3):584-587.)反应如下反应式。2014年，黄及其同事也曾报道了由苯乙醛合成3,5-二取代吡啶的反应，该反应是利用醋酸铵作为氮源时，不需要金属催化下就可以实现由苯乙醛环化合成取代吡啶(Yan R,Zhou X,Li M,etal.Metal-free synthesis of substituted pyridines from aldehydes and NH4OAcunder air.RSC Advances,2014,4(92):50369-50372.)。
Figure BDA0002527890000000024
2016年，Kamal及其同事报告了铁催化β-硝基苯乙烯合成3,5-二取代吡啶的反应(Sathish M,Chetna J,Hari Krishna N,et al.Iron-mediated one-pot synthesis of3,5-diarylpyridines fromβ-nitrostyrenes.The Journal of Organic Chemistry,2016,81(5):2159-2165.)。该反应具有操作简单，条件温和，反应时间短等优点，但是底物原料成本高。反应如下反应式。
Figure BDA0002527890000000031
发明内容
针对现有技术中3,5-二取代吡啶的合成方法存在原料成本高、需要金属催化、收率低等缺陷，本发明的目的是在于提供一种利用碘盐催化混合苯乙烯衍生物和DMF一步氧化环化合成3,5-二取代吡啶的方法，该方法采用的原料及催化剂成本低，反应条件温和，可以同时高收率获得对称性和不对称性的3,5-二取代吡啶。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，该方法是混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，即得3,5-二取代吡啶；
所述混合苯乙烯衍生物由式1结构芳基乙烯和式2结构芳基乙烯组成：
Figure BDA0002527890000000032
所述3,5-二取代吡啶由式3结构～式5结构3,5-二取代吡啶组成：
Figure BDA0002527890000000033
Figure BDA0002527890000000041
其中，
R1和R2独立选自氢、烷基或卤素取代基，且R1和R2不同时选择相同基团。
作为一个优选的方案，R1和R2为常见的苯环上的取代基团，通过采用不同取代基团可以获得不同的3,5-二取代吡啶。R1和R2取代基在苯环上的位置不受限制，可以为乙烯基的邻位、间位或对位，R1和R2不能为相同取代基，选择相同取代基时不能获得不对称3,5-二取代吡啶产物。R1和R2选择不同取代基时，产物同时包含对称性和不对称性两种3,5-二取代吡啶产物。R1和R2为常见的小分子有机基团，如C1～C5的烷基或卤素取代基。一般来说烷基可以为直链烷基或带支链的烷基，优选为直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等。卤素取代基常见的为氟取代基或氯取代基。一般情况下混合苯乙烯衍生物与DMF的环化反应产物中不对称3,5-二取代吡啶产物比例相对对称性3,5-二取代吡啶产物要高。电子效应对DMF与苯乙烯衍生物环化反应的影响有细微的不同，苯环上取代基为叔丁基的产物产率高于苯环上取代基为甲基的产物产率，苯环上取代基为甲基的产物产率高于苯环上取代基为卤素的产物产率，这就表明，随着苯环上取代基给电子能力的增大，反应效果逐渐变好。
作为一个优选的方案，式1结构苯乙烯衍生物和式2结构苯乙烯衍生物的摩尔比为1～3:1～3。在选择范围内，任意一种苯乙烯衍生物比例过高或过低都会偏向于获得对称性3,5-二取代吡啶产物，两者的比例较佳为1:1。
作为一个优选的技术方案，所述过二硫酸盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比为1～5:1；过二硫酸盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比最优选为3～4:1。过二硫酸盐比例过高或过低都会降低3,5-二取代吡啶产物总收率。
作为一个优选的技术方案，所述过二硫酸盐为过二硫酸钾、过二硫酸铵、过二硫酸钠中至少一种。最优选为过二硫酸钾。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比为0.5～4:1。所述碘盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比最优选为1.5～2:1。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐为碘化钾和/或碘化铵；最优选为碘化钾。
作为一个优选的技术方案，所述N,N-二甲基甲酰胺用量相对混合苯乙烯衍生物过量，N,N-二甲基甲酰胺一方面作为反应的良性溶剂，另一方面作为反应底物，因此可以采用相对苯乙烯足够过量的N,N-二甲基甲酰胺即可。
