CN111484445B - 分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成乌美溴铵(Umeclidinium bromide)中间体1‑(2‑氯乙基)哌啶‑4‑甲酸酯和奎宁环‑4‑羧酸酯的方法。该方法将中间体1‑(2‑氯乙基)哌啶‑4‑甲酸酯和奎宁环‑4‑羧酸酯的粗品通过分子蒸馏或者减压精馏的方式进行纯化，得到高纯度的医药中间体。通过分子蒸馏或者减压精馏的方式可以有效地减少纯化成本，提高收率，产品纯度可高达99％以上。采用本发明合成方法进行1‑(2‑氯乙基)哌啶‑4‑甲酸酯和奎宁环‑4‑羧酸酯的制备，工艺路线短，易于放大生产，收率高。本发明具有工艺新颖、收率高、成本低廉、产品纯度高等特点。

Description

分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种分离纯化高纯度乌美溴铵中间体的新方法。
背景技术
乌美溴铵(Umeclidinium bromide)是一种长效毒蕈胆碱受体拮抗剂(LAMA)，me-better类新化学实体，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。乌美溴铵的结构如下所示：
Figure GDA0002985192980000011
1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯作为乌美溴铵的重要中间体，具有广阔的市场需求。
Figure GDA0002985192980000012
此前本公司为了克服1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯合成中反应路线长、反应活性低、转化率低、反应副产物多等缺点，设计开发了使用4-哌啶甲酸酯为原料，经过环氧开环、氯代两步“一锅法”反应这一新的工艺路线。
Figure GDA0002985192980000021
使用上述工艺制备的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸酯通过碱的拔氢作用，进一步合环制备奎宁环-4-羧酸酯。
Figure GDA0002985192980000022
1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯为油状物，根据目前的文献报道，通常需要得到高纯度的1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯主要有两种方法：
第一种方法为柱层析分离纯化，该方案的产能低，溶剂的消耗量大且在过柱的过程中需要面临稳定性方面的困扰，随着过柱时间的延长1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯会面临不同程度的降解，使得该方法难以工业化。
第二种方法是将1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯通过氯化氢形成盐酸盐，形成固体后再进行结晶。首先该方案得使用氯化氢的溶液或者气体，无论哪种方案都需要面临操作上的困难，同时在成盐的过程中部分杂质也会同时成盐，后续的结晶很难将此类的杂质去除。且该方法的收率一般比较低，后续使用过程中还需要使用碱水解，增加了酯基水解的风险。
综上所述，1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯目前还没有廉价、高效、高质量的分离纯化方法。
发明内容
针对现有技术方案的不足，结合本发明的发明人对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行了针对性的研究和改进：
由于1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯均为油状物，同时沸点都较高，且成盐和柱层析的方案有一定的不足，本发明的发明人考虑使用减压蒸馏方案进行纯化。
克级和百克级的反应取得了较好的反应结果，在进一步放大的过程中，收率和纯度均有明显的降低。本发明的发明人经过研究发现，随着批量的放大，蒸馏的时间大幅度增加，而1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯在高温下不稳定，所以蒸馏过程中会伴随降解导致收率和纯度降低。
经过进一步的研究后，本发明的发明人发现在蒸馏过程中的降解主要是由于氧化导致的，针对这一情况在蒸馏过程中尝试加入抗氧剂；同时为避免抗氧剂在蒸馏过程中被蒸馏出来，所以使用了高沸点的抗氧剂，如：β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷，硫代二丙酸双月桂酯。
在加入足够量的抗氧剂后，蒸馏底物的氧化得到了有效的控制，同时底物的粘度得到了有效的控制，公斤级的生产也得到理想的收率和纯度。
基于上述研究成果，本发明提供了一种分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的新方法，通过加入高沸点的氧化剂，同时使用蒸馏或精馏法，对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化，分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的方法，使用分子蒸馏或减压精馏法对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化。具体包括以下步骤：
(1)1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯的分离纯化：
Figure GDA0002985192980000031
(2)奎宁环-4-羧酸酯的分离纯化：
Figure GDA0002985192980000041
步骤(1)中所述的分离纯化方式可以为加入高沸点抗氧剂的分子蒸馏，使用的高沸点抗氧剂包括β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷，硫代二丙酸双月桂酯中的至少一种，使用的分子蒸馏设备包括静止式分子蒸馏器、降膜式分子蒸馏器、刮膜式分子蒸馏装置、刮板式分子蒸馏装置、离心式分子蒸馏装置的一种。
步骤(1)所述的分离纯化方式也可以为加入高沸点抗氧剂的减压蒸馏，通过减压降低1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯的沸点，提高1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯在蒸馏过程中的稳定性，使用的高沸点抗氧剂包括β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷，硫代二丙酸双月桂酯中的至少一种，并且通过精馏塔提高1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯的纯度，使用的精馏装置包括板式精馏塔、填料精馏塔的一种，可以采取连续精馏的方式，也可以采用间歇精馏的方式；优选连续精馏。
步骤(2)中所述的分离纯化方式可以为加入高沸点抗氧剂的分子蒸馏，使用的高沸点抗氧剂包括不限于β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷，硫代二丙酸双月桂酯，使用的分子蒸馏设备包括静止式分子蒸馏器、降膜式分子蒸馏器、刮膜式分子蒸馏装置、刮板式分子蒸馏装置、离心式分子蒸馏装置的一种。