作为一个优选的技术方案，所述环化反应的条件为：在120～150℃温度下，反应18～30小时。最优选的所述环化反应的条件为：在130～140℃温度下，反应20～28小时。
本发明利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的反应机理如下：DMF在碘化钾和过二硫酸钾作用下很容易分解生成甲醛和二甲胺，与此同时，苯乙烯衍生物A(含R1取代基)在KI/K2S2O8作用下氧化生成苯乙醛类化合物2，而苯乙醛类化合物2与甲醛进行缩合得到中间体3，中间体3与二甲胺进行氨醛缩合，得到中间体4正离子，中间体4与苯乙烯衍生物B(含R2取代基)或者苯乙烯了化合物A(含R1取代基)环化加成，得到目标产物。同样，有可能苯乙烯衍生物B(含R2取代基)先被氧化成苯乙醛类化合物2，反应机理与上述类似，最终得到AA、AB和BB型三种3,5-二取代吡啶，总的来说两种反应方式都可以获得AB型3,5-二取代吡啶，其比例相对AA型3,5-二取代吡啶或BB型3,5-二取代吡啶的比例要高。
Figure BDA0002527890000000061
或者，
Figure BDA0002527890000000062
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
本发明技术方案采用廉价易得的苯乙烯衍生物作为碳源以及DMF作为碳氮源，具有原料来源广、成本低的优势；
本发明技术方案无需采用过渡金属作为催化剂，而采用无污染、成本低的碘盐作为催化剂；
本发明技术方案的反应条件温和，可以通过一锅反应一步获得目标产物，步骤和操作简单，有利于扩大生产；
本发明的技术方案的环化反应目标产物收率高，且可以同时获得对称性和不对称性两种3,5-二取代吡啶产物；
本发明的技术方案对底物的适应性广泛，可以通过一些含常见取代基团的苯乙烯衍生物获得相应的3,5-二取代吡啶。
附图说明
图1为实施例1制备的3-(3-甲基)苯基-5-(2-氯)苯基-吡啶的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备的3-(3-甲基)苯基-5-(2-氯)苯基-吡啶的核磁碳谱图；
图3为实施例3制备的3-苯基-5-(4-叔丁基)苯基吡啶的核磁氢谱图；
图4为实施例3制备的3-苯基-5-(4-叔丁基)苯基吡啶的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制权利要求的保护范围。
以下实施例中采用的化学药剂均为市售的常规分析纯化学药剂。
以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和苯乙烯及4-叔丁基苯乙烯为模板底物，对影响环化反应的因素进行***的考察，包括氧化剂的种类及用量、添加剂的种类及用量、反应温度和反应时间等。
1、氧化剂种类的优化：
在保证反应其它因素不变的情况下，在体系中分别加入不同种类的氧化剂来考察其对环化反应的影响。实验结果如表1所示。当采用过二硫酸钾(K2S2O8)做氧化剂时，N,N-二甲基甲酰胺作为合成子的环化反应，3,5-二取代吡啶总收率达到56％。而采用过二硫酸铵和过二硫酸钠也能达到较好的产率。
Figure BDA0002527890000000071
表1氧化剂对反应的影响
Figure BDA0002527890000000081
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，KI(0.75mmol)，氧化剂(1.5mmol)，在140℃时反应24h。
2、氧化剂用量的优化：
当确定过二硫酸钾(K2S2O8)是促进反应的最佳氧化剂后，通过加入等梯度的K2S2O8对氧化剂用量进行了考察。实验结果如表2所示。通过控制实验可知，当加入的氧化剂的用量在0～1.5mmol之间时，随着氧化剂用量的逐渐增大，3,5-二取代吡啶的总产率也随之增加；当加入的氧化剂的用量为0时，反应不进行，说明氧化剂是该反应不可或缺的条件之一；当加入的氧化剂的用量为1.5mmol时，3,5-二取代吡啶总产率最高为56％，继续增大氧化剂的用量后，3,5-二取代吡啶总产率有所下降，这可能是由于氧化剂用量的增大后导致反应副产物增多从而阻碍了目标产物的生成。因此，最终可以确定氧化剂的最佳用量为1.5mmol。
Figure BDA0002527890000000082
表2氧化剂用量对反应的影响
Figure BDA0002527890000000083
Figure BDA0002527890000000091
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，KI(0.75mmol)，K2S2O8(X mmol)，在140℃时反应24h。