步骤(2)所述的分离纯化方式也可以为加入高沸点抗氧剂的减压蒸馏，通过减压降低1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯的沸点，提高1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯在蒸馏过程中的稳定性，使用的高沸点抗氧剂包括不限于β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷，硫代二丙酸双月桂酯，并且通过精馏塔提高1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯的纯度，使用的精馏装置包括板式精馏塔、填料精馏塔的一种，可以采取连续精馏的方式，也可以采用间歇精馏的方式，优选连续精馏。
结构式中的R为少于或等于6个碳的脂肪链取代基。作为本发明的技术方案的一种优选方式，所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基的一种。
本发明提供一种分离纯化1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯的方法，所述方法使用蒸馏或精馏对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化，
Figure GDA0002985192980000051
根据本发明的一种实施方式，所述的蒸馏为分子蒸馏，所述的精馏为减压精馏；优选的，使用分子蒸馏对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化。
根据本发明的一种实施方式，在所述蒸馏的待蒸馏物中或所述精馏的待精馏物中加入抗氧剂。
根据本发明的一种实施方式，所述抗氧剂为高沸点抗氧剂。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述高沸点抗氧剂包括β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯、四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷、和硫代二丙酸双月桂酯中的至少一种。
根据本发明的一种实施方式，上述结构式中的R为少于或等于6个碳的脂肪链取代基；
根据本发明的一种实施方式，所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基中的一种。
根据本发明的一种实施方式，所述精馏为连续精馏或者间歇精馏；优选的，所述精馏为连续精馏。
根据本发明的一种实施方式，所述蒸馏使用的设备包括静止式分子蒸馏器、降膜式分子蒸馏器、刮膜式分子蒸馏装置、刮板式分子蒸馏装置、离心式分子蒸馏装置的一种；所述精馏使用的装置包括板式精馏塔、填料精馏塔的一种。
根据本发明的一种实施方式，采用分子蒸馏提纯1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–100Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为10mm–100mm，蒸发器温度为80℃-160℃，冷凝器温度为-20℃-50℃；
根据本发明的一种实施方式，例如，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为20mm–50mm，蒸发器温度为100℃-130℃，冷凝器温度为0℃-30℃。
根据本发明的一种实施方式，采用分子蒸馏提纯奎宁环-4-羧酸酯，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–100Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为10mm–100mm，蒸发器温度为50℃-120℃，冷凝器温度为-30℃-50℃；
根据本发明的一种实施方式，例如，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为20mm–50mm，蒸发器温度为60℃-100℃，冷凝器温度为-5℃-15℃。
基于上述的技术方案，本发明具有以下有益技术效果：
(1)采用本发明提供的分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的方法，可以将1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯的纯度提高至99％以上；而采用通常的柱层析法或者成盐纯化法，纯度一般在95％，最高也不超过98％。
(2)本发明使用蒸馏或精馏工艺纯化1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯，得到的产品中，无机盐、酸碱杂质、水分等可能会影响产品含量和稳定性的杂质量大大减少，具有稳定性高，含量稳定，外观澄清透明等优点。
(3)本发明提供的分离纯化高纯度乌美溴铵的中间体的方法，通过使用分子蒸馏和减压蒸馏，大大提高了纯化效率，并取得了较高的收率，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中获得的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的色谱分析结果图；
图2为本发明实施例1中获得的奎宁环-4-羧酸乙酯的色谱分析结果图；
图3为本发明实施例2中获得的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯的色谱分析结果图；
图4为本发明实施例2中获得的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯的色谱分析结果图。
具体实施方式
为了便于本领域的技术人员理解，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，实施方式提及的内容并不限定本发明的范围。
实施例1
1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的制备
反应釜中依次加入12公斤4-哌啶甲酸乙酯、二氯甲烷，搅拌均匀，加热到物料温度40-45℃之间，缓慢通入环氧乙烷，控制内温不超过45℃，反应5-7小时，取样中控。确认反应完全后，降温到35℃，加入三乙胺，滴加二氯亚砜，滴加完毕，保温继续反应1-2小时，取样中控。确认反应完毕，滴加碳酸钠水溶液，搅拌静置分相，收集有机相，减压蒸馏至无明显液体馏出，得1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯粗品，加入1.5公斤的β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，搅拌均匀。
将上述粗品转移至降膜式蒸发器，真空度为0.1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为30mm，蒸发器温度为120度，冷凝器温度为25度。得12.75公斤无色澄清液体即为1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯，总收率为76％，纯度99.45％，最大未知单杂0.26％。相关色谱分析结果见附图1。