3、添加剂种类的优化：通过以上实验确定氧化剂的种类及用量后，在此基础上对添加剂进行优化。首先，对添加剂的类型进行优化，找出合适的添加剂。实验结果如表3所示。当反应体系中加入碘化钾时反应效果，3,5-二取代吡啶总产率为56％，碘化铵次之。当加入碘单质时反应产率较低，当不加添加剂或加入添加剂为四丁基碘化铵(TBAI)和碘化亚铜(CuI)时，反应基本不进行。因此，最终可以确定选择碘化钾为最优添加剂。
Figure BDA0002527890000000092
表3添加剂类型对反应的影响
Figure BDA0002527890000000093
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，添加剂(0.75mmol)，在140℃时反应24h。
4、添加剂用量的优化：
通过以上实验确定了该反应最适合的添加剂种类，接下来对添加剂的用量进行考察。实验结果如表4所示。通过控制实验可知，当体系中加入的碘化钾(KI)的量为0时，反应不进行，这说明添加剂是烯烃环化反应不可缺少的条件之一，随着碘化钾用量的增加，3,5-二取代吡啶总产率逐渐增大，当碘化钾的用量为0.75mmol时，此时3,5-二取代吡啶总产率最高为56％。此后再继续增加碘化钾的用量时，目标产物的产率反而有所下降，副产物增加。因此，最终确定了最适合的添加剂用量为0.75mmol。
Figure BDA0002527890000000101
表4添加剂用量对反应的影响
Figure BDA0002527890000000102
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(Xmmol)，140℃反应24h。
5、反应温度的优化：
温度对于化学反应来说是一个非常重要的影响因素。因此对温度这一因素进行了***的探究。实验结果如表5所示。由结果可知：反应温度由80℃逐渐上升至140℃时，3,5-二取代吡啶总产率也逐渐增大，继续增大温度至150℃和155℃时，3,5-二取代吡啶总产率反而下。当温度在140℃时，目标产物产率达到最大值56％。因此，选择140℃作为反应的最佳温度。
Figure BDA0002527890000000111
表5反应温度对反应的影响
Figure BDA0002527890000000112
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，反应24h。
6、反应时间的优化
对于一个化学反应，反应时长对于反应产率大小的影响是至关重要的。在确定了氧化剂和添加剂种类和用量之后，探究了反应从6h到48h的控制实验。实验结果如表6所示。随着反应时长的增大，3,5-二取代吡啶总产率也逐渐增高，反应时间为24h时，反应效果达到最好，3,5-二取代吡啶总产率达到56％。继续增加反应时间，反应产率没有明显的增加反而有所下降，因此选择了24h为最佳反应时间。
Figure BDA0002527890000000121
表6反应时间对反应的影响
Figure BDA0002527890000000122
反应条件：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，在140℃的条件下反应。
综上所述，通过对氧化剂的种类及用量、添加剂的种类及用量、反应温度和反应时间等因素的考察，最终确定了DMF与烯烃环化反应的最佳反应条件为：苯乙烯(0.25mmol)，4-叔丁基苯乙烯(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，140℃，反应24h。
通过以上优化反应实验在确定了最佳反应条件后，考察N,N-二甲基甲酰胺与烯烃环化合成3,5-二取代吡啶类化合物的反应对烯烃类化合物的适用范围及官能团兼容性，以下实施例均在最佳反应条件下进行。
实施例1
3-甲基苯乙烯、2-氯苯乙烯与DMF的反应
Figure BDA0002527890000000131
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入26mg(0.25mmol)的苯乙烯，34.5mg(0.25mmol)的2-氯苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为43％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88-8.68(m,2H),8.08-7.96(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.48-7.39(m,6H),7.28-7.27(m,1H),2.47(d,J＝4.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.82,148.30,147.09,146.45,138.81,137.80,137.58,137.42,136.83,136.61,136.10,135.41,133.17,132.80,131.33,131.27,130.18,129.50,129.47,129.00,127.96,127.14,124.33,21.49.
实施例2
3-甲基苯乙烯、4-氯苯乙烯与DMF的反应
Figure BDA0002527890000000132
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入26mg(0.25mmol)的苯乙烯，34.5mg(0.25mmol)的3-氯苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为49％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.35–7.27(m,4H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.65,146.13,137.66,136.04,135.58,134.88,134.53,130.66,129.86,129.34,128.44,128.33,126.17,20.39.
实施例3
苯乙烯、4-叔丁基苯乙烯与DMF的反应
Figure BDA0002527890000000141
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入26mg(0.25mmol)的苯乙烯，40mg(0.25mmol)的4-叔丁基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为56％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),8.07(s,1H),7.66-7.59(m,4H),7.55-7.49(m,4H),7.46-7.42(m,1H),1.39(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.54,146.54,146.36,137.73,136.73,134.69,133.01,129.16,128.29,127.27,126.94,126.15,34.69,31.34.
实施例4
以下实施进一步选取了一系列混合烯烃与DMF进行交叉环化反应，反应如下反应式。反应通过两种具有不同取代基的苯乙烯取代衍生物与DMF进行环化反应，可以得到3种不同结构的二取代吡啶化合物。实验的具体操流程：在干燥的25ml的封管中加入0.25mmol的化合物a，0.25mmol的化合物b，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，收集三种吡啶类化合物的混合液，计算混合产物的总产率。将3种吡啶类化合物分离后，通过气相色谱分析其中各个产物的百分比。通过进一步分析各个产物的比例，研究不同取代基效应，如取代基电子效应和取代基空间位阻效应，对该环化反应的影响，结果如下表7所示。
Figure BDA0002527890000000151
表7混合烯烃反应产物比例表
Figure BDA0002527890000000152
Figure BDA0002527890000000161
反应条件：1a(0.25mmol)，2a(0.25mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，在140℃时反应24h。a混合产物的分离产率
通过实验结果可以得知：一般情况下混合烯烃与DMF的环化反应产物中ab型产物的量比aa型或bb型产物的量高。电子效应对DMF与烯烃环化反应的影响有细微的不同，依据实验结果可知苯环上取代基为叔丁基的产物产率高于苯环上取代基为甲基的产物产率，苯环上取代基为甲基的产物产率高于苯环上取代基为卤素的产物产率，这就表明，随着苯环上取代基给电子能力的增大，反应效果逐渐变好。

Claims (10)

1.一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，即得3,5-二取代吡啶；
所述混合苯乙烯衍生物由式1结构芳基乙烯和式2结构芳基乙烯组成：
Figure FDA0002527889990000011
所述3,5-二取代吡啶由式3结构～式5结构3,5-二取代吡啶组成：
Figure FDA0002527889990000012
其中，
R1和R2独立选自氢、烷基或卤素取代基，且R1和R2不同时选择相同基团。
2.根据权利要求1所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：
所述烷基为C1～C5的烷基；
所述卤素取代基为氟或氯。
3.根据权利要求1所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：式1结构苯乙烯衍生物和式2结构苯乙烯衍生物的摩尔比为1～3:1～3。
4.根据权利要求1所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述过二硫酸盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比为1～5:1。
5.根据权利要求4所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述过二硫酸盐为过二硫酸钾、过二硫酸铵、过二硫酸钠中至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述碘盐与混合苯乙烯衍生物的总摩尔比为0.5～4:1。
7.根据权利要求6所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述碘盐为碘化钾和/或碘化铵。
8.根据权利要求1所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述N,N-二甲基甲酰胺用量相对混合苯乙烯衍生物过量。
9.根据权利要求1～8任一项所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述环化反应的条件为：在120～150℃温度下，反应18～30小时。
10.根据权利要求9所述的一种利用混合苯乙烯衍生物与N,N-二甲基甲酰胺构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：所述环化反应的条件为：在130～140℃温度下，反应20～28小时。
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