奎宁环-4-羧酸乙酯的制备
反应釜中依次加入10公斤1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯、二氯甲烷，搅拌均匀，加热到物料温度40-45℃之间，加入六甲基二硅基胺基锂溶液，控制内温不超过45℃，滴加完毕，继续反应3-4小时，取样中控。确认反应完全后，降温至0℃，缓慢滴加冰醋酸，滴加完毕，继续搅拌2小时。加入碳酸钠水溶液，搅拌静置分相，收集有机相，减压蒸馏至无明显液体馏出，得奎宁环-4-羧酸乙酯粗品，加入1公斤的β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯，搅拌均匀。
将上述粗品转移至降膜式蒸发器，真空度为0.1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为30mm，蒸发器温度为90度，冷凝器温度为5度。得6.67公斤无色澄清液体即为奎宁环-4-羧酸乙酯，总收率为80％，纯度99.87％，最大未知单杂0.13％。相关色谱分析结果见附图2。
实施例2
1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯的制备
反应釜中依次加入20公斤4-哌啶甲酸甲酯、甲苯，搅拌均匀，加热到物料温度55℃-65℃之间，缓慢通入环氧乙烷，控制内温不超过65℃，反应5-7小时，取样中控。确认反应完全后，降温到45℃，滴加二氯亚砜，滴加完毕，保温继续反应1-2小时，取样中控。确认反应完毕，滴加碳酸钠水溶液，搅拌静置分相，收集有机相，减压蒸馏至无明显液体馏出，得1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯粗品，加入4公斤硫代二丙酸双月桂酯，搅拌均匀。
将1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯粗品转移至安装有减压精馏柱的反应釜，理论塔板数50。在1Pa下进行减压精馏，当塔顶温度到到92℃-98℃时搜集馏分，得到18.18kg浅黄色透明液体，即为1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯，总收率为65％，纯度99.24％，最大未知单杂0.24％。相关色谱分析结果见附图3。
奎宁环-4-羧酸甲酯的制备
反应釜中依次加入15公斤1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯、甲苯，搅拌均匀，加热到物料温度50℃-55℃之间，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯溶液，控制内温不超过55℃，滴加完毕，继续反应1-2小时，取样中控。确认反应完全后，降温至0℃，缓慢滴加冰醋酸，滴加完毕，继续搅拌2小时。加入碳酸钠水溶液，搅拌静置分相，收集有机相，减压蒸馏至无明显液体馏出，得奎宁环-4-羧酸甲酯粗品，加入3公斤硫代二丙酸双月桂酯，搅拌均匀。
将奎宁环-4-羧酸甲酯粗品转移至安装有减压精馏柱的反应釜，理论塔板数30。在1Pa下进行减压精馏，当塔顶温度到到72℃-75℃时搜集馏分，得到9.51kg浅黄色透明液体，即为1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯，总收率为76％，纯度99.81％，最大未知单杂0.19％。相关色谱分析结果见附图4。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种分离纯化1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯的方法，其特征在于，使用蒸馏或精馏对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化，
Figure FDA0002985192970000011
其中，在所述蒸馏的待蒸馏物中或所述精馏的待精馏物中加入抗氧剂；所述抗氧剂为高沸点抗氧剂；结构式中的R为少于或等于6个碳的脂肪链取代基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的蒸馏为分子蒸馏，所述的精馏为减压精馏。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高沸点抗氧剂包括β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯、四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁苯基)丁烷、和硫代二丙酸双月桂酯中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述精馏为连续精馏或者间歇精馏。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述蒸馏使用的设备包括静止式分子蒸馏器、降膜式分子蒸馏器、刮膜式分子蒸馏装置、刮板式分子蒸馏装置、离心式分子蒸馏装置的一种；所述精馏使用的装置包括板式精馏塔、填料精馏塔的一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，采用分子蒸馏提纯1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–100Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为10mm–100mm，蒸发器温度为80℃-160℃，冷凝器温度为-20℃-50℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，采用分子蒸馏提纯奎宁环-4-羧酸酯，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–100Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为10mm–100mm，蒸发器温度为50℃-120℃，冷凝器温度为-30℃-50℃。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，使用分子蒸馏对1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸酯和奎宁环-4-羧酸酯进行分离纯化。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高沸点抗氧剂是指沸点在260℃以上的抗氧剂。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述精馏为连续精馏。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为20mm–50mm，蒸发器温度为100℃-130℃，冷凝器温度为0℃-30℃。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述分子蒸馏采用的参数为：真空度为0.1Pa–1Pa，冷凝器与蒸发器之间的距离为20mm–50mm，蒸发器温度为60℃-100℃，冷凝器温度为-5℃-15℃。
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